內質網應激與腫瘤

種曉藝綜述，王生蘭審校

(青海大學醫學院)

內質網應激與腫瘤

種曉藝綜述，王生蘭審校

(青海大學醫學院)

在多種條件刺激下，內質網內Ca2+平衡紊亂或蛋白質堆積，造成內質網功能紊亂，引發內質網應激。越來越多的研究表明，內質網應激及由其引發的未折疊蛋白反應與腫瘤的發生、發展有著密切的聯系。本文主要就內質網應激在腫瘤發生、發展的作用機制作一綜述。

1 內質網和內質網應激

內質網(endoplasmic reticulunm，ER)是真核細胞中重要的細胞器。它參與真核細胞內至少1/3的蛋白質的合成、折疊、運輸過程[1]。內質網內的氧化還原狀態、高濃度的Ca2+以及參與蛋白質折疊的伴侶蛋白是蛋白質的正確折疊過程中必不可少的條件。錯誤折疊的蛋白質將被運輸到胞質中，在蛋白酶體的作用下降解，這一過程被稱為內質網相關性降解(ER-associated degradation，ERAD)，其可維持細胞內的蛋白質穩態。由于外界刺激或是細胞內環境的改變(如蛋白質合成水平增高、蛋白酶體受損、Ca2+水平紊亂及缺氧等)，內質網穩態被打亂，未折疊及錯誤折疊蛋白質在內質網中積聚，超過ER調節能力，導致ER功能紊亂，稱為內質網應激(endoplasmic reticulum stress，ERS)。ERS主要包括未折疊蛋白反應、內質網超負荷反應、固醇調節級聯反應。本文主要討論未折疊蛋白反應。研究顯示，ERS與腫瘤的發生、發展關系密切。

2 未折疊蛋白反應

未折疊蛋白反應(unfolded protein response，UPR)是指ERS時由未折疊及錯誤折疊蛋白所引起的蛋白質合成減少、降解增加的反應。UPR可以通過控制蛋白質的合成、促進蛋白質的降解、協助未折疊及錯誤折疊蛋白正確折疊三個方面緩解ERS，恢復細胞內蛋白質穩態。然而，由于劇烈的刺激或細胞內環境改變而引起的嚴重而又持續的ERS，可誘導UPR激活下游與細胞凋亡相關的信號通路，誘導細胞凋亡。目前，已知的UPR的信號通路有三條：蛋白激酶樣內質網激酶(PKR-like ER kinases，PERK)信號通路、需肌醇酶1(inositol requiring enzyme 1，IRE1)信號通路、活化轉錄因子6(activating transcription factor 6，ATF6)信號通路。三種ERS感受器中，PERK及IRE1屬于內質網Ⅰ型跨膜蛋白，ATF6屬于內質網Ⅱ型跨膜蛋白。三者在非應激狀態下與分子伴侶—糖調節蛋白78kDa(glucose regulated protein 78kDa，GRP78)/重鏈結合蛋白(heavy chain-binding protein，Bip)結合，處于無活性狀態。ERS時，由于Bip對未折疊及錯誤折疊蛋白親和力較高，因此與三者分離，激活UPR的三條信號通路：

(1)PERK通路：PERK被激活后磷酸化真核細胞翻譯起始因子2的α亞基(eukaryotic translation initiation factor 2 subunit α，eIF2α)，暫停mRNA的翻譯，抑制了細胞內大部分蛋白質的表達。然而，這一途徑也可以促進一些參與UPR的蛋白質(如ATF4、ATF5、CHOP翻譯相關蛋白)的表達[2]。其中ATF4可進入細胞核誘導氨基酸合成與轉運相關蛋白及ERAD相關蛋白的表達，減少內質網中蛋白質堆積；ATF4也可上調其下游產物CAAT/增強子結合蛋白同源蛋白(CAAT/enhancer-binding protein，CHOP)及生長抑制與DNA損傷基因34(growth aresst and DNA-damage-inducible gene 34，GADD34)的表達。GADD34可通過去磷酸化P-eIF2α，恢復細胞內蛋白質表達。CHOP可誘導細胞凋亡。

