糖尿病性骨質疏松的相關危險因素研究進展

黃瑩芝 綜述 葉山東 審校

1.皖北煤電集團總醫院內分泌科 234000 2.安徽省立醫院內分泌科 230001

糖尿病是由遺傳和環境因素共同作用而引起的一組以高血糖為特征的代謝性疾病。最新調查顯示，我國18歲及以上成人中，中國糖尿病患病率為11.6%，約1.1億人。骨質疏松癥是一種以骨量降低，骨組織微結構破壞為特征，導致骨脆性增加和易于骨折的代謝性骨病[1]。當成骨細胞的骨形成與破骨細胞的骨吸收失去平衡，使骨吸收大于骨形成，從而導致骨質疏松。糖尿病性骨質疏松是糖尿病在骨骼系統出現的嚴重并發癥，并成為長期嚴重疼痛和功能障礙的主要原因。近年來，隨著生活水平的提高，糖尿病性骨質疏松的患病率越來越高，它嚴重地威脅著人們的健康，由此導致的骨折等并發癥給患者、家庭和社會帶來了沉重的負擔。越來越多的學者開始研究糖尿病骨代謝及其機制，以防糖尿病性骨質疏松與骨折。現就糖尿病性骨質疏松的相關危險因素綜述如下。

1 糖尿病與骨質疏松的關系

糖尿病患者骨質疏松的患病率高于非糖尿病患者，無論是1型還是2型糖尿病患者，其骨質疏松和骨折風險的發生均顯著升高。由于1型糖尿病和2型糖尿病的原因不同，因此對骨代謝的影響也不同。1型糖尿病可引起骨量減少、骨密度下降，骨質疏松發生風險增加已達成共識[2,3]。青少年1型糖尿病女性患者骨密度差異在成年以后表現出顯著差異[4]。目前大多數研究認為胰島素缺乏是導致1型糖尿病患者骨密度降低，并發骨質疏松的主要原因[5]。2型糖尿病由于發病機制復雜，起病緩慢，很多患者在診斷時就已經合并了多種慢性并發癥,導致骨密度呈不同狀態改變。不同研究報道的2型糖尿病患者中骨密度變化情況不一致。在2型糖尿病病程的不同階段骨量的變化可能不盡相同，對骨密度的觀察結果有低或高或正常[6,7,8,9]的不同報道。但是其骨質量大多是下降的，即使是新發病患者，其髖骨骨折風險就高于非糖尿病患者[10]。目前的研究顯示2型糖尿病是骨質疏松性骨折的危險因素。骨密度測定是評估骨折的金標準，但是越來越多的證據顯示，雖然2型糖尿病患者骨密度不一定降低，但其骨折發生率較高，部分可能與其骨強度降低有關。不論是1型還是2型糖尿病患者均處于低骨轉換率狀態，從而導致骨礦物質丟失，患者的椎體及非椎體骨折的發生率都是增加的。Koh 等[11]研究表明2型糖尿病患者與正常人相比脊椎和髖部骨折的發生風險增加1.7-2.2倍，當病程達到或超過15年的患者風險增加2.0-3.4倍。目前認為長期高血糖、胰島素不足、糖尿病多臟器、血管和神經病變等并發癥的發生、某些降糖藥物的使用、飲食控制、性激素、胰島素樣生長因子、瘦素、肥胖等因素可能在2型糖尿病發生骨質疏松的病理生理過程中起著重要作用。

2 糖尿病性骨質疏松的相關危險因素

2.1 高血糖毒性作用

目前，在公認的糖尿病合并骨質疏松的發病機制中，高血糖是較為突出的原因之一。研究發現高濃度葡萄糖能夠改變成骨細胞的生物礦化進程并增強礦化作用，增加RANKL、骨涎蛋白以及轉錄受體Runx2mRNA表達，降低OPG mRNA表達，從而降低礦物質量[12]。在2型糖尿病患者中，血糖控制較差者骨折風險明顯升高[13]。血糖增高導致滲透性利尿，使鈣、磷、鎂從尿中排出增加，同時高尿糖尚阻礙腎小管對鈣、磷、鎂的重吸收，加重骨鹽的丟失。低血鈣、低血鎂刺激甲狀旁腺，誘發甲狀旁腺功能繼發性亢進，甲狀旁腺素分泌增多，破骨細胞活性增強，使磷、鈣動員增加,骨密度下降,參與骨質疏松發生。長期高血糖可使糖尿病患者體內糖基化終末產物(AGEs)水平升高。AGEs在骨組織中積聚引起間質干細胞凋亡，阻止其分化成脂肪組織、軟骨和骨，抑制骨細胞生長[14]。體內高水平AGEs還使骨蛋白及骨細胞分化受到影響，導致骨形成減少，骨膠原連接障礙，骨的質量降低，脆性增加，引發骨質疏松。研究證實，AGEs能刺激破骨細胞的骨吸收因子白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α的形成，這些細胞因子通過各種途徑促進破骨細胞提前轉化為成熟的破骨細胞，導致骨吸收加速。

