重復經顱磁刺激治療腦卒中后執行功能障礙的研究進展①

劉遠文，潘翠環，胡楠，陳艷，方杰

重復經顱磁刺激治療腦卒中后執行功能障礙的研究進展①

劉遠文1，2，潘翠環1，胡楠1，陳艷1，方杰1

執行功能障礙是腦卒中常見后遺癥之一，嚴重影響患者生活質量。重復經顱磁刺激作為一種新型電生理技術，逐漸被用于探索腦卒中后執行功能障礙的臨床治療。本文就腦卒中后執行功能障礙的概況、重復經顱磁刺激的基本原理和作用機制、其改善腦卒中后執行功能障礙的臨床應用和安全性等做一綜述。臨床研究表明高頻刺激、低頻刺激、聯合其他治療方法對執行障礙均有療效。然而，重復經顱磁刺激治療腦卒中后執行功能障礙的作用機制和最佳治療方案尚無統一定論。

腦卒中；認知功能障礙；執行功能障礙；重復經顱磁刺激；綜述

［本文著錄格式］劉遠文，潘翠環，胡楠，等.重復經顱磁刺激治療腦卒中后執行功能障礙的研究進展［J］.中國康復理論與實踐，2016，22（10）：1132-1136.

CITED AS：Liu YW，Pan CH，Hu N，et al.Advance in repetitive transcranialmagnetic stimulation for post-stroke executive impairment（review）［J］.Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian，2016，22（10）：1132-1136.

目前我國腦卒中發生率正以每年8.7%的速度上升［1-2］。腦卒中后執行功能障礙（post-stroke executive impairment，PSEI）是腦卒中常見的后遺癥之一，也是臨床上的一大難題。以往人們較多關注肢體功能障礙，而對執行功能障礙關注相對較少［3］。執行功能障礙對于日常生活活動能力（activities of daily living，ADL）的影響超過軀體功能障礙，嚴重影響患者的生活質量，給家庭和社會帶來沉重的負擔［4］。因此，探索PSEI的有效療法顯得尤為重要。

1　PSEI概況

1.1定義

認知功能指個體認識和理解事物的心理過程，包括對自我與環境的確定、感知、注意、學習和記憶、思維和語言等，即大腦為解決問題而攝取、儲存、重整和處理信息的基本功能。當這些基本功能因大腦及中樞神經系統障礙出現異常，則稱之為認知功能障礙（cognitive impairment）［5］。執行功能屬于認知功能，是指有效地啟動并完成有目的活動的能力，是高級認知功能過程。執行功能涉及計劃、啟動、順序、運行、反饋、決策和判斷等方面，其核心成分包括抽象思維、工作記憶、定勢轉移和反應抑制等。執行功能障礙常見于血管性認知障礙［6］，多表現為語言流暢性欠佳，如患者語量減少和言語刻板等，甚者還會出現思維固化、提取障礙和注意缺陷等［7］，嚴重影響患者的學習和工作，導致日常生活質量的下降。

1.2病因

目前PSEI的病因學尚存在爭議，迄今發現的危險因素包括人口學因素因素（年齡、性別、文化程度）、血管因素（高血壓、糖尿病、高血脂、心衰、貧血）、遺傳因素、職業因素、經濟狀況、生活習慣（吸煙、喝酒、體育鍛煉）等［8］。其中高血壓、糖尿病、大量吸煙、喝酒和高齡等為PSEI的獨立危險因素［9］。有研究發現，執行功能受額葉功能或額葉網絡結構支配，而上述危險因素均可能導致患者額葉功能或額葉網絡結構損害［10］，進而影響患者的執行功能［11］。

2　rTMS基本原理與作用機制

2.1基本原理

經顱磁刺激（transcranialmagnetic stimulation，TMS）是一種無痛、無創傷性的生物刺激技術，磁場以磁力線的形式無創傷地透過皮膚、顱骨而刺激到大腦神經，實際應用中并不局限于大腦刺激，外周神經肌肉同樣可以刺激，因此現在都稱之為“磁刺激”。它的原理是利用脈沖磁場作用于中樞神經系統，改變皮層神經細胞的膜電位，使之產生感應電流，影響腦內代謝和神經電活動，從而引起一系列生理生化反應［32］。rTMS是在TMS的基礎上發展起來的，根據頻率不同，rTMS可分為低頻（≤1Hz）和高頻（＞1Hz）。不同頻率的rTMS對運動皮層的調節作用不同，高頻rTMS增加大腦皮層的興奮性，低頻rTMS降低大腦皮層的興奮性［33］。

