托吡酯預防偏頭痛發作研究進展

李駿峰，王 虹

（天津市環湖醫院，天津 300222）

托吡酯預防偏頭痛發作研究進展

李駿峰，王 虹

（天津市環湖醫院，天津 300222）

目的 綜述并分析托吡酯用于臨床偏頭痛預防治療的療效及安全性，探討其最新臨床研究進展。方法 以“托吡酯”“偏頭痛”“預防”為關鍵詞檢索知網、萬方數據庫，共檢索到可用目標文獻100余篇，從中選擇關聯性較強的23篇文獻進行綜述分析。結果臨床用于偏頭痛預防治療的方法、藥物很多，如曲坦類藥物、抗抑郁藥物、 -受體阻斷劑、鈣離子拮抗劑、非甾體類抗炎藥物及5-羥色胺受體激動劑等，均在有效預防偏頭痛方面具有一定的臨床價值，但不同藥物作用機制不同，藥物的安全性存在顯著統計學差異。臨床大量數據調查分析結果顯示，托吡酯在偏頭痛預防治療方面具有顯著統計學意義(P＜0．05)。結論 既往研究通過設計對照試驗，應用統計學方法探討了托吡酯用于臨床偏頭痛預防治療的療效及安全性。

托吡酯；偏頭痛；預防；進展

偏頭痛是神經內科一種常見的腦、神經血管失調性神經系統疾病，我國發病率為7%～8%，臨床一般表現為雙側或單側搏動性頭痛。偏頭痛發作時程度劇烈，發作頻率較高，發作時往往受身體及精神因素雙重影響，導致患者產生惡心、嘔吐、畏光、怕聲等并發癥，少數患者發病前會產生視覺異常癥狀，對患者的學習、工作、生活均有嚴重影響，臨床治療不及時將導致慢性偏頭痛，嚴重降低我國人口生命健康質量[1-2]?；颊哚t療適應性低，不能謹遵醫囑按時、按量用藥或因無法支付醫療費用自主停藥，是偏頭疼轉化為慢性偏頭痛的主要原因[3]，臨床雖有許多偏頭痛治療藥物，但這些藥物作用機制不同，臨床不良反應較為顯著。近幾年臨床應用經驗表明，抗癲癇藥托吡酯在治療偏頭痛方面療效顯著，且安全性較高[4]，為此筆者綜述了近幾年托吡酯臨床用于偏頭痛發作預防治療的最新研究進展，現報道如下。

1 病因及預防治療

最新偏頭痛發病機制研究發現，偏頭痛與長期飲食不健康、生活不規律、工作或學習壓力大、遺傳、藥物作用、機體內分泌及代謝飲食等具有十分密切的關系，具體包括以下幾個方面。1）顱內神經元受壓迫：顱內外炎癥反應、顱內神經損傷或者顱內腫物壓迫導致的顱內血管牽引、伸展、移位、擴張、腦膜受刺激或顱內肌肉收縮，都會對頭腦部的感覺神經產生刺激，進而引發偏頭痛；2）神經遞質失衡：腦部神經遞質失衡導致神經回路紊亂，又將導致腦部神經遞質紊亂現象進一步加重，最終導致頭痛癥狀更加嚴重；3）精神因素：長期緊張的工作或學習壓力往往導致患者產生緊張、焦慮等情緒，此外激動、生氣、失眠等因素也會導致患者頭痛加劇。這些研究理論對于偏頭痛的日常護理、預防、藥物選擇等具有重要的臨床指導價值。

藥物濫用、藥物過量是現代偏頭痛預防中存在的主要問題，我國臨床對于偏頭痛的預防方案主要包括藥物性預防和非藥物性預防2大類[5]。其中非藥物性預防主要是從環境、日常生活、針灸、高壓氧、心理療法肌肉訓練等方面達到從心理上緩解患者對于偏頭痛的恐懼心理，從調節神經、血管協調性等方面達到預防偏頭痛發作的目的。藥物療法主要包括曲坦類藥物、抗抑郁藥物、β-受體阻斷劑、鈣離子拮抗劑、非甾體類抗炎藥物及5-羥色胺受體激動劑等，與藥物療法相比，非藥物療法安全性較高，但臨床療效不顯著、起效慢，而不同類型藥物作用機制不同，導致用藥過程中出現安全性問題。在偏頭痛預防性治療過程中,藥物的選擇必須滿足安全、高效的原則，為保證安全性，服藥時一定要從最低劑量逐漸調整劑量，用藥過程中密切關注患者各項生命指征，注意用藥期間配伍禁忌，停藥時要逐步降低藥量，不可突然停藥[6]。

