臨床藥師參與卵巢癌伴腸梗阻患者的治療并文獻復習

武 文 曾 珍

（1 四川大學華西基礎醫(yī)學與法醫(yī)學院，四川 成都 610041；2 樂山市人民醫(yī)院，四川 樂山 614000）

臨床藥師參與卵巢癌伴腸梗阻患者的治療并文獻復習

武 文1曾 珍2

（1 四川大學華西基礎醫(yī)學與法醫(yī)學院，四川 成都 610041；2 樂山市人民醫(yī)院，四川 樂山 614000）

目的 為惡性腸梗阻患者的治療提供參考。方法 以1例卵巢癌伴腸梗阻患者的治療為線索，分析和討論其治療經(jīng)過并復習文獻。結果 卵巢粒層細胞瘤化療除了BEP方案外可推薦使用TC方案；發(fā)生腸梗阻時應根據(jù)個體情況考慮是否使用抗菌藥物；TPN主要是改善患者生活質量。結論 通過臨床藥師參與臨床治療，可促進用藥的安全有效。

臨床藥師；卵巢癌；腸梗阻

惡性腸梗阻（malignant bowel obstruction，MBO）是指原發(fā)性或轉移性惡性腫瘤造成的腸道梗阻。卵巢癌合并腸梗阻的發(fā)生率較高，由于其病情復雜、變化快，除可導致腸管本身解剖和功能的變化外，還可導致全身的病理生理紊亂，如不及時處理，患者常因水、電解質紊亂、酸堿平衡失調、腸穿孔、腸壞死、休克等死亡。本文通過臨床藥師對1例卵巢粒層細胞瘤伴不完全性腸梗阻患者病例分析，為這類患者的規(guī)范化藥物治療提供一定的參考。

1 病例介紹

1.1 病史資料：患者女性，28歲，2015年7月9日行“全子宮切除術+左側附件切除術+大網(wǎng)膜切除術+盆腔淋巴結清除術”，術后病檢示右卵巢粒層細胞瘤，幼年型。術后患者因腸梗阻在當?shù)蒯t(yī)院就診，現(xiàn)需間斷灌腸排便。患者既往發(fā)有乙肝病史10+年，7年前行“闌尾切除術”，4年前行“剖宮產(chǎn)術”。對青霉素過敏。本次入院診斷為右卵巢幼年型粒層細胞瘤Ⅲb期術后第1次化療后；慢性乙型肝炎病毒攜帶者（院外確診）；青霉素過敏史；Ⅳ骨髓抑制史。

1.2 本次入院前檢查結果：腫瘤標志物：CA199 11.2 U/mL，CA125 106.3 U/mL，AFP 3.3 ng/mL，CEA＜0.5 ng/mL，HCG 4.8 mIU/mL。血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、電解質、大、小便及心電圖未見異常。

1.3 治療經(jīng)過：患者術后于2015年8月28日、2015年10月10日予以BEP方案化療2周期，具體為平陽霉素16/24/16 mg ivgtt d1/d4/d15 +依托泊苷100 mg ivgtt d1-d5+順鉑20 mg ivgtt d1～d5。于第2周期次化療后出現(xiàn)Ⅳ骨髓抑制，予以粒細胞刺激因子、白細胞介素-Ⅱ、輸血小板、蔗糖鐵等糾正骨髓抑制，于2015年10月14日出現(xiàn)體溫達39.1 ℃，有腹痛，予以哌拉西林他唑巴坦抗感染治療，患者體溫降至正常3 d，建議減量繼續(xù)鞏固抗感染治療，患者及家屬堅決要求出院。患者出院后未出現(xiàn)發(fā)熱，今要求術后第3次化療入院。患者上次化療前CA125為23.6 U/mL，本次入院查CA125為106.3 U/mL，換平陽霉素為博來霉素。具體用藥為博來霉素15/30/15 mg ivgtt d1/4/15，依托泊苷100 mg ivgtt d1～5，順鉑20 mg ivgtt d1～5。患者于化療第3天訴胃部不適，查體右上腹膨隆，放腹水1300 mL。化療第4天訴胃脹難以忍受，嘔吐，查體示上腹部膨隆，見胃型，有壓痛，叩診呈鼓音，腸鳴音可。腹部平片考慮為不全性腸梗阻。繼續(xù)予以禁食、抑酸、胃腸減壓、補液、維持內環(huán)境穩(wěn)定等對癥治療，予以中藥灌腸，一次200 mL，1天2～3次。經(jīng)過治療后患者癥狀緩解，生命體征平穩(wěn)，治療結束后出院。