2.2作用機制

神經功能康復是建立在中樞神經系統可塑性的基礎上，包括突觸連接的改變以及各種結構興奮性的改變，主要涉及病灶殘存細胞和周邊結構以及非受累側半球的神經細胞群［34］。rTMS是利用脈沖磁場在中樞神經系統產生感應電流，引起軸突內的微觀變化，進而導致電生理和功能的改變。這既可引起暫時的大腦功能的興奮或抑制，也可引起長時程皮質可塑性的最終效應。有研究發現，rTMS在特定腦部區域可以通過跨突觸傳導、跨皮層和皮層網絡來改變皮層神經細胞的膜電位，進而影響特定腦部活動和功能網絡的改變［35］。近來研究顯示，rTMS不但可以改變刺激局部的皮層興奮性，還可以引起刺激部位遠處皮層的功能改變，提示rTMS對大腦皮層網絡系統具有重塑作用［36］。

rTMS對認知功能障礙的療效已被證實，其可能機制為增加突觸聯系，促進突觸的可塑性，修復網狀結構，從而提高神經系統功能，改善認知障礙狀況［37］。此外，rTMS對腦內神經遞質及其傳遞、神經元興奮性的基因表達和不同腦區內多種受體（包括五羥色胺、N-甲酰-D-門冬氨酸等）有一定影響作用，這些可能是rTMS調節腦功能狀態、改善執行功能的機制之一［38］。

3　臨床應用

rTMS作為一種新興的電生理技術，可以用來干預認知過程和執行功能［39］。其主要通過影響腦內突觸結構、神經遞質及其傳遞功能、不同腦區內多種受體及調節神經元興奮性的基因表達，從而改善神經功能，治療執行功能障礙［40］。以下對不同頻率rTMS治療PSEI的案例，以及rTMS聯合其他治療方法對PSEI的改善情況進行闡述。

3.1rTMS對執行功能障礙的影響

3.1.1高頻刺激

有研究報道，當rTMS參數為5～20 Hz、80%～110%的運動閾值（motor threshold，MT），刺激部位為左側前額葉背外側皮層（left dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）時，經WCST、TMT等常用PSEI評估手段檢測后表明，此方法對PSEI具有顯著的改善效果。Moser等對19例（rTMS組9例，偽刺激組10例）執行功能障礙患者的DLPFC進行rTMS刺激，參數為20 Hz、80% MT，結果發現rTMS組患者的TMT、SCWT等測驗評分均較偽刺激組顯著提高，從而表明rTMS組患者的執行功能較偽刺激組改善明顯［41］。國內姚文艷等研究在精神系統疾病的執行功能障礙方面也得出類似結果［42］。

另一方面，高頻rTMS可以選擇性地改善認知功能中的亞項執行功能，但尚無對其全面改善認知功能的報道。Wobrock等利用高頻rTMS刺激患者DLPFC，磁刺激參數為10 Hz、110%運動閾值（molor threshold，MT），脈沖數為1000，研究發現rTMS組患者的執行功能改善明顯，但主要表現在解決問題的能力、認知適應性和語言流暢表達方面，而對注意缺陷，軀體構圖障礙等沒有明顯改善作用［43］。Rektorova等將7例存在輕度執行功能障礙的腦血管患者作為研究對象，rTMS頻率為10 Hz，脈沖數450個，刺激部位為DLPFC，在治療前后進行神經心理學測驗（包括Stroop色詞、數字符號、口語流利性等測試），發現高頻rTMS刺激DLPFC能提高患者解決問題的能力，但對記憶功能和語言流暢性方面療效不明顯［44］。

綜上所述，高頻rTMS對腦卒中后患者執行功能具有明顯的改善效果。

3.1.2低頻刺激

從較多文獻報道來看，使用低頻rTMS治療PSEI的研究相對較少，但也有個別文獻報道低頻刺激對執行功能的改善作用。van den Heuvel等將11例PSEI患者隨機分為刺激組和偽刺激組，并對其DLPFC進行磁刺激，刺激參數為1 Hz、90% MT，治療20min，治療前后分別對兩組患者進行倫敦塔測試（Tower of London Test，TLT），結果發現低頻rTMS能提高刺激組患者解決問題能力［45］。但此實驗存在樣本量少和干擾因素多等不足，仍需進一步研究以獲得更多的循征醫學支持。

