中藥逆轉腫瘤多藥耐藥機制的研究進展

郭　彬，陳玉龍

(河南中醫學院，河南 鄭州 450046)

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·綜述·

中藥逆轉腫瘤多藥耐藥機制的研究進展

郭彬，陳玉龍

(河南中醫學院，河南 鄭州 450046)

摘要腫瘤的多藥耐藥是導致腫瘤化療失敗和復發的主要原因之一，因此，對其機制的研究成為研究的熱點。中藥因低毒、高效、多靶點的特點在逆轉腫瘤多藥耐藥的過程中發揮獨特的優勢。現對腫瘤多藥耐藥的形成機制及近年來中藥在逆轉腫瘤多藥耐藥方面的研究進展進行綜述。

關鍵詞腫瘤；多藥耐藥；中藥；逆轉；綜述

腫瘤的多藥耐藥(multidrug resistance，MDR)是指在治療過程中對一種抗腫瘤藥物出現耐藥后又對其他結構不同、作用靶位不同的藥物也出現了交叉耐藥[1]，給臨床治療腫瘤造成巨大阻礙。中藥不同于普通的逆轉劑作用靶點單一，即使是中藥單體結構也很復雜，逆轉機制也多種多樣。因此，近年來，從中藥中篩選有效的逆轉劑并探索其逆轉機制已經成為研究熱點。本文將對近年來中藥逆轉MDR及其機制的研究進展作以綜述。

1腫瘤多藥耐藥的經典途徑及中藥的逆轉作用

P-糖蛋白(Permeability glycoprotein，P-gp)是一種存在細胞膜的糖蛋白。P-gp介導的MDR是形成MDR的經典途徑，其機制主要是依賴ATP水解釋放能量，使藥物不斷地被泵出細胞外，導致細胞內藥物濃度持續降低，從而形成MDR[2]。除P-gp外，多藥耐藥相關蛋白(multidrug resistance protein，MRP)、乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer protein，BCP)及肺耐藥相關蛋白(lung resistance-related protein，LRP)產生耐藥的機制均與P-gp相似，也屬于MDR的經典途徑。彭向前等[3]在研究氧化苦參堿對耐阿霉素人白血病細胞系K562/A02時發現：氧化苦參堿作用細胞后可下調其膜糖蛋白p170的表達，從而升高胞內藥物濃度。王煒等[4]也在研究中發現：苦參素能夠在體外逆轉人肝癌細胞株HepG2/ADM的多藥耐藥性。苦參素作用于已對ADM、CDDP、5-Fu 3種化療藥物表現出交叉耐藥的人肝癌細胞株HepG2/ADM 48 h后，發現耐藥細胞株的藥物敏感性均有一定程度增加，P-gp及其相關基因ABCB1的表達均有下調。王培培等[5]發現：黃芪皂苷Ⅱ作用24 h后可下調人肝癌耐藥細胞BEL-7402/FU細胞的P-gp和MDR1 mRNA表達，從而逆轉其耐藥。異甘草素可通過抑制肺癌A549/R細胞P-gp基因和蛋白表達逆轉其多藥耐藥性[6]。據實驗報道：靈芝提取的乙酸乙酯部位和正丁醇部位均能提高阿霉素在胃癌耐藥細胞系SGC7901/ADR細胞內的蓄積，降低MDR1轉錄和P-gp的表達[7]。川芎嗪[8]、青蒿素[9]等中藥單體也都能通過降低膜糖蛋白表達來逆轉腫瘤細胞耐藥。

2腫瘤多藥耐藥的非經典途徑及中藥逆轉作用

腫瘤產生MDR的非經典途徑主要是指特異性酶在細胞內的活性發生變化，從而使藥物的毒性作用降低，主要包括谷胱甘肽-S-轉移酶(glutathione-S-transferase，GSTs)、拓撲異構酶Ⅱ(topoismeraseⅡ，ToPoⅡ)及蛋白激酶C(protein kinaseC，PKC)。

2.1中藥作用于GST逆轉MDR

GSTs是由多種同工酶組成的超家族酶，研究發現：MDR的發生于GST的升高有密切聯系[10]，尤其是GSTs-π，其表達量的高低與腫瘤的耐藥程度呈正比[11]；復方五味子素B可逆轉耐奧沙利鉑的人結腸癌細胞THC-8307/OXA的MDR，作用的靶點就是GSTs-π，使其表達量降低[12]。楊鴻武等[13]研究發現：中藥砒霜(三氧化二砷，As2O3)在非細胞毒性量作用于胃癌耐藥細胞時可以下調GSTs-π表達量，使細胞內ADM含量增加。

2.2中藥作用于ToPoⅡ逆轉MDR

ToPoⅡ參與了DNA復制、轉錄、修復和重組等多個生物學過程，其主要作用是調控DNA的拓撲狀態，其介導的MDR的機制是使耐藥細胞酶轉錄水平和活性下降及胞內藥物濃度下降[14]。夏薇等[15]在研究鹽酸千金藤堿對人乳腺上皮細胞癌耐藥株MCF-7/ADM MDR的逆轉作用時發現，千金藤堿可以提高ToPoⅡ的催化活性。有研究[16]報道：柴胡提取物可以增加耐藥肝癌細胞株BEL7402細胞內ToPoⅡa的表達，并提高DNAToPoⅡa的活性，從而逆轉其耐藥性。藤黃酸是中藥藤黃的主要活性成分，對抗腫瘤有一定療效，有研究發現：藤黃酸可以通過與ToPoⅡa競爭ATP結合位點來抑制其催化活性，同時裂解其介導的DNA[17]。

