血尿酸與骨質疏松癥關系的研究進展

高萌綜述 李社莉審校

陜西延安大學附屬醫院內分泌科，延安 716000

骨質疏松癥是一種以骨量減少，骨微結構破壞，導致骨脆性增加，容易發生骨折為特征的全身代謝性骨病。原發性骨質疏松癥分為絕經后骨質疏松癥和老年性骨質疏松癥兩類。隨著世界人口的老齡化趨勢，本病已成為國內外學者研究的熱點之一。經過多年的研究，骨質疏松癥是多病因疾病的學說已經被國內外學者所公認，近年來，研究表明，尿酸的代謝異常與骨質疏松癥密切相關。

1 尿酸代謝

尿酸是一種雜環化合物，其分子式為C5H4N403。在生理pH情況下，尿酸是偏弱酸性的，其PH約為5.8，UA以尿酸鹽(monosodium urate,MSU)的形式存在。若果血液中UA濃度升高，則MSU產生增加。人血尿酸(sUA)的正常參考區間[1]，女性為100-300 umol/L(1.6-5.0 mg/dL)，男性為150-380 umol/L(2.5-6.4 mg/dL)。我們將成人男性sUA濃度大于7.0 mg/dL，女性大于6.0 mg/dL定義為HUM。UA是人體嘌呤的最終代謝產物，主要是由細胞代謝分解的核酸和其他嘌呤類化合物及食物中的嘌呤經酶的作用分解而來。人體中的尿酸80%來源于內源性嘌呤代謝，而來源于富含或核酸蛋白食物僅占20%。腺嘌呤和鳥嘌呤分解產生尿酸的過程中有許多酶的參與，腺嘌呤核苷酸(AMP)通過兩種不同的機制轉化為肌苷，一種是首先通過脫氨作用脫去氨基形成次黃嘌呤核苷酸，然后通過去磷酸化作用形成肌苷；另一種機制是先通過核苷酸酶除去磷酸酯基團形成腺嘌呤核苷，然后脫氨基形成肌苷。核苷酸酶水解鳥嘌呤核苷酸(GMP)為鳥嘌呤核苷，嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)進一步將核苷、腺嘌呤核苷和鳥嘌呤核苷轉化為嘌呤堿、次黃嘌呤和鳥嘌呤。次黃嘌呤被黃嘌呤氧化酶氧化成黃嘌呤，鳥嘌呤在脫氨基酶的作用下轉化成黃嘌呤，之后黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的作用下氧化成最終產物尿酸[2]。人體的UA大部分隨尿液排出體外，另外少部分通過汗液揮發和糞便排出。

2 骨質疏松癥

OP是一種以骨量降低和骨組織微結構破壞為特征，導致骨脆性增加和易于骨折的代謝性骨病。正常成熟骨的代謝主要是以骨重建形式進行，包括骨吸收和骨形成兩個方面。該過程的順序一般認為是：激活→骨吸收→骨形成。首先，參與骨吸收的破骨細胞大量被激活，破骨細胞將基質溶解，并把骨中鈣移出，形成骨吸收；隨后在骨吸收的表面形成骨細胞，成骨細胞合成非礦化的骨基質，同時把鈣運至鈣化區；最后，鈣、磷結晶逐漸沉積在骨基質中，骨基質鈣化，形成骨組織。在骨代謝的過程中，每天都有一定量的骨組織被吸收，又有相當數量的骨組織合成，兩者保持著動態的平衡，當骨吸收大于骨形成時，可出現骨丟失，發生骨質疏松癥、骨軟化癥等；當骨形成而無相應的骨吸收時，則可出現骨質硬化。骨強度主要由骨質量和骨密度兩方面因素決定：骨質量包括骨骼結構、骨代謝轉換、骨骼積累性破壞和礦化程度；骨密度可用單位面積內礦物質的含量即骨礦密度(BMD)來表示。BMD是目前診斷OP，預測骨質疏松性骨折風險、監測自然病程以及評價藥物療效的最佳定量指標。

3 血尿酸與骨質疏松癥的關系

3.1 影響二者的共同因素

3.1.1年齡：HUM與OP均為老年人的常見病。2004年山東沿海地區流行病學調查顯示HUM的患病率為23.14%。研究證明隨著年齡的增長sUA水平是升高[3]。HUM在老年人群中具有較高的患病率[4]。老年人sUA的升高可能由于腎動脈硬化，腎臟的血流灌注減少，引起腎小球濾過率下降及腎小管排泌功能降低，使sUA的排泄減少。

