強直性脊柱炎繼發骨質疏松的研究進展

孟怡辰 冷峰(綜述) 周許輝(審校)

第二軍醫大學附屬長征醫院，上海 200003

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一種與人白細胞相關抗原B27分子(HLA-B27)強相關的慢性進展性風濕性疾病。該疾病主要侵犯骶髂關節、脊柱、髖關節，早期表現為肌腱、韌帶骨附著點慢性病變，隨著病情進展，椎體周圍組織骨化，最終脊柱完全強直甚至發生骨折，嚴重影響患者的生活質量[1]。矛盾的是，骨外組織異常鈣化、骨贅形成是AS發展的根源，但是AS患者常伴有全身性的骨質疏松(osteoporosis，OP)，髖部是容易發生OP的部位。目前AS引起OP的機制尚不完全明確，可能是年齡、藥物、遺傳因素、環境因素等造成[2]。國際上針對AS患者OP尚沒有統一的篩查及治療標準。本文就近年來AS合并OP的相關研究進行綜述。

1 AS合并OP患者骨折風險

Cooper等進行的一項回顧性研究顯示，與健康人群相比，AS患者更容易發生骨折，優勢比為7.7，而且骨折發生率隨著患病時間增長而升高，在疾病診斷20-30年，骨折發生率達到最高，為17%[3]。另外一項巢式病例對照研究總結了AS合并OP患者發生骨折的危險因素，包括性別(男性高于女性)、低體重、較長的患病時間、疾病活動、低骨密度 (bone mineral density，BMD)、較多骨贅形成和過度脊柱前凸[4]。

2 AS患者OP的檢測

骨質疏松是炎癥性疾病的常見合并癥， BMD降低是骨質疏松的重要表現[5]。有學者認為OP并非AS的合并癥，而是該病的重要表現，骨質丟失的程度決定了AS病情活動程度[6]。既往研究顯示OP在AS患者中的發生率為19%-62%[2, 7, 8]。平片X線攝影曾被用作評估AS患者的BMD，但是結果不可靠，而且不能對骨質減少程度進行量化[9]。雙能 X 線吸收法 (dual energy x-ray absorptiometry，DEXA)價格低廉，操作方便，是目前檢測AS患者OP的最常用方法。有文獻指出，DEXA相對適用于診斷AS十年之內的患者，可以較好地顯示脊柱椎體骨質減少情況，但是在AS晚期，DEXA常提示椎體BMD與早期相比升高，不能真實反映骨質減少情況[5, 10, 11]。實際上AS晚期患者的椎體骨質在不斷流失[2]。造成這種假象的原因為，晚期AS椎體周圍新生的骨贅遮掩了骨質減少的實際情況。此時應用DXEA測定股骨頸BMD更加可靠。或者考慮應用定量計算機斷層掃描(quantitative computed tomography，QCT)也可以較好地反映晚期AS患者BMD變化情況[12]。

3 AS患者OP的發病機制

早期假說認為，AS病程晚期椎體外新骨使脊柱活動性降低，同時分散了脊柱軸向的重力壓迫，從而引起骨小梁密度下降[13]。但是AS病程早期患者脊柱并無新骨形成，活動性佳，也常有骨質減少表現。因此AS合并OP的發病可能由于包括機械因素、生化因素等多個因素促成。現總結如下。

由細胞核因子κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor kappa B，RANK)、細胞核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor kappa B ligand，RANKL)、骨保護素(osteoprotegerin，OPG)構成的通路被認為是骨重構的最終共同通路[14]。正常骨結構需要成骨細胞和破骨細胞活動的平衡來維持。成骨細胞代謝途徑中的重要介質包括骨形態發生蛋白(bone morphogenic protein，BMP)、甲狀旁腺激素和wingless(Wnt)信號蛋白。而破骨細胞分化和代謝途徑主要由巨噬細胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)及RANKL介導。RANKL在成骨細胞上表達并由其分泌。RANKL的受體——RANK——在破骨細胞及破骨前體細胞胞膜上表達。RANKL與RANK的結合啟動了信號傳導瀑布，使破骨細胞活化并延長其生存時間，從而使骨吸收增強。RANKL的另一受體——OPG——可以競爭性的結合RANKL，阻止破骨細胞活化。Chen等[15]研究顯示AS患者OPG及RANKL水平均顯著高于健康對照，而且OPG水平越高，脊柱活動性越差，炎癥反應越嚴重。Mou等[16]對兒童型AS進行的研究也顯示，病例組OPG及RANKL水平均顯著高于對照組。Sveaas等[17]研究數據表明AS患者血清OPG顯著高于正常人群。因此RANKL/RANK/OPG系統在AS患者骨結構維持中的作用還不明確，需要更多的研究進行論證。