2.3中藥作用于PKC逆轉MDR

PKC是一種鈣離子依賴的蛋白激酶，參與了MDR的發生發展過程。其介導的MDR的機制主要是通過調節P-gp的磷酸化來增強其活性[18]。除了P-gp外，PKC也可以使一些與MDR形成有關的如MRP、LRP、 GST、TOPO等磷酸化，繼而增加其活性[19]。有研究表明：槲皮素能夠通過對PKC的抑制，影響其信號分子之間的傳導，進而使胃癌細胞株EPG85-257RDB的MDR逆轉[20]。

3中藥逆轉凋亡介導的MDR

細胞的凋亡是一種自主的程序性死亡，很多化療藥物殺死腫瘤細胞是通過引起腫瘤細胞的凋亡來實現的，因此，一個正常完整的凋亡途徑對誘導腫瘤細胞凋亡至關重要；但是，MDR的產生機制之一就是凋亡途徑出現缺失或者抗凋亡程序增強。抑癌基因p53的突變或缺失和癌基因Bcl-2的過度表達，以及一些與凋亡途徑相關的基因如ras、c-fos、c-fun等的突變都可以導致化療藥物藥效減低，進而形成MDR。金絲桃苷是中藥貫葉連翹的主要成分之一，有研究報道其能夠對荷瘤鼠腫瘤產生明顯的抑制作用；能夠下調耐藥模型小鼠S180腫瘤細胞P-gp與LRP的表達；對凋亡調控因子Bcl-2的表達降低[21]。槲皮素對結腸癌HT-29作用是槲皮素在一定程度上通過誘導HT-29細胞凋亡來逆轉其耐藥性，其逆轉機制可能與上調caspase-3和bax表達有關[22]。苦參堿是中藥苦參的主要有效成分，研究結果顯示：其可上調Fas表達，從而抑制AKT磷酸化和Caspase通絡的活化來誘導腫瘤細胞的凋亡，實現逆轉腫瘤多藥耐藥的作用[23]。

4中藥作用于NF-κB逆轉MDR

核轉錄因子NF-κB是一種重要的轉錄因子，它與腫瘤及許多其他疾病密切相關。NF-κB一般情況下存在于細胞質中，當細胞受到刺激后存在于細胞核，并且會與很多基因的相應位點發生特異性結合，同時增強轉錄，通過這一過程來使自身免于凋亡。這一過程與腫瘤MDR的產生有密切聯系[24]。有研究報道顯示：無毒性劑量的葛根素處理K562/A02耐藥細胞，NF-κB的活性會發生變化，經過活化的K562/A02細胞，NF-κB的表達會上調，這一現象提示該細胞耐藥的產生可能與NF-κB活性的升高有關，但葛根素作用細胞后會使NF-κB的表達下調[25]。

5中藥作用在其他靶點逆轉MDR

中藥逆轉腫瘤耐藥機制復雜，除了上述的幾個逆轉途徑外，有研究發現：補中益氣湯含藥血清可通過下調細胞生存通路中的mTOR的表達，可有效逆轉肺腺癌順鉑耐藥細胞株A549的耐藥性[26]。梁偉等[27]在研究中發現：至真方含藥血清能夠逆轉人大腸癌耐長春新堿細胞株HCT-8/VCR的多藥耐藥，其機制可能與抑制Hedgehog信號通路中相關Smo、Glil蛋白表達，進而引起P-gp的下調有關。此外，單味中藥白花蛇舌草、連翹、中藥復方左金丸等[28-30]成分也對逆轉腫瘤的多藥耐藥性有一定作用。

6小結

腫瘤MDR的產生是一個復雜的過程，如何克服MDR一直是治療腫瘤的熱點。中藥與普通的化學逆轉藥物相比有其獨特的優勢，首先，中藥往往成分相對復雜，作用的靶點很多；其次，中藥對人體損害較小，不良反應少；最后，中藥可以通過提高機體自身的免疫機能來抑制腫瘤的發生和發展。但目前研究中藥逆轉MDR仍存在一些局限和問題，主要有：研究中藥逆轉MDR的機制往往是從單一的靶點，并沒有從中藥的成分復雜性考慮到其他作用的靶點；研究對象以中藥單體為主，而對中藥復方的研究報道較少；研究機制多集中在經典途徑，非經典途徑的研究報道較少；研究方法多是體外實驗，體內研究和臨床驗證相對不足。因此，尋找有確切療效的中藥逆轉劑，發揮中藥的獨特優勢運用到臨床上是日后研究的方向。

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(編輯馬虹)

文章編號:1001-6910(2016)03-0078-03

中圖分類號:R73

文獻標志碼:B

doi:10.3969/j.issn.1001-6910.2016.03.39

收稿日期：2015-09-06；修回日期：2015-12-23