青春發育期是人體骨量增加最快的時期，約在30歲左右達到峰值骨量。研究表明[5]年齡是Graves病(GD)患者腰椎骨量丟失的獨立危險因素。蛋白質攝入不足、營養不良、肌肉功能減退、腸鈣吸收不良、1,25(OH)2D3生成減少及骨重建功能減退等是老年性骨質疏松的重要發病原因。

3.1.2性別：sUA水平受性激素的影響[6]。有研究證明[7]男性HUM的總患病率明顯高于絕經前的女性，考慮雄性激素可能促進UA的重吸收，抑制腎臟對UA的排泄，引起體內的UA升高。但有個別研究表明[8]HUM與代謝綜合征(MS)各個危險因素無明顯相關性，考慮這可能與被研究人群地域、飲食習慣、經濟發展及生活水平不同有關。

大量文獻報道性激素是影響骨代謝的重要因素。更年期后，男性的骨密度(BMD)下降速率一般慢于女性，因為后者除增齡外，還有雌激素缺乏因素的參與。1)男性BMD與其血中睪酮水平呈正相關，睪酮缺乏是男性骨質疏松癥的重要原因之一。雄激素可能通過3條途徑作用于骨：(1)直接與雄激素受體結合發揮作用。人體內成骨細胞和破骨細胞上都有雄激素受體，主要位于細胞核內及核周圍。雄激素通過受體能刺激成骨細胞的功能，包括成骨細胞的增殖、合成與分泌各種生長因子和細胞因子，產生骨基質蛋白等[9-10]；(2)在5-還原酶的作用下，睪酮先轉化為與雄激素受體有高親和力的雙氫睪酮，再與雄激素受體結合而發揮作用。雙氫睪酮是人類骨細胞中親和力最強的雄激素受體結合配體，作用于成骨細胞可使雄激素受體數量增加2-4倍，雄激素與成骨細胞的結合力也相應增加4倍；(3)雄激素經芳香化轉變成雌激素，然后與雌激素受體a結合，參與骨的生理調節[11]；(4)雄激素可通過抑制甲狀旁腺素、IL-1、TNF 等作用很強的骨吸收刺激因子而抑制骨吸收。總之，成年男性的骨量維持可能主要依賴于充足的雄激素。2)女性BMD的下降與雌激素水平降低及衰老有關。早在1957年Gray首先在體外培養的成骨細胞上發現了雌激素受體，雌激素可以促進成骨細胞的分化，促進骨鹽沉積，并誘導I型膠原的合成，促進大鼠的成骨細胞合成胰島素樣生長因子和轉化生長因子，這兩種因予對于骨量的維持有重要作用[12]。另一方面，當雌激素缺乏時，骨髓單核細胞分泌IL-1和間質細胞分泌IL-6增多，此兩種因子具有很強的促骨吸收作用，而且雌激素對破骨細胞及其前身細胞促凋亡的作用也明顯減弱，可導致快速骨丟失。Stern 等[13]發現骨保護素(osteoprotegerin，OPG)濃度與使用雌激素女性的股骨頸、全髖、腰椎的BMD正相關，與不使用雌激素的BDM的相關性無統計意義。這一結果表明了內源性雌激素和外源性雌激素對OPG與骨代謝密切相關。

3.1.3種族、遺傳：HUM的發生受地域、民族、飲食習慣的影響。HUM屬于復雜的多基因遺傳病。對來自196個肥胖家系的892人的研究發現位于X染色體上的基因可能影響血UA水平，但沒有發現任何區域與sUA水平直接相關，可能是一些UA的調控基因位于X染色體上[6]。

目前研究認為，某些基因與糖尿病性骨質疏松有關。骨質疏松遺傳基因的研究主要集中于以下方面；調節鈣磷代謝的激素及其受體基因、性激素受體基因、細胞因子基因等。峰值骨量(PBM)主要是由遺傳因素決定的，并與種族、骨折家族史等臨床表現，以及發育、營養和生活方式等相關聯。骨質量主要與遺傳因素有關系，包括骨的幾何形態、礦化程度、微損傷累積、骨礦物質與骨基質的理化與生物學特性等。

