1例吉非替尼致間質性肺炎的病例分析

許 多，劉 梅，王 卓，陸 蕾（.解放軍第四五四醫院藥劑科，江蘇 南京 000；.第二軍醫大學長海醫院藥學部，上海004；.解放軍第三二三醫院藥劑科，陜西 西安 70054）

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1例吉非替尼致間質性肺炎的病例分析

許 多1，劉 梅1，王 卓2，陸 蕾3（1.解放軍第四五四醫院藥劑科，江蘇 南京 210002；2.第二軍醫大學長海醫院藥學部，上海200433；3.解放軍第三二三醫院藥劑科，陜西 西安 710054）

[摘要]1例53歲女性患者因確診右下肺腺癌入院，經多方案化療療效欠佳，后改為培美曲塞與吉非替尼序貫治療。應用吉非替尼16 d后，患者出現間斷性發熱，咳少量白色黏液痰，最高體溫39 ℃，查胸部CT提示：雙肺多見彌漫性浸潤性陰影伴少量胸腔積液，給予抗感染、化痰等對癥治療后癥狀未緩解，評估疾病狀態，排除肺癌進展，考慮為吉非替尼所引發的間質性肺炎。給予醋酸潑尼松片對癥治療37 d，患者復查胸部CT示雙肺間質炎癥較前吸收。之后患者未再服用吉非替尼，10 d后再次入院進行評估，改用埃克替尼控制疾病進展，隨訪2個月未再出現發熱、咳嗽咳痰等癥狀。

[關鍵詞]吉非替尼；非小細胞肺癌；間質性肺炎；埃克替尼；藥品不良反應

1　臨床資料

患者，女性，53歲，因右下肺腺癌入院。既往體健，無食物及藥物過敏史，無家族病史。2011年發現右下肺結節，未予重視，2013年1月再次檢查確診為右下肺腺癌，2013年2月至4月入院后給予第1～4周期化療，方案為：培美曲塞（800 mg，ivgtt，d1）+順鉑（60 mg，ivgtt，d1，d2），藥后患者于2013年5月出現自發性氣胸，遂更改治療方案為培美曲塞（800 mg，ivgtt，d1）+卡鉑（500 mg，ivgtt，d1）治療2次；自2013年6月予以培美曲塞（800 mg，ivgtt，d1）單藥化療4次；于2013 年11月25日采培美曲塞+吉非替尼（易瑞沙）序貫治療，具體方案是：培美曲塞（800 mg，ivgtt，d1）化療后15 d開始口服吉非替尼（250 mg，qd）至下一次化療時（15 d）停止。2013年12月10日患者開始口服吉非替尼（250 mg，qd）。2013年12月25日入院后停服吉非替尼，繼續行培美曲塞單藥化療，12月26日（吉非替尼使16 d后）患者出現間斷性發熱，咳少量白色黏液痰，最高體溫39 ℃，查胸部CT提示：雙肺多見彌漫性浸潤性陰影伴少量胸腔積液，給予抗感染、化痰等對癥治療后癥狀未緩解；住院期間評估疾病狀態，排除肺癌進展，考慮為吉非替尼所引發的間質性肺炎。2014年1月8日開始服醋酸潑尼松片（30 mg，qd），癥狀緩解，后逐漸減量，藥37 d于2014年2月13日停醋酸潑尼松片。患者復查胸部CT示雙肺間質增生，炎癥較前吸收。之后患者未再服吉非替尼，于2014年2月22日再次入院進行評估，改埃克替尼控制疾病進展，后隨訪2個月未再出現發熱、咳嗽咳痰等癥狀。

2　討論

2012年CFDA藥品不良反應監測中心發布《藥品不良反應報告和監測工作手冊》，依據不良反應事件分析的五條原則，將關聯性評價分為肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價6級。本例患者5次培美曲塞單藥化療后病情穩定，在接受吉非替尼序貫治療16 d后就出現間斷發熱，咳嗽咳痰，胸部CT示雙肺間質炎癥伴少量胸腔積液，藥與不良反應有合理的時間關系；間質性肺炎為該藥已知的不良反應；停藥后以抗感染治療方案治療無效，患者使糖皮質激素進行抗炎治療后癥狀緩解，炎癥較前吸收；之后未再應吉非替尼；與此同時，2013年12月25日入院檢查胸部CT示右肺下葉背段伴右側胸膜多發結節較2013年6月30日檢查相仿，可排除腫瘤進展。因此判斷該病例出現的間質性肺炎為吉非替尼所致，關聯性評價為“很可能”。

目前，吉非替尼導致間質性肺疾病的機制尚不明確，可能是藥物直接在肺內代謝造成肺毒性損害，也可能是藥物引起的免疫反應。有研究表明[4]，EGFRTKI可顯著降低肺癌A549細胞生存率，同時上調了該細胞中白介素-6（IL-6）的表達；在肺成纖維細胞中，IL-6可促進膠原和α-肌動蛋白的表達，而這兩種物質是纖維化的標記物。因此，該研究得出結論：EGFR-TKI上調IL-6水平可能是導致間質性肺炎的重要原因。此外表皮生長因子（EGF）是維持氣道上皮更新和修復的重要調節因子，吉非替尼對EGFR酪氨酸激酶的作在抑制腫瘤組織EGFR活性的同時，也抑制氣管上皮細胞的生長，抑制其損傷的修復，這也可能是導致急性間質性肺炎的原因之一。對于有肺部并存疾病的及曾經患有放射性肺炎者，即使病情穩定，因有肺泡損傷基礎，使吉非替尼亦有誘發間質性肺炎的風險[5]。