2.2 糖尿病慢性并發癥

糖尿病慢性并發癥的發生隨著病程的延長而增加。糖尿病微血管并發癥可以直接影響骨的血液供應，使毛細血管通透性增加，微血管基底膜增厚，導致骨的營養障礙，影響骨重建，促進骨質疏松的發展。糖尿病腎病時，腎單位減少，25(OH)D3轉化為1,25(OH)2D3明顯減少，從而降低小腸和腎小管對鈣的吸收，鈣平衡失調。隨著腎功能減退，腎臟排磷障礙，血磷增高，血鈣下降導致繼發性甲狀旁腺功能亢進及腎性骨營養不良的發生，使破骨細胞活性增強。在糖尿病腎病患者中，股骨頸骨量減少更明顯[15]。臨床研究表明[16]，男性2型糖尿病患者不同蛋白尿組的骨質疏松癥發生率有顯著差異，且與腎臟受損程度呈正相關。糖尿病視網膜病變患者因視力減退甚至失明，減少了患者的運動能力，減少了骨骼的負重機會，是易跌倒和誘發骨折的危險因素。糖尿病周圍神經病變在糖尿病眾多并發癥中最容易引起非創傷性骨折，神經細胞與AGEs結合并分泌多種細胞因子，造成神經細胞及神經傳導通路的損傷。通過影響局部組織的神經營養，加重骨量丟失，導致糖尿病性骨質疏松發生。糖尿病大血管病變致肢體外周動脈粥樣硬化常使下肢疼痛，嚴重供血不足甚至肢體壞疽影響骨質量。研究發現糖尿病患者腰椎、髖部各部位骨密度隨下肢血管病變嚴重程度的加重而降低。

2.3 胰島素缺乏

1型糖尿病存在胰島素絕對缺乏，2型糖尿病存在胰島素分泌絕對或相對不足，且隨著病程的延長，胰島β細胞功能的衰竭，胰島素缺乏更加明顯。當胰島素分泌不足時可通過多種途徑影響骨代謝，參與糖尿病性骨質疏松的發生：①胰島素缺乏可影響腎臟1-α羥化酶活性，使1,25(OH)2D3合成減少，鈣、鎂吸收減少，低血鈣、低血鎂可刺激甲狀旁腺激素分泌，導致破骨細胞活性增強。②成骨細胞表面有胰島素受體，胰島素可直接刺激成骨細胞，促進其細胞內氨基酸蓄積、骨膠原及骨基質的合成分泌。胰島素缺乏可使成骨細胞數目減少，成骨細胞合成和分泌骨鈣素減少，而骨鈣素是骨的非膠原蛋白，主要與骨的轉換、更新有關。骨鈣素減少可使骨的礦化速率降低，骨吸收大于骨形成[17]。③胰島素可抑制高血糖對骨髓間質干細胞的毒性作用，當胰島素分泌減少、血糖升高時，其毒性作用明顯增強，從而影響骨髓間質干細胞向成骨細胞的分化。動物研究證實2型糖尿病大鼠肝腎及骨組織中胰島素表達下降，導致骨密度減低引起骨質疏松[18]。

2.4 胰島素樣生長因子(IGF-1)