2 托吡酯預防偏頭痛機制研究

托吡酯是自然態氨基磺酸酯取代的單糖右旋硫化物，臨床常用作抗癲癇藥，由于其自身水溶性較強，易通過血-腦脊液屏障，能直接作用于患處，具有速效、低毒性等特點[7]。該藥在預防偏頭痛方面的作用機制與其抗癲癇作用機制基本一致。托吡酯作用于機體，能顯著增強抑制性神經遞質活性，其臨床作用機制為通過提高γ-氨基丁酸活性，并激活γ-氨基丁酸受體，最終導致氯離子內流增多[8]。同時，大量臨床研究數據顯示，服用托吡酯預防偏頭痛發作能有效減少海馬區神經元損傷，且當托吡酯服用劑量足夠高時，甚至能對海馬區神經元發揮保護作用。托吡酯對海馬區神經元的保護作用機制可能與其在促進氯離子內流、機體穩態的維持、抑制機體高電壓激活的Ca＋通道、調節三叉神經血管的信號傳遞、抑制電壓門控Na＋通道等方面發揮的特殊療效有關。研究顯示，托吡酯預防偏頭痛還可能與其在抑制擴布性抑制方面的臨床療效有關[9]。

3 托吡酯預防偏頭痛發作臨床研究現狀

Winawer MR等[9]、潘東波等[10]通過設計對照試驗，并應用統計學方法分析研究，得出托吡酯雖在治療偏頭痛方面無顯著臨床療效，但該藥用于偏頭痛預防性治療臨床療效顯著且安全性高，具有很好的臨床推廣價值。其具體研究方法如下：選取研究對象，按雙盲法原則設計托吡酯組、安慰劑組，兩組患者分別服用托吡酯、安慰劑預防治療偏頭痛發作，以4個月為1個治療周期，托吡酯組再在組內按雙盲法分為3組，即50 mg組、100 mg組、200 mg組，起始給藥劑量為25 mg／d，試驗過程中根據患者自身耐藥性逐漸調整劑量，直至達患者最大耐受劑量或目標給藥劑量；安慰劑組做法同上，藥物劑量增加速度控制在每周25 mg。試驗結果顯示，托吡酯與安慰劑在預防偏頭痛發作方面效果具有顯著差異，且托吡酯給藥劑量與其臨床療效呈顯著相關，當給藥劑量為50 mg／d時，臨床療效與安慰劑組無顯著性統計學差異（P＞0．05），而100 mg／d及200 mg／d時臨床療效顯著提高，且顯著高于安慰劑組(P＜0．05)。

有雙盲法對照試驗研究結果也證實了這一觀點[11]。研究人員以雙盲法隨機分配托吡酯治療組及安慰劑治療組，以4個月為1個治療療程，兩組患者用藥量一致，比較兩組患者治療2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月后的偏頭痛發病率之間的差異。研究結果顯示，2個月內兩組患者偏頭痛發作率無顯著性統計學差異(P＞0．05)，但服藥3個月后，托吡酯組患者偏頭痛發作率與安慰劑組相比顯著降低，且8個月后效果依然顯著(P＜0．05)。該研究結果表明，托吡酯在預防偏頭痛發作方面臨床療效顯著，且藥效長。

4 托吡酯安全性研究

有研究結果顯示，應用托吡酯預防治療偏頭痛發作然臨床療效顯著，但隨著托吡酯臨床應用領域的不斷擴展，使用頻率不斷增大，其安全性問題也越來越顯著[12]。由于該藥易通過血-腦脊液屏障，能快速作用于神經系統，在一定程度上提高了該藥作為抗癲癇藥的臨床療效，也使神經直接處在托吡酯作用下，導致一系列安全性問題的產生[13-14]。

