經前期綜合征發病機制及治療研究進展

趙玲娥，陳麒翔，楊紅杰，井小會

(1.華亭縣人民醫院，甘肅 華亭 744100； 2.甘肅省康復醫院，甘肅 蘭州 730000)

·綜 述·

經前期綜合征發病機制及治療研究進展

趙玲娥1，陳麒翔1，楊紅杰1，井小會2

(1.華亭縣人民醫院，甘肅 華亭 744100； 2.甘肅省康復醫院，甘肅 蘭州 730000)

經前期綜合征是育齡期婦女常見病與多發病，其發病機制主要從宏觀和微觀兩方面探討，且非常復雜。現代醫學對其病因尚不明確，現代醫學主要通過激素治療以及抑制排卵等方式來治療PMS，而中醫學認為其主要與肝失疏泄有關。本文分別從宏觀和微觀來研究其發病機制以及藥物的治療作用機制。

經前期綜合征/機制；經前期綜合征/治療；進展；綜述

經前期綜合征(premenstrual syndrome， PMS)是指育齡婦女在月經前周期性反復發作的以影響婦女生活質量，并涉及機體精神及行為為特征的一類癥候群。其癥狀在月經來潮后迅速減輕直至消失。PMS多見于25～45歲育齡婦女，癥狀常出現于月經前1～2周。主要癥狀歸納為：①軀體癥狀：乳房脹痛、頭痛、運動協調功能減退、肢體水腫等。②精神癥狀：焦慮、抑郁、易怒、睡眠質量差、疲乏等。③行為改變：記憶里減退、注意力不集中等。PMS是育齡婦女發病率較高的疾病之一，歸屬中醫學“經行前后諸證”的范疇。隨著社會壓力的增加和快節奏的生活方式，近年來PMS的發病率逐漸升高，且日益受到研究者的重視。

1 現代醫學對PMS的研究

1.1 PMS機制研究

有研究[1]表明：該病可能與相關的神經遞質(主要包括單胺類、氨基酸類和肽類)失調有關?，F代醫學對PMS的病因與發病機制目前沒有一個標準化定論，中樞和外周血中的激素、神經遞質、神經肽、維生素、微量元素，以及遺傳因素等是PMS主要研究方向，目前中樞機制在PMS病理學中的作用已經明確，其主要涉及中樞內神經遞質、孕酮的周期性變化及某些激素失調的變化。經前煩躁、易怒等癥狀是由體內性激素的異常變化通過中樞神經遞質反應性變化而出現。另外，隨著PMS患者血β-內啡肽濃度的下降，下丘腦-垂體-卵巢軸的功能受影響，亦可以導致激動、煩躁、易怒等情緒癥狀。研究[2]發現：鐵、鋅的適量攝入可以大大降低PMS患病率，且苦味受體基因TAS2R38及5-羥色胺轉運體基因(5-HTTLPR)與PMS患者的易感性和輕重程度有關。

1.2 PMS治療方式

1.2.1 藥物治療

目前現代醫學對本病缺乏標準化的治療方法，主要還是通過對癥治療、調控精神癥狀、抑制排卵治療等，雖能較快地緩解癥狀，但對身體危害大、副作用多、遠期療效不理想[3]。具體主要通過以下方式來治療PMS：①抗焦慮劑。主要適合于有明顯情緒激動、易怒、焦慮等的PMS患者。苯二氮卓類藥物阿普唑侖可以有效控制PMS癥狀，但僅僅局限于黃體期階段用藥有效。該藥藥效作用快，經前用藥時劑量應逐漸遞增，無依賴性，有些患者前期可有嗜睡、惡心、嘔吐等副作用，但短期內通常會自動消失。②溴隱停。溴隱停被普遍認為是催乳素的抑制劑，對經前乳房疼痛及PMS情感癥狀有效，有少數患者會出現惡心、嘔吐、陣發性行動過速等癥狀，因此餐中服用該藥副作用會減輕。③達那唑。達那唑屬抗促性腺激素制劑，主要通過下丘腦-垂體促性腺激素軸發揮抑制作用，可以顯著降低經前癥狀，但因該藥可致肝功能損害并有雄激素活性，故臨床被限制廣泛使用。④利尿劑。目前多數學者認為體液潴留可導致PMS的許多癥狀，螺內酯除了有利尿作用，還可抑制血管緊張素功能而影響中樞，從而既可減輕水潴留癥狀又可改善精神癥狀[4]。⑤促性腺素釋放激素增效劑(GnRH-a)。GnRH-a的藥物作用機制主要是通過調節垂體水平，使垂體促性腺激素分泌受抑制，達到低雌激素低促性腺素狀態，相當于切除卵巢的效果。用藥時不應超過6個月，防止骨質疏松及骨質疏松性骨折形成。⑥低劑量雌激素。低劑量雌激素能有效緩解經前期癥狀。長期服用會增加腺癌的發生率、會使子宮內膜增生過長，因此每28天需局部給予12 d的孕激素，這樣既緩解經前期癥狀又防止給予孕激素而誘發PMS。常用的是含左炔諾酮的宮內節育器和孕激素凝膠。⑦性激素。包括口服避孕藥和孕酮。目前口服避孕藥治療PMS的觀點尚未統一，是否具有理想療效尚未證實。長期運用于PMS治療的是黃體期孕酮補充療法，小樣本臨床試驗證實其有療效。⑧選擇性5-羥色胺再攝入抑制劑(SSRIs)。SSRIs能顯著改善經前期癥狀，無依賴性、無低血壓或鎮靜的副作用，且容易耐受，目前被認為是治療PMS的一線藥物。常用的氯苯萘胺、氟西汀、帕羅西汀等藥物有明顯的效果[5]。