(2)IRE1信號通路：IRE1信號通路是調節ERS的雙向通路。一方面，被激活的IRE1具有核酸內切酶活性，可剪切并移除X盒結合蛋白1(X-box binding protein1，XBP1)mRNA的26個內含子，最終翻譯出的XBP1蛋白可作為轉錄因子，上調與蛋白質折疊、轉運、降解相關的基因的轉錄(如編碼GRP78、ERAD相關蛋白的基因)，協助正確折疊蛋白質或降解錯誤折疊蛋白；同時，IRE1也可通過IRE1α依賴性衰減(IRE1α-dependent decay，RIDD)[3]選擇性剪切編碼蛋白質的mRNA，以減輕ER的蛋白負荷，促細胞存活。另一方面，激活的IRE1亦可通過誘導凋亡信號調節激酶1(apoptosis signalregulating kinase，Ask1)激活氨基末端激酶(jun-N-terminal kinase，JNK)誘導細胞凋亡。

(3)ATF6信號通路：與Bip分離后的ATF6被轉移至高爾基體，隨后被高爾基體中的蛋白酶S1P及S2P剪切激活，ATF6被激活后進入細胞核內與ERS反應元件(ERS response element，ERSE)結合，上調內質網分子伴侶(如GRP78、GRP94)的基因轉錄，促進蛋白質折疊。ATF6也可與ERSEⅡ及非折疊蛋白反應元件結合，激活CHOP表達，促細胞凋亡[4]。

3 內質網應激與腫瘤

3.1 內質網應激與腫瘤的發生機制

3.1.1 內質網應激與炎癥反應

大量的研究表明，慢性炎癥反應可參與腫瘤的發生。如脂肪型肝炎可繼發肝癌[5]；結腸炎可繼發結腸癌[6]……Sheshadri等[7]發現，SCCA1可通過ERS引發炎癥反應，促乳腺癌的發生；Maurel等[5]發現，IRE1通路在脂肪性肝炎引起的肝癌中起重要作用；Chen等[8]發現，持續激活JNK可引發肝臟細胞炎癥反應，促使肝癌發生。這些表明ERS可以通過調節炎癥反應參與腫瘤的發生。

ERS主要通過以下途徑參與炎癥反應的調節：

(1)NF-κB途徑。NF-κB是介導炎癥反應的關鍵因子之一。UPR的三種信號通路都參與激活NF-κB，調節炎癥反應。在PERK-eIF2α通路中，P-eIF2α可以抑制IkBα的表達，激活NF-κB[9]。IRE1α-TRAF2通路可以磷酸化并降解IkB，增強NF-κB活性[10]。此外，近期研究發現ERS引起的RIDD可誘導激活視黃素誘導基因RIG-1，引發NF-κB介導的炎癥反應，增強機體對RNA病毒的免疫反應[11，12]。ATF6可通過磷酸化Akt激活NF-κB[13]。NF-κB被激活后，將誘導編碼促炎癥反應因子及酶類(如COX2)的基因轉錄，同時誘導抗凋亡蛋白如Bcl-2s、SOD、TRAF1/TRAF2的表達[9，13]。因此，NF-κB可促進炎癥反應的發生，并且抑制細胞的凋亡。NF-κB的抗凋亡作用有利于細胞生長增殖，這可能是ERS通過炎癥反應促細胞的無限增殖與生長，最終導致腫瘤發生(機制之一)。

(2)ROS途徑。ERS時，Ca2+大量釋放入胞質，并被線粒體攝取，線粒體內Ca2+超負荷，產生大量ROS，激活NF-κB或參與產生促炎癥反應因子IL-1β，介導炎癥反應的發生[14]。

(3)JNK途徑。ERS可通過形成IRE1α-TRAF2復合物激活JNK，激活的JNK起到增強激活蛋白(activator protein 1，AP1)活性的作用，從而促進炎性基因的表達。在敲除GRP78及Pten小鼠六個月時的肝臟細胞中，可觀察到P-JNK的濃度升高、炎癥反應加重。實驗發現，相比于對照組小鼠，敲除GRP78及Pten的小鼠更易患肝癌及肝外膽管癌[8]。表明JNK途徑可能通過炎癥反應介導腫瘤的發生。