3.2 血尿酸與骨密度的關系

3.2.1臨床研究 3.2.1.1 GD患者中血尿酸與骨密度的關系：鄭焱等[5]的研究表明GD可伴有不同程度的UA代謝紊亂，GD患者血UA增高而腰椎BMD降低；GD患者中，伴HUM者更易發生腰椎骨量丟失。但由于此研究系橫斷面研究，樣本量不夠大，分析的危險因素數量有限，因此無法進一步明確UA與GD是單獨作用還是協同作用導致OP，亦無法進一步明確GD患者中UA與骨量丟失間的因果關系，有待于今后更大樣本、多中心研究進一步明確UA和GD患者骨代謝的關系及其機制。 3.2.1.2 老年T2DM患者中血尿酸與骨密度的關系：對于老年2型糖尿病(T2DM)患者sUA與BMD的關系，研究表明[7]男性患者sUA水平及BMD值均高于女性患者。也有研究[14]顯示男性患者sUA與腰椎及Wards三角部位的BMD呈正相關，女性患者sUA與各部位BMD相關性不顯著。但崔晶等[3]對青島地區121例老年T2DM患者sUA及BMD相關性分析顯示，女性患者sUA與大轉子及股骨干部位的BMD呈正相關，而男性患者中兩者無明顯相關性。金華等[15]對上海地區235例T2DM患者中的研究發現，女性患者sUA水平與L2-4及左股骨頸BMD具有正相關，而兩者在男性患者中無相關性。一項關于成人健康體檢者BMD相關因素分析的研究[16]顯示UA與BMD的關系不大，與Levasseur[17]報道一致。出現此結果不一致的原因，可能與受試者來自不同地區及樣本量的大小有關。由此可見，老年T2DM患者sUA水平與各部位BMD值的相關性，可能由于性別和地區的不同而不同。

研究發現[14]，老年T2DM患者OP組sUA水平較高，且HUM組sUA與多部位BMD呈負相關，正常sUA水平與股骨頸區域BMD呈正相關，由此推測老年T2DM患者過高水平的sUA可能與骨量減少有關，而正常水平的sUA與穩定骨量相關。最近研究[18-19]認為，低水平的UA可以降低骨密度值，而正常偏高水平的UA可以升高骨密度值以及降低OP發生率的作用。多項關于健康圍絕經期和絕經期后婦女及老年男性進行的研究[20]顯示，正常水平的sUA與多部位BMD呈正相關。以上研究均提示生理濃度的sUA對穩定骨量是一種保護機制，而過高水平的sUA則表現出相反的作用。

綜上所述，老年T2DM患者BMD可能受sUA水平的影響，sUA水平對機體存在雙重影響，對于老年T2DM患者而言，監測血糖的同時動態監測sUA水平，將sUA水平控制在正常偏高的水平，不僅有利于減少老年常見疾病的患病率，而且可能有利于患者骨量的穩定，降低OP的發生。有研究[21]列出的老年T2DM患者sUA與年齡、L4、大轉子、股骨干等部位的回歸直線，提示我們可以根據sUA水平來推測老年T2DM的各部位的骨密度值，為更好的預防和治療老年T2DM患者骨質的丟失提供一定的臨床價值。 3.2.1.3 血尿酸引起骨質丟失的原因：OP為老年人的常見病，影響因素包括年齡、性別、種族、飲食習慣等，與內分泌紊亂、鈣吸收不良以及性激素減少明顯相關。HUM亦為老年人的常見病，其是由于尿酸產生過多和腎臟排泄尿酸減少所致，其引起OP除在上述危險因素的作用下，另有一些機制加速了骨質丟失。這些機制可能為：(1)MSU結晶沉積在腎間質引起慢性間質性炎癥而損害腎功能[22]，腎臟合成1,25(OH)2D3減少，腸道吸收鈣能力下降，引起負鈣平衡；(2)MSU結晶在關節周圍沉積，引起急性炎癥反復發作，活動障礙，對骨骼及成骨細胞的機械刺激減弱，導致骨形成減少，骨吸收增加[23]；(3)HUM患者往往進食高蛋白飲食，易誘導持續的高尿鈣導致負鈣平衡；(4)高UA直接損傷供應骨骼的血管內皮功能、高UA增加血黏度從而影響骨骼血供[24-25]導致骨量丟失有關；(5)近來有體外研究表明，UA結晶可抑制成骨細胞的生成，并加強破骨細胞的作用[26-27]。(6)HUM患者女性與男性相比，參數聲速(SOS)、寬波段超聲衰減(BUA)以及跟骨硬度指數(STI)3項參數下降較為顯著，這種變化除與HUM有關外，還與絕經后雌激素水平下降較快有關[28]。

尿酸在機體內既有有益作用(作為一種還原性物質，參與氧化還原反應，有抗氧化、抗DNA損傷作用)[29-30]，也有有害作用(促進血管平滑肌增生、導致內皮功能紊亂等)，并在多種疾病發病過程中起到某種病理作用[31-33]，并且UA水平代表了人體的營養狀態[34]。有研究認為，UA作為一種抗氧化物質，能夠清除氧自由基，從而抑制氧化應激[35-36]；正常濃度sUA是機體內源性的抗氧化劑，而OP的發生和發展與骨細胞內氧化應激增加或抗氧化能力下降有關[14]。由此我們可以推測sUA與OP的發生有密切關系。

