原發性骨質疏松癥的病因學研究進展

秦集斌 宋潔富 薛旭紅

山西省人民醫院骨科，太原 030012

隨著我國逐步進入老齡化社會，越來越多的原發性骨質疏松癥患者因相關骨結構變化易受不確定性外力影響，導致一些常見部位(椎體、髖部、腕部)的骨折，此病也因此成為我國乃至全世界一個嚴重的公共衛生問題。因此，充分認識骨質疏松癥，了解其發病機制，在此基礎上指導制定預防方法并行相應對癥治療對于提高患者生活質量具有非常重要的意義。目前大部分研究認為內分泌因素、遺傳因素、營養狀況、物理因素、生活方式及心理狀況等因素與原發性骨質疏松癥的發生密切相關。

1 內分泌因素

1.1 雌激素

雌激素對骨的作用主要為抑制骨吸收，女性原發性骨質疏松主要病因之一是絕經后雌激素缺乏引起骨的吸收和重建平衡失調。雌激素可通過成骨細胞表面的雌激素受體發揮直接作用[1]。更年期因雌激素缺乏導致的骨缺失是多因素作用結果，這一過程中細胞因子以協同方式調節破骨細胞生成及骨生長，在這些細胞因子中，破骨細胞分化因子及腫瘤壞死因子發揮了核心作用，二者可誘導骨鈣素生成及活動[2]。一些臨床和實驗室研究表明雌激素生成對長期骨生長、骨骺閉合及年輕人正常骨重塑過程是十分重要的。除此之外，隨著年齡增長，雌激素水平的個體性變化可能顯著影響骨丟失及骨折風險[3]。很多學者[4-5]發現婦女在懷孕后因為孕激素、雌激素水平的改變會導致暫時性骨質疏松，并有可能導致骨折。

1.2 降鈣素

降鈣素的主要生理作用是降低血鈣，它通過骨、腎等靶器官發揮作用。在正常的生理狀態下，人體內的降鈣素對血鈣的影響很弱，但當血鈣升高過度時，降鈣素的分泌就會增加，使骨骼中的鈣釋放減低，而血液中鈣則繼續進入骨骼，因此血鈣降低而使骨量不斷增加。降鈣素可抑制破骨細胞活性和成熟，減少其數量，從而抑制骨吸收，減少骨鈣釋放，降低骨量的丟失。降鈣素還可抑制近端腎小管對鈣和磷的重吸收，小劑量降鈣素可抑制小腸鈣吸收，而大劑量降鈣素促進小腸鈣吸收[6]。有關降鈣素與骨質疏松的試驗結果可總結為以下幾點：(1)女性降鈣素儲備功能低于男性；(2)降鈣素的基礎值、反應值與年齡呈明顯負相關；(3)絕經后骨質疏松癥患者，降鈣素對鈣的反應明顯低于正常對照組，提示絕經后骨質疏松癥降鈣素儲備功能降低，表明降鈣素的降低與原發性骨質疏松的發生密切有關[7]。

1.3 甲狀旁腺激素

目前認為，甲狀旁腺激素對骨具有兩方面作用，其一，增強破骨細胞活性，促進骨吸收，使骨鈣釋放入血；其二，在破骨細胞活性增強的同時，增加成骨細胞的數目，促進成骨細胞釋放骨生長因子，促進骨形成，增加骨量。間歇性小劑量皮下注射甲狀旁腺激素對絕經后骨質疏松患者骨的同化作用已得到認可，它不僅能使已丟失的松質骨重建，刺激皮質骨及骨小梁生長，而且能加速骨折愈合，改善骨強度，促進骨膜形成及骨小梁連續性[8]。而當甲狀腺機能亢進時則會加速骨丟失，國外研究表明，患甲狀腺機能亢進的男性其骨轉換生化標志物會明顯升高，并伴有顯著骨丟失，甲狀腺機能亢進嚴重性及持續時間長短與骨轉換生化標志物、骨丟失兩項指標直接相關[9]。

2 遺傳因素

迄今已發現近100種骨質疏松相關基因，其中研究較多的是維生素D受體(VDR)、載脂蛋白E基因等。對骨質疏松相關基因的探討成為目前研究的熱點與難點。維生素D是重要的骨代謝調節激素之一，可調節骨鈣的內環境穩定。1,25-(OH)2D3為VD的活化形式，通過作用于VDR而調節血鈣和骨骼礦化，VDR是一種核內受體，為類固醇受體超家族的成員。載脂蛋白E作為一種糖蛋白，其主要功能為清除血漿中的脂蛋白，尤其是乳糜微粒[10]，乳糜微粒是維生素K的主要轉運蛋白，維生素K為骨鈣素基因翻譯后羧化所必需，而高比例的羧化骨鈣素和骨骼密度呈負相關[11]。