3.1.2 內質網應激與腫瘤細胞的氧化應激

氧化應激(oxidative stress，OS)指細胞內產生大量活性自由基，如活性氧(reactive oxygen species，ROS)、活性氮(reactive nitrogen species，RNS)，且細胞抗氧化防御系統受到限制時，細胞內氧化還原失衡，細胞偏氧化的狀態。大量引發氧化應激的自由基可損傷細胞內的DNA及蛋白質、糖類、脂類[9，15]。ROS是細胞內產生的活性氧自由基，主要包括超氧陰離子、過氧化氫、羥自由基等[16，17]。很多研究表明，ROS可調節腫瘤細胞分化、增殖。如Claudia等[18]發現，ROS參與促進胰腺癌的發生；Glasauer等[19]發現，源自線粒體的ROS可促進肺癌細胞的增長。這表明ROS可促進腫瘤的發生。

內質網氧化環境下二硫鍵的形成、蛋白質合成造成的ATP耗竭、線粒體Ca2+超負荷等都會促進ROS的產生[9，16，17，20]。由于腫瘤細胞具有生長及增殖速度快、代謝旺盛的特點[21，22]，使得腫瘤細胞內ROS水平較高。有研究[23]表明，ROS積聚可造成ER中Ca2+的丟失，導致ER中Ca2+依賴的分子伴侶(如鈣網蛋白、鈣連接蛋白)失活進而引發ERS，此時胞質內大量Ca2+進入線粒體，刺激其產生更多ROS。此外，ROS水平增高也可導致細胞內氧化還原狀態紊亂，未折疊蛋白在ER中積聚，可引發ERS[21]。ROS引發ERS后激活PERK，激活后的PERK通路可限制氧化應激對DNA的損傷，并上調NRF2轉錄因子，轉錄因子NRF2具有上調細胞內血紅素氧合酶-1、谷胱甘肽-S-轉移酶等抗氧化酶的活性的作用，從而可以促進腫瘤細胞生長、增殖[21，24]。此外，XBP1可上調細胞抗氧化酶CAT及GPx1的表達，參與抗氧化反應[25]。ERS對腫瘤細胞在氧化應激條件下的保護作用，可能是ROS促腫瘤發生的機制。然而，當細胞內的抗氧化反應無法減輕OS及ERS對細胞的損害時，ERS會誘導細胞凋亡。如Lu等[25]發現，H2O2可通過ERS促進視網膜色素上皮細胞及HeLa細胞凋亡。

3.2 內質網應激與腫瘤的發展機制

3.2.1 內質網應激與腫瘤細胞自噬

細胞自噬是真核細胞內一個溶酶體依賴的分解代謝過程。它是細胞在某些生理病理因素刺激下將長壽蛋白、受損細胞器以及部分胞質成分包裹于源自內質網的雙膜小泡中，小泡最終與溶酶體融合，從而使內容物在其中降解、再利用的過程。研究表明缺氧條件下的腫瘤，激活UPR可導致細胞自噬的增加[26，27]。而ERS激活的細胞自噬-溶酶體系統參與損傷細胞器和無功能蛋白的降解，可作為ERAD的補充和替代[28]。這一作用可清除腫瘤細胞內的大分子物質，促進腫瘤細胞在ERS環境下存活，有利于腫瘤的發展。如Meng等[29]發現，BRAFi誘導的細胞自噬可以促進轉移性黑色素瘤細胞在ERS下的存活和增殖；Zhang等[30]發現，TAW誘導的宮頸癌Hela細胞自噬可以對抗細胞的類凋亡作用。細胞自噬也是ERS促細胞死亡的機制之一：研究發現 Beclin-1的雜合子缺失后，人和小鼠腫瘤的發生率提高，這與核酸不穩定的細胞沒有被細胞自噬清除而發生積聚有關[31]。

大量文獻表明ERS可通過UPR以下兩種主要途徑引發細胞自噬：

(1)PERK-eIF2α-ATF4途徑。研究發現PERK-eIF2α-ATF4及CHOP參與細胞自噬相關基因(autophagy-related genes，ATG)的表達[32，33]。PERK可上調細胞自噬標記物LC3基因的表達；ATF4及其下游產物CHOP可上調ATG5的表達，促進自噬體的形成[27]。

(2)IRE1-ASK1-JNK途徑。腫瘤壞死因子受體相關因子2(tumor necrosis factor receptor associated factor 2，TRAF2)依賴的IRE1的激活將啟動ASK1介導的JNK磷酸化的過程，P-JNK促使Bcl-2磷酸化，使得調節細胞自噬的相關蛋白Beclin-1釋放，并與Ⅲ型磷脂酰肌醇激酶共同構成激酶復合物，參與自噬體的組裝。

