低鈉血癥與骨質疏松相關性的研究進展

牛興邦 郝定均

西安醫學院附屬紅會醫院，西安 710054

低鈉血癥是指血漿中鈉離子濃度低于135.0mmol/L的狀態，是臨床最常見的電解質紊亂[1]，其發病率因低鈉血癥診斷標準的差異等原因，尚無精確的流行病學資料。Wald等對53236名住院患者研究發現，有37.9% 的患者在入院前伴有低鈉血癥，38.2%的患者在住院治療期間發生低鈉血癥[2]。Upadhyayd等對各類住院病人進行統計分析，約20%～30%的患者在住院期間發生低鈉血癥[3]。重度、急性進展的低鈉血癥可引起急性腦水腫[4]，或在快速糾正治療過程中易發生滲透性脫髓鞘綜合征等并發癥而受到臨床重視[5]。而慢性、輕度以及無明顯臨床表現的低鈉血癥一直未被認識及重視[6]，直到有研究表明慢性的低鈉血癥可能會影響神經認知功能[7]。但現在越來越多的研究發現低鈉血癥還可能會影響骨代謝，使骨密度降低，導致骨質疏松的發生[8]。部分學者也從組織細胞學、動物實驗學角度對其可能的機制進行了探索，但也有部分學者認為二者之間并無直接相關性。本文綜合分析低鈉血癥與骨質疏松之間的相關性，并對其可能的機制及臨床意義進行綜述研究。

1 低鈉血癥與骨質疏松相關性研究

骨質疏松癥是一種以骨量減少，骨組織顯微結構退化為特征，導致骨脆性增加及骨折危險性增加的一種全身代謝性骨病[9]。骨質疏松人群中發病率高，不僅嚴重影響患者的生活質量，而且由此造成的經濟負擔嚴重[10]。韓亞軍等使用Meta 分析對國內不同地區骨質疏松癥患病率進行研究，發現國內40歲以上人群骨質疏松癥總體患病率為13.2% (95%CI：12.8%～13.5%)[11]。對于骨質疏松的病因及危險因素，國內外大量研究顯示，其與人種、年齡、性別、體重指數、女性絕經、營養水平、生活方式、遺傳因素等多因素相關[12-13]。近年來，越來越多的研究指出，低鈉血癥與骨質疏松間存在相關性，可能為骨質疏松的危險或致病因素之一[14]。

低鈉血癥與骨質疏松相關性的研究始于低鈉血癥與骨折關系的研究。多位學者研究發現，低鈉血癥患者的骨折發生率與血鈉正常者相比存在統計學意義的差異[15-16]，對于其可能的機制，主要解釋為低鈉血癥影響患者的意識、精神集中狀態及患者的運動能力，導致患者易跌倒而發生骨折[7，16]。Ayus研究認為低鈉血癥與骨折之間的關系不僅僅局限于低鈉對腦及神經功能的影響，低鈉血癥可能會直接影響骨質的變化而導致骨折的發生[17]。隨低鈉血癥的研究深入，低鈉血癥與骨質疏松之間的相關性逐步發現并獲得證據支持。

Verbalis等整理分析美國第三次全國健康和營養調查數據(NHANES III)，將50歲及以上的參與者依據其血鈉水平，分為低鈉血癥組([Na+]<135 mmol/L)與血鈉正常組(135<[Na+]<145 mmol/L)，利用多元線性回歸模型分析發現，低鈉組中血鈉濃度與股骨頸骨密度之間存在具有統計學意義的正線性相關性(P<0.01)，而在血鈉正常組，二者之間并無具有統計學意義的相關性(P=0.99)。利用Logistic回歸分析發現，低鈉血癥患者相對于血鈉正常者其股骨頸發生骨質疏松的危險性增加了2.87倍，全髖關節發生骨質疏松的危險性增加了2.85倍[18]。

Lawson等對404名神經性厭食癥患者進行了低鈉血癥與骨密度之間相關性的研究，發現低鈉血癥患者與血鈉正常患者相比其多部位骨密度均較低[19]。Sugimura研究認為低鈉血癥可以導致繼發性骨質疏松而且通過動物模型，對其可能的機制進行了驗證與分析[20]。Kruse通過對1575例丹麥患者的臨床資料進行整理分析，發現低鈉血癥組患者全髖關節及腰椎椎體發生骨質疏松的風險均高于血鈉癥正常組，差異具有統計學意義(P<0.05)，且在低鈉血癥組中，患者的骨密度與血鈉之間存在劑量反應關系[21]。

Afshinnia等通過對24784例患者的臨床資料進行整理分析，發現低鈉血癥組全髖關節骨質疏松癥的發病率為17.6%，血鈉正常組全髖關節骨質疏松癥發生率為6.6%，二者差異具有顯著的統計學意義(P<0.001)。同時該研究還發現，年齡對于低鈉對骨密度的影響具有調節作用，相對于血鈉正常者，低鈉血癥患者中年齡小于55歲的患者其全髖關節發生骨質疏松的危險性增加了2.46倍，年齡在55歲至67歲的患者，其全髖關節發生骨質疏松的危險性增加了1.96倍，而年齡大于67歲的患者，其全髖關節發生骨質疏松的危險性增加了1.55倍，即年齡越小，低鈉血癥對骨質疏松的影響越大[22]。但同時也有部分學者研究認為，低鈉血癥與骨質疏松之間可能并無直接的相關性或因果關系。Hoorn Ewout等經過一項前瞻性研究表示，低鈉血癥與骨質疏松之間并無關聯性，通過年齡、性別校正后，低鈉血癥患者骨密度[(0.875±0.150)g/cm2]甚至高于血鈉正常者[(0.861±0.140)g/cm2]，但二者之間并無統計學意義(P=0.1)[23]。