近年來不少學者就IGF-1與糖尿病合并骨質疏松的關系進行了較深入的研究。IGF-1是一種由70個氨基酸組成的蛋白質，其結構與胰島素相似。血液循環中約80%的IGF-1由肝臟分泌，其次來源于骨組織。IGF-1作用于骨原細胞，刺激DNA合成，促進成骨細胞的分化，增加成骨細胞的數目；同時IGF-1也可通過抑制骨膠原降解而調節骨吸收，維持骨量的平衡；還可刺激細胞攝取氨基酸合成膠原從而促進骨礦化。動物實驗證實IGF-1可以增加1型糖尿病患者對胰島素的敏感性，減少軟骨細胞的凋亡[19,20]。臨床研究顯示低水平的血清的IGF-1是骨折發生的危險因素。在老年人中，低水平的IGF-1將增加骨質疏松的風險，尤其是脊柱和股骨的骨折[21]。有研究證實IGF-1的變化與絕經前女性骨轉化標志物的逐漸減少有關[22]。

2.5 瘦素和脂聯素

瘦素是一種主要由脂肪細胞分泌的蛋白質類激素，其在骨代謝中起重要作用。成骨細胞上有瘦素及其受體表達，其水平高低與成骨細胞功能及骨量密切相關。2型糖尿病肥胖患者瘦素水平增高，表現為瘦素抵抗，瘦素可抑制胰島素分泌，而胰島素缺乏可致骨質疏松。其次瘦素可與骨髓間充質細胞hMS2-12表達的瘦素受體結合，使其向骨細胞分化，同時抑制其向脂肪細胞分化[23]。脂聯素也是脂肪細胞分泌的一種生物活性多肽或蛋白質，是一種胰島素増敏激素，具有抗動脈粥樣硬化作用。研究表明，脂聯素可促進成骨細胞的增殖、分化，其與糖尿病患者的骨密度、骨流失和椎體骨折有一定聯系。糖尿病患者瘦素升高、脂聯素降低，可增加動脈粥樣硬化的風險，而糖尿病合并動脈粥樣硬化的患者骨密度較低，發生骨折的風險增高[24]。

2.6 性激素

由于糖尿病患者神經血管病變造成性腺血供障礙和非糖基化產物對性腺的影響，因此糖尿病患者血漿性激素水平比健康同齡人低。雌激素能抑制破骨細胞的IL-6的合成，延緩PTH對骨的吸收。雌激素可結合成骨細胞釋放細胞因子和生長因子而使骨形成增加。女性糖尿病患者骨密度下降與雌激素水平降低及衰老有關。雌激素缺乏時，體內TNF-α、IL-6、IL-7等促進破骨細胞形成的細胞因子產生增加，轉化生長因子-β、IL-18、IL-12等抑制破骨細胞形成的細胞因子產生減少，使骨吸收增強而發生骨質疏松。女性糖尿病患者65-70歲組的骨密度明顯低于對照組。臨床研究也表明隨著絕經年限、年齡的增加，雌激素水平明顯下降，骨密度下降，骨量丟失加速。絕經后女性骨硬化蛋白水平升高，抑制骨形成[25]。對于男性而言，雌激素同樣重要。睪酮直接參與或經轉化為雌激素影響骨形成，體內低睪酮水平因而也與骨質疏松有關。

雄激素對骨代謝的影響是基于睪酮在周圍組織經芳香化轉變為雌激素而實現維持骨量，其也可通過刺激成骨樣細胞增殖，降低PTH、IL-1及IL-6等影響骨的代謝。有研究表明[26]，男性2型糖尿病患者血清睪酮水平與骨密度正相關，提示睪酮在男性骨質疏松癥中的重要作用。呂濤等[27]研究表明，男性肥胖患者總睪酮降低及雌二醇升高與骨代謝存在密切關系。一項對125例因睪丸癌行單側睪丸切除術患者進行的隊列研究證明，術后睪酮替代治療雖然使患者睪酮水平正常，但是患者25-羥維生素D水平明顯下降，甲狀旁腺激素、骨特異性堿性磷酸酶以及I型C-端肽膠原蛋白水平升高，骨密度下降[28]。Asano等[29]的研究表明，生物利用性睪酮是骨量的一個獨立危險因素，2型糖尿病男性患者的生物利用性睪酮明顯下降，易患骨質疏松。

2.7 降糖藥物

2.7.1胰島素：胰島素治療是否影響糖尿病患者的骨代謝，各家報道不一。丹麥一項全國范圍的調查顯示，胰島素治療并不影響糖尿病患者各種類型骨折的發生率，但有減少髖部骨折發生的趨勢[30]。日本近期的一項研究發現，在校正了一些混雜因素后，使用胰島素治療的絕經期糖尿病婦女椎骨骨折發生的風險增加[31]。意大利的研究顯示胰島素治療與糖尿病患者骨折的發生顯著相關，進一步分析顯示，該相關在男性患者中更為明顯，即使校正了同時使用的口服降糖藥物，該相關性依然存在，其原因有待進一步探討[32]。