3.2.2 內質網與腫瘤新生血管的形成

腫瘤在缺血、缺氧環境下會誘導新血管的形成，以保證腫瘤細胞的存活與增殖。因此腫瘤新生血管的形成是影響腫瘤生長和發展的一個重要因素。腫瘤細胞在缺氧條件下主要通過誘導缺氧誘導因子-1α(hypoxia-inducible factor 1α，HIF1α)上調血管生成相關基因轉錄，促進新生血管的形成。其中，血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管內皮細胞產生的、促進新生血管形成的最主要的調節因子。有文獻[34]報道，HIF1α可以結合并穩定VEGF的啟動子，上調VEGF的轉錄。近年來，越來越多的研究發現，ERS與葡萄糖缺乏條件下腫瘤新生血管的形成有關。如Wang等[35]的研究實驗表明，PERK-ATF4可以直接作用于VEGF的啟動子，上調VEGF的轉錄，下調血管生成抑制因子。敲除頭頸鱗癌細胞的PERK，可觀察到VEGF生成減少，腫瘤生長緩慢且血管密度下降，但敲除HIF1α無效[35]。類似的，XBP1s與VEGF轉錄起始點上游至少有兩個位點結合，上調VEGF轉錄[36]。然而IRE1也可以抑制新生血管的形成。IRE1通過RIDD降解編碼netrin-1的mRNA，而netrin-1能夠調節血管生成[37]。因此，IRE1與血管生成之間復雜的聯系有待進一步的研究和闡明。有文獻[38]報道，敲除XBP1s對VEGF的轉錄影響很小；相反，敲除ATF4則大大減少了VEGF的生成。表明相比IRE1-XBP1，PERK-ATF4在VEGF的轉錄中起到主要作用。除此之外，很多研究發現ERS誘導產生的分子伴侶GRP170參與VEGF的加工和分泌過程。

也有研究指出，當HIF1α與UPR兩種途徑同時被激活時，轉錄因子HIF1α將起到主要作用，UPR則只是起到增強HIF1α的活性參與調節血管生成的作用[38]。

3.2.3 內質網應激與腫瘤細胞凋亡

腫瘤在ERS環境下，錯誤或未折疊蛋白在ER中過度積聚，超出UPR重建內質網穩態的能力時，細胞將啟動一系列凋亡信號誘導其凋亡。ERS介導的細胞凋亡是腫瘤細胞死亡的重要途徑之一。腫瘤細胞凋亡在一定程度上會抑制腫瘤的發展。近年來，許多通過誘導ERS促進細胞凋亡治療癌癥的新方向不斷被報道，如敲除CLIC家族新成員—CLIC4可通過ERS途徑導致頭頸癌細胞凋亡[39]；抑制卵巢癌細胞的ANKRD1表達可促進ERS誘導細胞凋亡[40]；microRNAs可調節ERS誘導的細胞凋亡[41]。

CHOP途徑是ERS誘導細胞凋亡的典型途徑。ERS激活PERK，上調ATF4，誘導ATF4下游產物CHOP表達；同時被激活的IRE1、ATF6也可誘導CHOP表達。CHOP產生后，可抑制Bcl-2抗凋亡蛋白(如Bcl-2、Mcl-1、Bcl-xL)家族表達，并上調Bcl-2促凋亡蛋白(如Bax、Bim)家族表達，誘導細胞凋亡。產生的Bax、Bim等促凋亡蛋白促進線粒體外膜形成孔道，線粒體內的細胞色素C通過孔道釋放入胞質，激活Caspase9，級聯激活下游效應分子Caspase3、Caspase7誘導細胞凋亡。相反，Bcl-2、Mcl-1等抑凋亡蛋白抑制線粒體外膜上孔道的形成，抑制細胞凋亡。也有文獻[41]報道，CHOP可以從翻譯水平上調氧化還原酶1(ER Oxidoreductin1，ERO1)，產生大量ROS，使得ER過度氧化，可能會促使細胞死亡。同時ERO1亦可激活ER上三磷酸肌醇受體，促使Ca2+從ER中釋放并被線粒體攝取，誘導細胞凋亡。 Lee[30]等在USP7的小分子抑制物誘導腫瘤細胞凋亡的實驗中發現，ROS可誘導腫瘤細胞中Caspase3增加。Jang[42]等發現，BuforinⅡb可通過促使ER中Ca2+釋放，誘導Hela細胞線粒體釋放細胞色素C。此外，TBR3蛋白也可通過CHOP途徑誘導細胞凋亡，其機制尚未明了[43]。然而，Huang等[44]在雞腰果酸誘導細胞凋亡實驗中發現，利用siRNA干擾HepG2及U266細胞中CHOP表達，細胞凋亡加劇。表明CHOP也可發揮保護細胞的作用。