2 治療分析

2.1 化療方案分析：卵巢性所間質腫瘤是卵巢癌中較少見的一類，包括粒層細胞瘤（較常見）、支持細胞、兩性母細胞瘤等。幼年型粒層細胞瘤是一種罕見的性索間質腫瘤，占卵巢粒層細胞瘤的5%，而卵巢粒層細胞瘤僅占卵巢腫瘤的1%～2%。由于幼年型粒層細胞瘤較罕見，治療上仍存在爭議，但總體預后較好。查閱國內外文獻發(fā)現(xiàn)，關于粒層細胞瘤治療的臨床試驗基本上都是成人型，而幼年型相關文獻只有個案報道。根據(jù)2015版NCCN指南，Ⅱ～Ⅳ期性索間質腫瘤患者的推薦治療方式有放療（對于局限病灶）或以鉑類為基礎的化療（優(yōu)先選擇BEP或紫杉醇/卡鉑）（2B證據(jù)）。

BEP方案是性索間質瘤化療的傳統(tǒng)一線方案。早在20世紀90年代時，GOG一項Ⅱ期臨床試驗證實了BEP方案作為性所間質瘤的一線化療方案的有效性和安全性[1]。Pautier等[2]同樣證實了BEP方案用于粒層細胞瘤的有效性和安全性。其中，BEP方案的緩解率為90%。Park等[3]推薦晚期粒層細胞瘤患者術后應給與6個周期的BEP方案化療。Gurumurthy等[4]的研究指出，粒層細胞瘤的治療還未標準化，術后的輔助治療是建立在非隨機試驗結果之上的。一直以來，BEP方案都用于不能完全由手術控制的晚期或復發(fā)粒層細胞瘤。Gurumurthy[4]關于成人卵巢粒層細胞瘤治療模式的有效性的系統(tǒng)性評價指出，通過5個較小規(guī)模的回顧性研究，不能得出關于手術（包括保守手術）、輔助化療或放療的有效性和安全性的結論。除了BEP方案，TC方案是另一可行方案。

目前GOG正在進行一項關于紫杉醇聯(lián)合卡鉑對比標準BEP方案治療性所間質瘤的Ⅱ期臨床研究。早在2004年，Brown等[5]關于紫杉類藥物治療性所間質瘤的回顧性研究是這類藥物用于性所間質瘤最早的研究，該研究結果稱紫杉類聯(lián)合鉑類的緩解率為89%，且78%的患者可達到持續(xù)緩解。且紫杉類聯(lián)合鉑類方案的毒性明顯小于BEP方案。但是該研究不是隨機試驗，且樣本數(shù)少，使得結果有一定的偏移性。之后，Brown等[6]關于紫杉類藥物對比BEP方案用于性所間質瘤的評價結論指出，由于紫杉類聯(lián)合鉑類（如紫杉醇聯(lián)合卡鉑）與BEP活性相當且毒性較低，可作為性所間質瘤化療的另一選擇。

由于博來霉素缺藥，本次治療采用平陽霉素代替博來霉素。平陽霉素是由我國學者自主研制并投入臨床應用的抗腫瘤藥物，屬于博來霉素類抗腫瘤藥物。而博來霉素是一種含有13種組分的復合物，主要成分為A2（占55%～70%），其次為B2（占25%～32%），而A5只占1%左右。而平陽霉素為單一的A5組分。平陽霉素上市后臨床應用結果表明，除對頭頸部鱗癌、惡性淋巴瘤等具有顯著療效外，對乳腺癌、宮頸癌、食管癌、鼻咽癌等也有較好療效，對肺癌有一定的緩解作用[7]。平陽霉素與博來霉素的抗腫瘤特性各有不同，如癌組織中的濃度、抗瘤譜及其活性等。但是目前國內外沒有平陽霉素治療卵巢癌，甚至性索間質瘤的相關文獻。采用平陽霉素代替博來霉素是沒有循證依據(jù)的。博來霉素缺藥的情況下，臨床藥師建議使用TC方案。

2.2 用法用量：2015年NCCN卵巢癌指南關于BEP方案的用法推薦參考睪丸癌指南。其具體用法為依托泊苷100 mg/m2ivgtt d1～d5，順鉑20 mg/m2ivgtt d1～d5，博來霉素30 U（15～20 mg）ivgtt d1、d8、d15（d2、d9、d16），21 d為1周期。平陽霉素的用量沒有指南推薦，說明書建議用量為成人每次劑量8 mg（效價），通常每周給藥2～3次。根據(jù)患者情況可增加或減少至每日1次到每周1次。顯示療效的劑量一般為80～160 mg（效價）。1個療程的總劑量為240 mg（效價）。文獻中平陽霉素治療各類腫瘤的用法也不一。平陽霉素用法用量的制定無可靠的依據(jù)。而本次治療博來霉素的用法為15/30/15 mg ivgtt d1、d4、d15，對患者較為方便，但缺乏循證依據(jù)。