1.2.2 手術治療

對于嚴重的PMS采用放射破壞卵巢功能或手術切除子宮、卵巢。雖然這種根治性治療方法在頑固PMS期間能獲滿意療效，但前提是藥物或其他治療無效，是最后備用的一種治療方式，對中年及較年輕的婦女要更為慎用。常用的方法有子宮切除術伴雙卵巢切除術、子宮內膜切除術、腹腔鏡下雙卵巢切除術。

2 中醫學對PMS的研究

PMS臨床表現眾多，如經行頭痛、咳喘、發熱、浮腫、吐衄、泄瀉、情志異常等。古代醫學文獻中對PMS無單獨記載，現代《中醫婦科學》將PMS癥狀統稱為“月經前后諸證”。正如《金匱要略·婦人雜病脈證并治》[6]曰：“婦人臟躁，喜悲傷欲哭，象如神靈所作?！?/p>

2.1 PMS病因

PMS與經期及其氣血的盈虛、前后沖任變化較正常時急聚，氣血虧虛或壅滯密切相關。中醫學認為該病涉及的臟腑主要有肝、脾、腎，而肝為重中之重。有學者[7-8]認為：月經的根基在腎，化源在脾，調節則在肝，而肝郁居首位。劉完素曰：“天癸既行，皆屬厥陰。”葉天士云：“女子以肝為先天?！盵9]《婦科玉尺》云：“婦人平日水養木，血養肝……皆血也?！币虼?，女子以肝、血為本，肝疏泄失常決定女子月經關系的發生變化，影響臟腑氣機，導致PMS的發生[10]。

2.2 PMS發病機制

PMS的發病機制與肝失疏泄密切相關。肝失疏泄包括疏泄不及和疏泄太過。女子肝失疏泄，導致沖任氣血失調，臟腑功能紊亂，情志異常，而發為月經前后諸癥。若肝疏泄太過，則臟腑氣機逆亂，肝臟氣機不和，橫竄上逆為患，表現為頭痛，急躁易怒，情緒波動較平常嚴重；肝疏泄不及，則情緒抑郁不暢，使肝氣郁結，木失條達，表現為抑郁不樂、意志消沉，甚則悲傷哭泣、乳房胸脅脹痛等。結合肝臟的特性及肝經的循行部位不難發現肝疏泄失常、氣血津液疏布失調均可引起PMS軀體癥狀[11]。中醫學將PMS主要分為肝郁氣滯型、脾虛型、腎陽虛、腎陰虛、血瘀型。肝郁氣滯型分為肝氣逆和肝氣郁兩種，其中肝氣逆、肝氣郁2證分別占本病總證候的58.19%和27.5%[12]。

2.2.1 肝氣逆證

許多學者對肝氣逆證進行了大量的實驗研究來證明與PMS的相關性。張惠云等[13]通過實驗研究發現：PMS肝氣逆證的發病機制與海馬GABAA受體β2亞基有關。孫鵬等[14]報道：PMS肝氣逆證與中間代謝酶、泛素通路等蛋白功能有關，最終發現泛醇-細胞色素C還原酶核心蛋白、泛素羧端水解酶、M2丙酮酸激酶、鈣結合蛋白、醛縮酶蛋白與PMS肝氣逆證中樞發病機制關系密切。馮玉等[15-16]通過對PMS肝氣逆證模型大鼠灌服白香丹膠囊，發現其能顯著調節下丘腦中GABA、Glu的含量變化，增高大腦皮層中GABA、Glu的表達，從而發揮療效。于艷紅等[17]為了研究PMS肝氣逆證邊緣系統關鍵受體基因表達差異，制備PMS肝氣逆證模型，通過研究譜基因芯片差異表達，揭示5-羥色胺2A受體mRNA、孕酮受體mRNA、中樞單胺類神經遞質受體5-羥色胺1A受體表達均升高，中樞甾體激素受體雌二醇α受體、γ-氨基丁酸A受體及雌二醇β受體mRNA均降低。證明PMS肝氣逆證中樞發病機制與這6個基因有相關性。耿燕楠等[18]報道PMS肝氣逆證模型大鼠通過經前平顆粒干預可以下調下丘腦和頂區皮質雌激素受體蛋白。李芳等[19]研究表明：PMS肝氣逆證致病因素主要與情志刺激機體內性激素和單胺類神經遞質的表達異常有關。此證明了該證發病的現代微觀機制。