3.2.2基礎研究：OP的病因以及發病機制目前尚未完全清楚，但病理檢查發現，發生OP的骨組織其成骨細胞數量及比例均減少，而脂肪細胞數量及比例增加。人骨髓間充質干細胞(hBMSCs)是一種多潛能干細胞，具有多方向分化和自我更新能力[37]。hBMSCs在體外已成功誘導分化為成骨細胞[38]。大量研究表明hBMSCs向成骨細胞和脂肪細胞的分化之間存在著此消彼長的關系。近年來有觀點認為OP的發生與hBMSCs分化紊亂有關，即OP患者的hBMSCs過度分化為脂肪細胞，同時伴隨成骨分化能力減弱、骨量丟失是引起OP的一個重要原因[39-40]，因此提出可以通過抑制BMSCs的脂肪分化，達到預防和治療OP的目的。 3.2.2.1 細胞水平：有實驗[41]主要是在hBMSCs成脂誘導條件下，不同濃度的尿酸，分別于成脂誘導14,21d行油紅O染色，在倒置顯微鏡下計數成脂細胞數量，結果顯示UA能夠抑制hBMSCs向脂肪細胞的誘導分化，并且隨著UA濃度的增加和誘導時間的延長，這種抑制作用更加明顯。該實驗結果與預先設想和大多數人認為HUM與OP之間應該呈正相關相反，考慮的原因：首先，HUM與OP相對來說都是慢性疾病，其發生發展都是一個相對漫長的過程，而本實驗僅為UA對hBMSCs成脂分化的相對短期的作用，與人體HUM與OP的發生有別；同時，人體又是一個相對復雜的有機體，受各種內外環境因素的影響，本實驗僅顯示為UA對體外培養的hBMSCs成脂分化的抑制作用，無法模擬人體內復雜的內環境，也可能造成結果的偏差。 3.2.2.2 分子水平：李百舉等[42]人的實驗結果顯示：隨著UA濃度增加，hBMSCs向成骨細胞分化的程度、礦化鈣結節數目增加，UA能促進hBMSCs向成骨細胞增生分化并呈濃度依賴性和時間依賴性。隨UA濃度增加，11β-HSDl(11β-羥化類固醇脫氫酶1)mRNA的表達逐漸下調，提示UA通過抑制該酶活性從而促進hBMScs向成骨細胞增生分化。這一實驗通過觀察UA對體外培養hBMSCs向成骨細胞誘導分化的影響，探究了UA在上述過程中的作用機制，為臨床治療OP提供實驗依據。

成骨細胞形成的原因十分復雜，是多因子、多種化學物質、多種環境條件相互調節相互作用的結果。在眾多促成骨分化的因素中，Cbfa1/Runx2屬于Runt結構域基因家族，是成骨細胞分化的特異性轉錄因子[43-44]。張山山等[45]的實驗通過觀察UA對體外培養的hBMScs成骨分化過程中Cbfa1/Runx2表達的變化，由此推測UA可能通過促進Cbfa1/Runx2基因的表達，從而促進hBMScs向成骨細胞分化，且Cbfa1/Runx2 mRNA的表達隨著UA濃度的增加和時間的延長而增加，呈現濃度依賴性和時間依賴性。從而進一步探討UA促進骨形成的作用機制，為其在骨組織工程中的臨床應用提供理論依據。但Cbfa1/Runx2基因的表達調控受多種因素的影響[46-47]，如Cbfa1/Runx2 基因啟動子、RNA的剪接、多種信號傳導通路如 Ras/Raf/MEK/MAKP通路、cAMP通路，SmadsDPC4通路等，至于UA通過何種途徑促進Cbfa1/Runx2基因的表達，以及UA是否可因此預防OP的發生，有待進一步深入研究。

骨質疏松癥的病理機制和發病原因非常復雜，遺傳、環境、生活方式、激素和局部細胞因子等對骨質疏松的發生均起一定作用。目前累積的資料表明，血尿酸與骨質疏松癥之間存在相關關系。兩種疾病在大量共同的危險因素與細胞分子機制方面相關聯。然而，尿酸代謝紊亂對骨密度的影響及其機制尚不完全清楚，需要進一步基礎及臨床實驗研究。近年來，隨著分子生物學及其研究手段的進一步發展，我們需要不斷的結合新技術進行更加深入、細致的研究，來闡述二者之間復雜的關系，以致骨代謝過程中的更多奧妙被發現，為探索和防治骨質疏松癥提供新的思路。