2.3 抗菌藥物的使用指針：雖然第2次化療后患者出現(xiàn)粒缺伴發(fā)熱，給與哌拉西林他唑巴坦治療有效。但患者本次入院時血常規(guī)正常，體溫正常，沒有明顯感染灶，沒有使用抗菌藥物的指針。但發(fā)生腸梗阻后，腸壁水腫，局部循環(huán)障礙，腸內細菌不僅可迅速繁殖，而且由于腸黏膜屏障功能受損，細菌可發(fā)生移位至腹腔內產(chǎn)生感染[8]。雖然目前并無指南推薦腸梗阻患者預防使用抗菌藥物，但部分文獻將預防感染作為腸梗阻治療的一部分。由于腸道細菌主要以革蘭陰性桿菌及厭氧菌為主，根據(jù)《抗菌藥物臨床應用指導原則》，可使用第2代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟，可加用甲硝唑。頭孢西丁的抗菌譜與頭孢第二代相似，且對厭氧菌有一定的作用，臨床上一般用于需氧菌和厭氧菌的混合感染。所以，鑒于該患者免疫功能低下，同時在使用抗腫瘤藥物，當發(fā)生腸梗阻時可考慮預防性抗感染治療。

2.4 腸梗阻治療分析

2.4.1 腸梗阻對癥治療：2015版NCCN姑息治療指南指出，CT下手術是惡性腸梗阻的主要的治療方式。但對于晚期或整體情況不佳的患者不推薦手術，而推薦藥物治療、腸外液體、內鏡治療、腸管排泄等其他治療。藥物治療的目的主要是維持腸道功能及消除腸梗阻癥狀。藥物治療包括鎮(zhèn)痛藥、止吐藥、激素類藥和抗分泌藥[9]。由于該患者未訴明顯腹痛，可暫不給鎮(zhèn)痛藥。止吐藥分為促動力藥和中樞性止吐藥。促動力藥可加強胃和上部腸道的運動，促進胃蠕動和排空，提高腸內容物的通過率，同時也具有中樞性鎮(zhèn)吐作用。主要藥物為甲氧氯普胺，適用于腸梗阻早期和不完全性梗阻。中樞性止吐藥根據(jù)病情可選擇神經(jīng)安定類藥物（氟哌啶醇、氯丙嗪和丙氯拉嗪等）或抗組胺藥（茶苯海明、塞克利嗪等）。此外，激素類藥如地塞米松可用于止痛或止吐治療的輔助用藥，但由于其存在不良反應的風險，因此使用時需要權衡利弊。

該患者診斷為不全性腸梗阻后，給與了雷莫司瓊0.3 mg ivgtt qd止吐，地西泮10 mg ivgtt鎮(zhèn)靜。雷莫司瓊屬于5-HT受體抑制劑，通過與5-HT受體結合而抑制抗腫瘤藥物的致吐作用。而腸梗阻導致的嘔吐是由于胃腸內容物通過受阻而產(chǎn)生。理論上，5-HT受體抑制劑不能消除腸梗阻并發(fā)的嘔吐，指南也未推薦使用該類藥物。建議患者加用甲氧氯普胺或中樞性鎮(zhèn)吐藥。

2.4.2 腸外營養(yǎng)治療：根據(jù)2015版NCCN姑息治療指南，全胃腸外營養(yǎng)（TPN）可改善生存期在數(shù)個月至數(shù)年患者的生活質量，并可略微延長總生存期。全胃腸外營養(yǎng)的主要目的是維持或者恢復患者的營養(yǎng)，糾正或預防與營養(yǎng)不良相關的癥狀。Cozzaglio等人[10]研究結果顯示，TPN適用于KPS評分＞50%且預期生存時間＞2個月的MBO患者。

根據(jù)2011年惡性腫瘤患者的營養(yǎng)治療專家共識[11]，腫瘤患者能量與蛋白質需求與健康者相差不大，故可以20～25 kcal/（kg·d）來估算臥床患者。該患者的體質量為49 kg，則每日所需能量為980～1225 kcal。人每日所需氨基酸量為0.8～1.0 g/（kg·d），計算得該患者每日所需氨基酸為39.2～49.0 g，即6.272～7.84 g氮。根據(jù)熱氮比為150∶1，計算出該患者所需熱量為940.8～1176 kcal。脂肪所提供的熱量應為非蛋白熱量的25%～50%。該患者全腸外營養(yǎng)給予的是卡文，即脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液1440 mL ivgtt qd。所提供的非蛋白質熱量為848.4 kcal，再加上其余葡萄糖注射液的熱量，可保證患者每日所需熱量，氨基酸量和脂肪量。

3 討 論

卵巢癌并發(fā)腸梗阻的發(fā)生率較高，且發(fā)病快，復雜并有死亡的危險。這類患者一般表現(xiàn)較痛苦，常常延誤腫瘤治療。對于這類不能手術治療的患者，重點是給與規(guī)范的藥物治療以維持腸道功能、減輕患者的癥狀，并使患者順利完成化療。該患者總體藥物治療較規(guī)范，但仍存在一些問題。其一，在博來霉素缺藥的情況下選擇平陽霉素替代缺乏循證依據(jù)。應該選擇指南推薦的另一可行方案—TC方案。其二是應嚴格掌握腫瘤患者使用抗菌藥物的指針和用藥時機，切不可隨意使用以免造成細菌耐藥。

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