3 營養狀況

有研究發現堿性飲食可促進體內鈣的儲留，食物中含適量碳酸氫鉀或檸檬酸鹽對骨生長有積極作用[12]，而茶類中茶多酚可有效防止骨質疏松[13]。除此之外，鈣和維生素D也是骨質疏松患者重要的營養素，二者通過甲狀旁腺素發揮對骨轉換的調節作用，維生素D可調節血漿鈣濃度及體內磷酸鹽平衡，防止軟骨病及骨質疏松的發生，通過對骨密度、骨小梁、皮質骨容量等指數的監測，維生素D可促進骨組織結構礦化[14]。適當的鈣磷比值(一般為 2∶1)可以促進腸內鈣的吸收，而我國成年人的平均膳食鈣磷比值為 1∶3.2，這種高磷低鈣膳食消費模式可導致甲狀旁腺激素的持續增加及腎臟1,25(OH)2D3生成量的持續減少[15]。國外學者有研究發現：(1)植物蛋白可抑制骨質疏松發生率，而動物蛋白則會增加發生風險；(2)保持體內高鈣水平僅僅攝入高鈣是不夠的，還需攝入相應鎂[16]。在微量元素中，氟、鍶也發揮著重要作用，可刺激成骨細胞并抑制破骨細胞[17]。Heeok Hong教授研究發現隨著鈣攝入增加，骨密度也隨之增高，而每日適量牛奶或乳制品的攝入可使血清中維生素D含量維持在正常水平從而降低骨質疏松發生率[18]。

4 物理因素

骨組織不斷經歷著損壞、吸收、重建循環，當缺乏體力活動的有效刺激，身體形成的新骨量少于破壞的骨量時，則可發生負平衡，導致骨礦鹽嚴重丟失。運動作為一種積極有效的防治手段，對延緩骨量的丟失具有積極的作用。研究報道證明，適度體育運動可增加人體的骨質密度，調節機體的骨代謝，預防骨質疏松[19]。有越來越多的證據尤其是Meta分析證明成年期適度運動可維持骨密度，減少骨折風險[20]。物理運動及因此產生的負荷傳導到骨骼，二者相互作用很有可能發生在骨-肌肉界面[21]。盡管一定的抗阻力訓練有助于中老年骨質疏松的防治，但由于各項研究及研究質量的不同，仍需更多高質量的研究成果來指導我們根據不同人群確定相應的最佳運動方案，而對那些愿意并且能夠堅持體育鍛煉的人來說，物理運動確實是一項有效防止骨質疏松的策略[22]。

5 生活方式

5.1 吸煙

吸煙可促進骨丟失過程，其病理生理機制分為對包括所有骨單位的骨細胞直接、間接影響。尼古丁對細胞增殖有雙相性作用，即含量較高時的毒性、抗增殖作用和含量較低時的刺激作用[23]。吸煙可使腎上腺皮質激素產生代謝性改變，導致進一步的骨吸收[24]。煙堿可對體內1,25(OH)2D3、甲狀旁腺激素水平產生負面影響，導致腸內鈣吸收減少，吸煙者體內1,25(OH)2D3及甲狀旁腺激素水平分別較不吸煙者降低10%、20%[25],并可直接或者間接刺激人體破骨細胞，增加堿性磷酸酶活性，使人體骨吸收和形成之間平衡失調。有常年吸煙習慣的老年人骨密度較正常人低，而且吸煙老年人骨密度隨吸煙量的增加、吸煙年限的延長而下降。而吸煙降低骨密度，增加骨折風險這一過程可可能隨戒煙發生可逆性轉變[26]。

5.2 飲酒

飲酒可增加骨質疏松性骨折風險機制可從直接、內分泌、新陳代謝、營養作用等多方面加以證明[27]。長期、大量的酒精攝入可導致酒精性骨質疏松，降低睪酮含量，減少鈣供應，因此可能促進骨質疏松的發生，經常過量飲酒者患骨質疏松性骨折風險是不飲酒者1.7倍[28]。如果已存在骨密度降低、骨質疏松等情況，飲酒則可能成為發生骨折的重要危險因素。長期大量的酒精攝入可抑制甲狀腺的有效分泌，增加甲狀旁腺素的水平，同時大量酒精可抑制肝、腎臟中維生素D代謝酶活性，破壞骨鈣平衡，導致骨質的流失[29]。

6 心理因素

近年來有學者表明患嚴重抑郁癥與骨密度較低具有一定的相關性，而這一相關性的強弱在不同的研究中變化較大。G. Cizzal[30]與Cizza Giovanni[31]都進行了關于抑郁癥和骨質疏松的Meta分析，其分析結果表明抑郁癥與股骨頸、股骨的低骨密度情況有相關性并具有臨床意義，患嚴重抑郁癥者還有可能增加其骨折風險。

7 總結

綜上所述，原發性骨質疏松癥為多病因作用的結果，雖然遺傳因素無法改變，并且隨著年齡增大內分泌等狀況也會發生相應變化，但后天均衡的營養攝入、健康的生活方式、適度的體育鍛煉、積極向上的心理狀態都可有效預防骨質疏松癥的發生。隨著國內外學者研究的進一步深入，相信骨質疏松癥病因學會越來越明確，而相應的臨床療效也一定會逐步提高。