現代臨床研究顯示，托吡酯臨床不良反應主要有以下幾個方面。

嚴重認知功能障礙：谷氨酸作為興奮性神經遞質，與人的認知功能顯著相關，而托吡酯能夠穿透血-腦脊液屏障對海馬區產生損害，其中包括抑制谷氨酸紅藻氨酸受體、導致谷氨酸合成抑制，長期用藥患者表現為記憶力衰退、思維遲鈍、意識不清、語言功能障礙。

兒童無汗癥：兒童在服用托吡酯治療過程中會出現怕熱、無汗、發熱等不良反應，服用抗生素及解熱鎮痛藥癥狀無緩解，且這些癥狀往往出現在患者服藥初期、劑量剛增加時及給藥劑量調整結束后的一段時期[15]。臨床研究認為，這與托吡酯阻礙碳酸酐酶降解，導致汗腺分泌汗量顯著降低，以及兒童外周植物神經發育不成熟具有顯著相關性。

失眠[16-19]：失眠現象一般只出現在患者用藥起始階段，這可能與托吡酯在體內代謝引起體液酸性過高，導致腦組織供氧量缺乏有關。

皮疹[20]：極少數患者對托吡酯發生變態反應，主要表現為用藥后皮膚出現潮紅、瘙癢、紅斑等癥狀，停藥后可自行緩解，也可輔助地塞米松治療。

黃斑區視網膜改變[21]：在增加托吡酯劑量時，少數患者表現出視覺障礙、黃斑區視網膜病變等癥狀。這可能與托吡酯在體內代謝引起酸濃度過高，產生代謝性酸中毒，引發機體血氧供應不足，導致平滑肌收縮力增強有關。

泌尿系統結石[22]：托吡酯作為弱碳酸酐酶抑制劑，其在體內代謝的過程中會導致尿液堿性升高，枸櫞酸排泄量降低，這也大大增加了腎結石的發病幾率。

Choi BI等[23]的研究結果顯示，極少數患者在服用托吡酯后會出現嚴重呼吸系統疾病、腎臟疾病、癲癇持續狀態、腹瀉等不良反應，因此患者用藥期間要密切關注患者的各種反應，同時叮囑患者服藥期間多飲水，預防不良反應發生。一但發生不良反應，要立即終止給藥，并服用相應藥物緩解癥狀。

5 小結

應用托吡酯預防偏頭痛臨床療效顯著，時效長，藥物直達病灶，作用迅速且安全性高。但在應用托吡酯預防偏頭痛發作時，給藥初期、服藥期間調整劑量階段、停藥時要謹慎小心，服藥起始劑量不宜過大，一般起始劑量為25 mg／d，最大劑量可調整至150～200 mg／d。為降低不良反應發生率，患者用藥期間可配伍其他弱堿性藥物，配伍用藥時要保證藥物間、藥物單獨應用均對機體無害，且患者用藥期間可通過增大飲水量降低不良反應發生率。同時，為患者營造健康舒心的治療環境，輔助患者緩解焦躁、抑郁心理，對于偏頭痛的預防也具有十分重要的臨床意義。

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Review of Research Progress on Topiramate in Migraine Prevention

Li Junfeng,Wang Hong
(Tianjin Huanhu Hospital,Tianjing,China 300222)

Objective To review and analyze the clinical efficacy and safety of topiramate for migraine prevention,and to investigate the latest clinical research progress．Methods “Topiramate”“migraine”“prevention”were chosen as the key words to search in CNKI and Wanfang database．More than 100 articles were available and 23 with close correlation were chosen as the target objective．Results It was found that there were many clinical treatment methods and drugs for migraine prevention,e．g．,the most frequently used in clinic triptans,antidepressants,β-receptor blockers,calcium antagonists,non-steroidal anti-inflammatory drugs and serotonin receptor agonists, which were effective in the prevention of migraine and had some clinical value,but they also had different mechanism,and the safety of the drugs had significantly statistical difference．A large number of clinical data analysis showed that the mobility of topiramate had significant statistical significancein migraine prevention treatment(P＜0．05)．Conclusion Previous studies explore the efficacy and safety of topiramate for migraine prevention by designing controlled trial and the statistical methods．

topiramate;migraine;prevention;progress

R971；R747．2

A

1006－4931(2016)11－0095－03

李駿峰（1969-），男，大學本科，主管藥師，研究方向為藥學，（電子信箱）gxhua811＠yeah．net。

2016－01－06；

2016－02－09)