2 可能的機制

2.1 鈉庫理論

早在20世紀50年代，就有學者通過動物模型及人群資料研究發現，機體大約1/3的鈉離子儲存于骨骼中，且在24小時內骨骼中約40%的鈉離子與血漿中鈉離子進行交換[24-25]。因此，有學者認為，低鈉血癥發生時機體通過增強骨的重吸收從而釋放鈉離子，以保持內環境的穩態，長期持續的低鈉血癥將影響骨質的完整性，導致骨質疏松的發生[17-18]。

2.2 破骨細胞激活理論

Verbalis等通過動物模型研究發現，與血鈉正常組相比低鈉血癥組大鼠骨密度下降了約30%，其骨皮質厚度、骨小梁數目均低于血鈉正常組。病理學檢查發現低鈉血癥組大鼠骨質中破骨細胞數目多于血鈉正常組[18]。Barsony等通過體外細胞學實驗研究發現，與血鈉正常條件相比在低鈉培養條件下，誘導分化的破骨細胞數量多、體積大，破骨細胞的骨吸收活性強。同時通過實驗說明低鈉血癥時破骨細胞數量及活性的改變是由于血鈉濃度的變化引起而不是血漿滲透壓改變的結果[26]。

2.3 血管加壓素在骨重建中的作用

在低鈉血癥與骨質疏松、骨折關系的研究中，發現血漿中血管加壓素水平往往較高[15-16，18]。Sejling等報道了一例男性病人，由于抗利尿激素分泌失調綜合征(SIADH)導致低鈉血癥，其血漿血管加壓素水平在30 pmol/L以上，約為正常值的20倍，在無其他明確危險因素的情況下，發生了嚴重的骨質疏松[27]。對于可能的機制，Tamma等進行了深入研究，通過小鼠模型及體外細胞學實驗，分析認為血管加壓素是骨吸收與形成的重要調節因子，成骨細胞與破骨細胞胞膜均有血管加壓素1型受體(Avpr1α)和血管加壓素2型受體(Avpr2)分布，血管加壓素作用于相應受體激活細胞外調節蛋白激酶(Erk)，影響成骨細胞與破骨細胞的活性，抑制骨形成，刺激骨吸收，導致骨質疏松的發生[28]。

3 臨床價值

低鈉血癥作為臨床最常見的電解質紊亂，與多種疾病的發生及愈后均有明確的相關性[29]。骨質疏松同樣是一種發病率高，危害嚴重的常見疾病，二者之間相關性的發現與機理研究，將為二者的診斷治療方案、預防干預決策提供重要的依據。

隨低鈉血癥與骨質疏松相關性及因果關系的逐步確定，血鈉監測或許可以作為一種簡便易行的方式對骨質疏松進行篩查與監測[21]。臨床醫生要重新認識低鈉血癥，及早發現低鈉血癥，進行必要的臨床干預[30]，對長期輕度低鈉血癥患者，應進行骨質疏松相關檢查與風險評估，對于高危患者或已診斷骨質疏松患者進行早期的治療與干預，以便改善病情進展及預防骨折等并發癥的發生。

血鈉過高與高血壓、心血管疾病、腎臟疾病等有密切關系，低鈉飲食已成全球范圍的飲食指導與衛生干預目標[31-32]，但對于老年人，尤其是血鈉水平偏低或低鈉血癥者，過分的限制鈉鹽攝入或許并無益處。Kalogeropoulos等對2642名老齡人口(71～80歲)進行了長達10年的隨訪，對低鈉飲食與死亡率、心血管疾病及心衰發病率之間的相關性進行研究，依據鈉鹽攝入量將受試者分為小于1000 mg/d組、1000～2300 mg/d組、大于2300 mg/d組，研究發現三組受試者死亡率、心血管疾病發病率、心衰發病率均無具有統計學意義的差異[33]。因此，隨低鈉血癥相關危害的逐漸發現，低鈉飲食指導與衛生干預也應該注意個體化方案與決策。

4 結語

低鈉血癥對骨代謝的影響已有多方面的研究與證據支持，但也存在爭議[13]。目前，二者的研究主要集中于流行病學方面的病因或危險因素的探索及基礎性的實驗室研究，臨床干預性研究尚缺乏，臨床醫生對于低鈉血癥及其與骨代謝之間的相關性認識尚不充分[34]。同時，相關的研究及證據也存在一定的缺陷，例如，受試或觀察者多為老齡人口，對于低鈉血癥的診斷多僅靠一次血鈉測定，不能全面反映患者的血鈉水平等。

因此，低鈉血癥與骨質疏松之間的相關性尚需進一步的流行病學、臨床醫學及基礎醫學的研究與證據支持。同時，對于如何預防和治療低鈉血癥對骨代謝的影響也應該成為進一步研究的重點。目前，對于低鈉血癥的治療已有了多種方案[35]，Barsony等通過實驗研究表示，足量的維生素D的補充或許可以抑制低鈉血癥對骨代謝的影響[36]。隨二者的相關性及相關干預措施的研究進展，或許可以為預防和治療骨質疏癥松這種嚴重影響人類生活質量，造成巨大經濟負擔的全球性慢性疾病提供新的方向。