2.7.2噻唑烷二酮類藥物(TZDs)：TZDs有明確的致骨質疏松作用，其可促進間質干細胞向脂肪細胞分化而抑制其向成骨細胞分化，影響骨形成。噻唑烷二酮類藥物引起骨折風險增加的機制與以下因素有關：①骨密度降低。一組接受TZDs治療2型糖尿病女性患者，與對照組相比，全身骨量減少0.41%/年，髖部骨量減少0.35%/年[33]。②性激素。TZDs抑制脂肪組織中芳香酶的表達和雌二醇的合成，以及卵巢中雌二醇和雄激素的產生。這些激素的作用與女性的關系更加密切，可能對骨代謝有負面作用，而雄激素可抑制羅格列酮導致的脂肪形成，這可以部分解釋TZDs對女性骨折的影響要大于男性[34]。③PPARγ的激活。TZDs通過激活PPAR-γ受體，抑制小鼠和人骨髓間充質細胞(MSC)成骨細胞分化和骨形成，刺激MSC成脂分化，增加骨髓的脂肪含量，并促進破骨細胞的分化和骨吸收。

2.7.3GLP-1類似物：GLP-1類似物對骨折發生風險的影響一直備受爭議。Mabilleau等[35]通過隨機臨床試驗使用降糖藥物治療≥24周的2型糖尿病患者進行Meta分析，發現使用 GLP-1 類似物與其他類型的降糖藥物相比，并沒有減少2型糖尿病患者骨折的發生。因此，GLP-1 類似物作為一種新型藥物，在臨床應用上其對骨代謝長期療效還需要進一步研究。目前的研究發現GLP-1對2型糖尿病骨代謝可能是通過直接或間接作用于骨細胞，增加OPG/RANKL比率，激活Wnt/β-catenin途徑和降低骨硬化蛋白的水平發揮作用的。

2.8 飲食、營養、運動

合理飲食可以有效控制糖尿病病情，但是由于很多糖尿病患者過分控制飲食，從而造成飲食不合理、營養成分不平衡等情況，致使鈣、磷攝入量嚴重不足，引起糖尿病患者骨強度下降。此外，吸煙、過多飲酒、光照少、高鹽飲食也是骨質疏松的危險因素。骨量的多少和運動有著密切的聯系。運動對骨的生長和重建是一種機械刺激，可以增加骨量，維持合理的骨轉換水平，保證適度的骨骼礦化、修復骨骼微損傷，并改善骨骼結構。一些糖尿病患者由于視力下降、周圍神經病變或腦血管病變等，導致運動量減少，嚴重者可引起廢用性骨質疏松。

2.9 維生素D缺乏

糖尿病患者飲食控制、消化道功能紊亂可能和陽光暴露時間減少等易導致維生素D攝入和合成不足。邱云霞等[36]研究報告初診中青年男性糖尿病患者的25(OH)D3低于對照組。維生素D缺乏使腸對鈣吸收能力減弱，血鈣濃度降低，抑制骨骼礦化，減弱成骨細胞促進骨形成作用，促進了成骨細胞的凋亡，導致骨質疏松[37]。此外，維生素D不足時出現繼發性甲狀旁腺功能亢進，甲狀旁腺激素分泌增加，從而增加骨轉化，加速骨量丟失。

2.10 遺傳因素

現階段大部分學者的焦點主要集中在調節鈣磷代謝的激素及其受體基因、性激素受體基因、細胞因子基因等幾個方面。Bailey等[38]研究指出CYP酶切點的VitD受體基因多態性與1型糖尿病的發生和骨質疏松存在相關性。研究表明，父母有骨質疏松病史或脆性骨折史的患者，其子女骨質疏松及脆性骨折的風險較大。

糖尿病骨代謝異常的發生與眾多因素有關，對針糖尿病患者對骨代謝存在的有利和不利因素，采取針對性的應對措施，有助糖尿病性骨質疏松癥的防治。對于存在骨質疏松危險因素的糖尿病患者應及早進行骨密度測定，在治療糖尿病的同時，盡早采取有效預防和抗骨質疏松治療。