2.2.2 肝氣郁證

肝氣郁證則主要表現為抑郁、情緒低落、悲傷。王杰瓊等[20]發現PMS肝氣郁證與孕酮、泌乳素和雌二醇水平變化有關，此是PMS微觀發病機制之一。高鵬等[21]研究PMS肝氣郁證模型大鼠下丘腦MAOA和MAOB基因的表達發現，MAOA基因表達較對照組高，通過經前舒顆粒干預后其基因表達恢復正常，表明下丘腦MAOA基因與PMS肝氣郁證相關。穆曉飛等[22]認為雌激素參與了PMS肝氣郁證的發病機制。主要通過介導單胺類神經遞質的轉導，參與HPA軸活性調節及神經突觸可塑性等環節，調節認知功能和抑郁情緒等。王德敬等[23]首次運用PET-CT檢查法對PMS肝氣郁證患者的腦功能進行檢測，發現小腦、中腦、楔葉、杏仁核葡萄糖代謝等有明顯規律性差異，得出右側腦的上述部位與郁怒及負性情緒有關，此項發現正與中醫理論中肝氣走竄于肢體的左側相吻合。

2.3 PMS的中醫學治療

目前傳統中醫治療PMS，主要是中藥及中成藥口服療法，另有周期療法、針灸推拿療法、耳穴貼壓療法、穴位埋線療法及綜合療法等。曹蘭秀[24]圍繞肝郁則脾虛，脾虛則生濕，濕熱蘊結下焦的理論治療PMS。采用龍膽瀉肝湯治療婦女經行頭痛，經期白睛紅赤，經前外陰瘡瘍，取得顯著療效。潘芳[25]、叢慧芳[26]、李京枝[27]、朱必岺[28]等分別用小柴胡湯隨癥加減、逍遙散隨癥加減、平胃散合柴胡疏肝散隨癥加減、柴胡疏肝散隨癥加減治療PMS，均體現疏肝理氣、活血調經，通絡止痛的辨證要點，取得了滿意療效。劉玉英[29]運用舒爾經顆粒(桃仁、香附、牡丹皮、牛膝、當歸、赤芍、延胡索、陳皮、白芍、柴胡、益母草等) 治療 PMS，總有效率高達91.67%，療效顯著。劉劍敏[30]以赤坤散結膠囊(牡蠣、金銀花、延胡索、益母草、柴胡、赤芍)治療 PMS，臨床療效佳。湯桂興等[31]對肝郁氣滯型 PMS患者采用柴胡疏肝散制成的膏藥進行治療。月經來潮前10 d開始貼于臍部。觀察結果發現經前期出現的情緒低落、煩躁易怒、乳房及小腹脹痛等癥狀明顯有所改善。

從中醫學整體觀念及辨證論治入手運用中醫藥治療PMS，調理人體內環境，全面調節患者肝失疏泄及氣血陰陽失衡，充分體現了治病求本的精髓所在。其臨床療效顯著，不良反應少，安全性可靠，具有廣闊的應用前景。

3 小 結

現代醫學對PMS的病因及發病機制尚無確切定論，雖在緩解癥狀上有一定療效，但不良反應多、大，且療效不穩定。中醫藥干預治療PMS雖從單方加減治療為主，從病、癥、證進行臨床研究報道，但只是單純的臨床經驗總結及療效觀察等，缺乏多中心、多層次、系統性、大樣本的相關客觀指標的檢測，導致缺少說服力。因此，擴大臨床驗證范圍，尋求最佳防治規律，將宏觀和微觀相結合，使PMS的發病機制進一步明朗化，同時研制出具有療效佳、副反應少、安全性高、遠期療效好的方藥，是今后研究中醫藥療效的一大趨勢。近年來，基于對信號通路廣泛性的研究發現，治療PMS肝氣逆證中MAPK信號通路中JIK等若干信號分子的表達受經前平顆粒調節，這提示我們信號通路的激活可能與PMS發病機制有關。因此，今后的研究方向可以從MAPK相關信號通路的激活或活性狀態等不同角度入手，探索PMS發病機制的有效途徑[32]，為PMS的治療提供有利的理論依據。另外，患者應保持開放的心態，配合醫者從心理因素方面采取心理療法，以利于醫者將心理學和病理學相結合，從而收到更好的效果[33]。

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(編輯 田晨輝)

1001-6910(2016)12-0067-04

R711.51

B

10.3969/j.issn.1001-6910.2016.12.29

2016-01-03