隨著研究的深入，Wnt通路在骨結構形成和重建中的作用逐漸得到重視[18, 19]。Wnt蛋白是一類分泌型糖蛋白，在細胞生長、分化、凋亡過程中發揮關鍵作用。該類蛋白也可以誘導骨形成，并通過促進OPG的合成而阻斷骨吸收過程。Wnt通路受到兩種重要蛋白的調控。DKK-1(Dickkopf-related protein)是Wnt通路的阻斷蛋白。AS患者血清DKK-1水平升高，Wnt功能下調，抑制調控成骨細胞分化的基因進行轉錄，從而骨吸收過程增強[20, 21]。骨硬化蛋白是一種與DKK-1關系密切的骨特異性蛋白分子，由骨細胞產生，可以阻止Wnt蛋白與受體LRP5/6的結合從而抑制Wnt通路信號的傳遞。有研究報道，編碼骨硬化蛋白的基因發生無義突變可以引起以BMD升高為主要特點的疾病[22]。AS患者血清骨硬化蛋白表達升高,抑制了BMP參與的成骨過程[23]。骨硬化蛋白與DKK-1之間也有相互調節作用，Heiland等[24]研究發現中和骨細胞內DKK-1可以導致骨硬化蛋白的表達下降。因此DKK-1與骨硬化蛋白通過調節Wnt通路在AS骨量變化中發揮重要作用。

諸多研究認為炎癥反應在 AS 患者骨量減少的病理生理過程中起主要作用。Grazio等[25]進行的一項隊列研究結果顯示BMD與炎癥反應標志物成負相關，即AS活動性越高，患者骨丟失越嚴重。參與炎癥反應的主要炎性介質，如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、白細胞介素(interleukin，IL) 等也可能與AS患者OP的形成有關。有研究顯示AS患者TNF-α水平與骨更新標志物(吡啶啉、骨鈣素)相關[17]。TNF-α是吞噬細胞、單核細胞、T細胞產生的一種細胞因子，通過單核吞噬細胞激活殺細胞系統，促進炎癥效應。TNF-α誘導破骨細胞募集，抑制成骨細胞分化凋亡，被認為是眾多炎癥性疾病發病的核心機制。此外，它還作用于軟骨細胞，誘導膠原酶、基質金屬蛋白酶等蛋白水解酶合成，破壞軟骨形成。目前TNF-α被認為是最強的刺激骨吸收作用的細胞因子。它在AS患者OP發生過程中的作用不可忽視。近期一項薈萃分析證明以TNF-α為靶點的治療可以提高AS患者BMD[26]。IL-6也是一類在慢性炎癥中活化破骨細胞的細胞因子。有研究發現單克隆抗IL-6抗體失活抑制了TNF-α相關的破骨細胞激活，說明IL-6也參與了TNF-α介導的骨吸收過程[27]。炎癥因子還可以通過調控其他信號通路影響骨量變化。IL-17能刺激TNF-α的產生，還可以通過改變RANKL/OPG平衡介導骨溶解。TNF-α和IL-6能夠上調DKK-1與骨硬化蛋白水平，阻斷Wnt通路而抑制成骨細胞功能。

4 AS患者OP的治療

國際評估強直性脊柱炎工作組(Assessment in Ankylosing Spondylitis international Society, ASAS)歐洲抗風濕病聯盟(European League Against Rheumatism，EULAR)針對AS的治療指南對OP并沒有給出合理的治療建議[28]。臨床醫師在AS診療過程中往往將重點放在骨贅形成上，卻忽視了AS早期即可以出現的OP，因此治療方面的研究進展較少。目前針對AS的治療主要包括：1、藥物治療：NSAIDs、腎上腺素皮質激素、甲氨蝶呤、生物制劑等；2、外科治療：嚴重脊柱駝背、畸形，待病情穩定后可作矯正手術，包括脊柱畸形矯正、髖關節置換術等。AS病情活動控制穩定更有助于改善骨代謝，防治骨質疏松，抑制骨質疏松的進一步發展。雙磷酸鹽類廣泛地被用于治療OP，但作為替代藥物治療AS患者OP的效果仍不肯定。TNF-α抑制劑是一種治療AS的有效藥物，其對BMD的作用也逐漸得到重視。一項納入了8例研究的薈萃分析[26]結果顯示，共568名AS患者接受了TNF-α抑制劑治療，治療1年后腰椎BMD增長5.1%(95%CI：4.0-6.1%，p=0.00000)，治療2年后BMD增長8.6%(95% CI：6.8-10.3%，P<0.00001)。但是該研究只納入了一篇隨機對照研究，且最長隨訪時間設定為2年，在結果的分析上仍存在一定的局限性。因此我們需要對該結論持謹慎態度。中西醫結合療法治療AS合并OP也有一定前景，楊華娟等[29]對96名AS合并OP患者進行研究，對照組及研究組均給予甲氨蝶呤片口服，研究組加用中藥湯劑閻小萍教授補腎強督方加減，結果顯示中西醫結合治療組BMD及疾病活動指標改善均較單純西藥治療組更為明顯。但是中醫治療的相關研究比較缺乏，其有效性有待進一步探究。

OP在AS患者中發生率高，增加患者骨折風險，越來越得到臨床醫生關注。RANKL/RANK/OPG通路、Wnt通路的紊亂，炎癥反應可能是AS患者發生OP的主要機制。AS患者OP目前還沒有公認的有效治療方案，治療的核心仍為控制炎癥和盡早診斷治療OP。通過進一步研究明確AS患者OP的發生機制，有助于更好地幫助臨床診斷，為指導臨床預防及治療用藥提供重要理論基礎。