IRE1信號通路的促細胞凋亡作用主要體現在，ERS時，激活的IRE1募集TRAF2，激活細胞凋亡信號調節激酶1(apoptosis signal regulating kinase 1，ASK1)，從而磷酸化激活JNK。激活后的JNK可磷酸化抑制抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL；同時磷酸化后的Jun參與激活Fas/FasL信號途徑相關蛋白的表達。兩種途徑最終通過內在線粒體途徑及外在死亡受體途徑誘導細胞凋亡[45-47]。多篇文獻報道，細胞發生慢而持久的ERS時，IRE1可誘導RIDD降解抗凋亡蛋白相關基因，引起細胞凋亡；但也有文獻[48]指出RIDD亦可通過降解促凋亡蛋白基因(如TRAIL-R2)維持細胞生存。此外，IRE1通路在多篇報道中被提到可激活Caspase12，通過Caspase9激活Caspase3、Caspase7等效應分子參與細胞凋亡。但由于在大多數人體中并未發現Caspase12[49]，與Caspase12同源的Caspase4被認為在人體中起到Caspase12的作用，如Zhang等[50]發現，Caspase4可通過線粒體途徑及ERS途徑誘導黑色素瘤細胞的凋亡。然而一些文獻也曾報道，Caspase12并不參與ERS誘導的細胞凋亡。Caspase12是促凋亡蛋白Bax、Bak的下游產物，參與線粒體途徑誘導的細胞凋亡[51]。因此，Caspase12及Caspase4在細胞凋亡中的作用仍有待研究。

4 小結與展望

越來越多的證據表明ERS廣泛參與到腫瘤的發生與發展過程，如炎癥反應、氧化應激等在一定條件下有利于細胞的生長、增殖，減少細胞凋亡，參與腫瘤的發生。而ERS也可通過調節與其密切相關的細胞自噬、細胞凋亡、新生血管的形成等過程促進腫瘤細胞在應激環境下的存活、生長、增殖而促進腫瘤發展。近年來許多調節ERS抑制腫瘤發生、發展的新途徑不斷涌出：如前文提到的誘導ERS引發的細胞凋亡可作為頭頸鱗癌、卵巢癌的一種治療方向；又如通過緩解ERS，可增強丁酸鈉對結直腸癌的治療效果，這與細胞自噬的減輕有關[52]。調節ERS信號轉導通路中各種蛋白質或基因，影響ERS及其相關機制，抑制腫瘤的發生發展成為腫瘤治療的新方向。然而，ERS及其相關機制在腫瘤細胞中具有雙重作用：既可保護細胞、促其存活，又可誘導細胞凋亡(如細胞自噬既是細胞死亡的一種機制又可促細胞在應激環境下存活)。這種雙重作用將影響腫瘤的發生、發展過程。腫瘤細胞的存活與否取決于ERS對凋亡與抗凋亡平衡的調節，而這種調節機制目前仍不清楚，有待進一步研究。此外，仍有許多ERS參與腫瘤發生、發展的機制尚不清晰，如Caspase12促細胞凋亡的機制；CHOP在何種情況下起到保護細胞的作用；具體是哪種蛋白的錯折或未折引起的ERS更能導致腫瘤的發生；腫瘤治療過程中何時應該增強ERS，何時又應抑制ERS相關成分，等等。這些問題都有待更深入的研究和解決。同時，仍有許多ERS參與腫瘤的發生、發展機制以及新的調節ERS的途徑需要進一步的探究。因此，仍需不斷地闡明內質網應激在腫瘤細胞中的作用及其確切調節機制，以便為進一步治療腫瘤提供更有效的思路和途徑。

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R363.2

A

10.13452/j.cnki.jqmc.2016.02.013

2016-05-05

種曉藝(1994～)，女，漢族，山東籍