本病例中患者最終由于吉非替尼所致不良反應以及經濟原因放棄吉非替尼治療，改國產埃克替尼繼續靶向治療控制病情，之后2個月內未再出現發熱、咳嗽咳痰等癥狀。鹽酸埃克替尼（凱美納）是由我國研制的、具有完全自主知識產權的小分子酪氨酸激酶抑制劑，于2011年6月獲SFDA批準上市，主要于治療既往接受過化療的局部晚期或轉移性NSCLC。在已完成的前期臨床研究中，鹽酸埃克替尼顯示出強效的抗腫瘤活性和良好的安全性[6]。其中，鹽酸埃克替尼上市后的Ⅳ期臨床試驗療效及安全性評價研究中[7]，共收集了1156例患者藥后的相關資料，結果顯示總不良反應發生率為41.3%，主要包括皮疹（23.2%）、腹瀉（10.1%）和轉氨酶升高（1.0%），其中有1例發生間質性肺炎，安全性與有效性與Ⅲ期臨床試驗結果一致或更優。

分析埃克替尼相對于吉非替尼安全性更高的原因如下：1）埃克替尼對EGFR野生型及3個突變型具有強有力的抑制作，特異性針對EGFR及其突變型的高選擇性，是埃克替尼良好安全性的分子學基礎[6]。2）臨床Ⅰ/Ⅱ期劑量遞增研究[7]結果顯示，埃克替尼的最大耐受劑量為625 mg，tid，起始有效劑量為100 mg，tid，治療窗口為100～625 mg，tid。本例患者換埃克替尼后法量為125 mg，tid，po，患者對該劑量的耐受性較好。3）EGFR-TKI致敏性的差異可能與藥品本身或患者的個體情況有密切關系。

間質性肺炎是吉非替尼等EGFR-TKI引起的嚴重不良反應，臨床藥師在參與NSCLC患者治療方案設計的過程中，應首先對患者進行藥學評估。例如評估患者性別、是否有EGFR-TKI過敏史、是否有吸煙史、肺功能情況、是否前期接受過放療或合并有放射性肺炎[8]等，當存在間質性肺病的易感因素時，應嚴格評估患者藥的獲益與風險，謹慎使EGFRTKI進行靶向治療。在對接受EGFR-TKI靶向治療的患者進行藥學監護時，臨床藥師要加強對患者呼吸癥狀的觀察，并告知患者一旦出現呼吸困難、咳嗽、發熱，應及時就診，并進行胸部CT、肺功能和血氣分析等相關檢查，以利于及時診斷和早期治療。確診間質性肺炎后應立即停EGFR-TKI，并給予及時、足量糖皮質激素及氧療，酌情應乙酰半胱氨酸延緩或改善肺纖維化癥狀，同時加強呼吸道的護理[9-10]，積極的對癥治療對改善患者間質性肺炎的預后有重要的意義。

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A case analysis of interstitial pneumonia induced by gefitinib

XU Duo1, LIU Mei1, WANG Zhuo2, LU Lei3(1. Department of Pharmacy, PLA No.454 Hospital, Nanjing 210002, China; 2. Department of Pharmaceutics, Changhai Hospital, the Second Military Medical University, Shanghai 200433, China; 3. Department of Pharmacy, PLA No.323 Hospital, Xi'an 710054, China)

[ABSTRACT]One 53-year-old female patient was diagnosed with the right lower lung adenocarcinoma. After several rounds of unsuccessful chemotherapies，the patient received sequential therapy of pemetrexed and geftinib. Application of geftinib 16 days later, the patient presented with intermittent fever, cough a few white mucus, and highest temperature of 39 ℃. Diffuse infltration shadow can be seen along with a small amount of pleural effusion by CT examination. The patient was treated with anti-infective and other symptomatic treatment, but the symptoms were not alleviated. After assessment of disease state, the lung cancer progression was excluded，then the symptoms were considered as geftinib-induced interstitial pneumonia. The patient was received prednisone acetate tablets for the treatment of interstitial pneumonia for 37 days, the chest CT examination showed bilateral pulmonary interstitial infammation had been absorbed. The patient has no longer taken geftinib. After 10 days，the patient readmitted to hospital for disease assessment. Finally, the patient took icotinib to control the disease progression, and no fever, coughing sputum and other symptoms were observed in the following next 2 months.

[KEY WORDS]Geftinib；Non-small cell lung cancer；Interstitial pneumonia；Icotinib；Adverse drug reaction

[中圖分類號]R979.1

[文獻標識碼]B

[文章編號]1672–8157(2016)02–0130–03

[通信作者]陸蕾，女，主管藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：lulei_f@hotmail.com

[作者簡介]許多，女，藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：603537532@qq.com

收稿日期：（2015-10-08 修回日期：2016-01-23）