3.2rTMS聯合其他治療方法對執行功能障礙的影響

與單一的治療方法相比，當前更加推薦利用豐富環境，綜合利用多種方法共同促進PSEI患者的功能康復。有研究發現rTMS聯合其他治療方法能夠顯著改善PSEI，且優于單種治療方法［46-49］。孫瑞等選擇rTMS聯合認知功能訓練來治療認知功能障礙，rTMS刺激部位為DLPFC，參數為15Hz和80%MT，療程為8周，在治療前后分別對兩組患者進行蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評定及事件相關電位（event-related potentials，ERP）P300檢查，研究發現患者的執行功能經治療后得到顯著提高，且效果優于單純認知功能訓練治療［49］。田洋等采用rTMS結合作業治療來改善PSEI，治療前后分別對患者進行神經心理測驗（Halstead-Reitan Battery，HRB）、ADL等測驗，結果發現患者的反應速度、解決問題能力等執行功能的改善效果優于單純的作業治療訓練［46］。鄧振興等采取頭皮針配合rTMS治療PSEI，治療前后分別對患者進行MoCA、ADL等評定，結果也表明rTMS聯合頭皮針治療PSEI的治療效果好于單純常規治療［47］。

產生上述結果的原因可能是：rTMS能夠整體上改善大腦皮層血液循環，與單純一種治療方式比較，rTMS聯合其他治療方法可使治療效果更為理想［49］。從以往文獻報道來看，采取rTMS聯合其他治療方式來治療PSEI是今后一大趨勢，其治療效果優于單純采取一種治療方式［50］。而單純選取一種治療方法治療執行功能障礙盡管也頗具成效，但存在治療方式較局限和治療過程枯燥等問題。

4　安全性

rTMS在治療過程中的安全性一直受到關注。rTMS誘發的不良反應包括暈厥、頭痛、頸部疼痛、牙痛、感覺異常、聽力和認知瞬時改變等［51］。rTMS最嚴重的副作用為誘發癲癇［35］，且當刺激頻率高于20Hz時容易誘發［52］。但也有文獻報道rTMS誘導癲癇的發生率非常低，相反，低頻rTMS還可以減少癲癇的發作［53］。相關的文獻也逐步增多，因此rTMS的安全性仍有待進一步探討。

為盡量降低rTMS治療時不良反應的發生概率，應注意：①對有癲癇家族史的患者慎用高頻刺激（＞10 Hz），但也有研究發現當頻率小于10Hz時也會誘發癲癇［54］，故治療前應綜合評估；②戴耳機以消除rTMS治療時的噪音［55］；③可酌情減少刺激強度和頻率，或者給予患者藥物治療，以減少rTMS治療可能出現的局部不適，如頭痛等［56］；④孕婦、嬰幼兒和不能表達自己感覺的人慎用；戴心臟起搏器者、有耳蝸植入物者、有顱內壓增高者禁用［57］；⑤并發嚴重心、肺、肝、腎功能障礙或其他嚴重軀體疾病的人禁用。

rTMS雖然可能出現上述不良反應，但在綜合考慮治療的適應證、禁忌證、注意事項及不良反應發生率低的基礎上，用rTMS來改善認知功能障礙是一種比較安全的治療方法。

5　小結與展望

近年來，PSEI因其對患者日常生活影響較大，引起越來越多的重視與研究。rTMS作為一種新型電生理技術，在治療PSEI方面取得不錯的療效，越來越多地被用于PSEI的臨床治療［2］。rTMS在治療PSEI方面顯示出巨大的發展潛力，其主要通過脈沖磁場作用于腦組織，產生無痛性感應電流激活皮層，改善大腦局部皮層興奮性、代謝及腦血流，進而改善大腦整體功能活動狀態，從而使執行功能障礙得到改善［58］。采取rTMS聯合其他方法治療PSEI是今后一大趨勢。目前，rTMS治療PSEI的臨床實踐仍處于探索階段，且PSEI的發病機制復雜及其評估易受到環境、患者情緒及評估者主觀意愿等因素的影響，使得rTMS改善PSEI的作用機制和最佳治療方案尚無統一定論，亟需開展大樣本、多中心的隨機雙盲對照試驗，深入探索rTMS的基礎理論、治療方案，在參數、治療部位選擇以及療效評估、安全性評估等方面積累寶貴的經驗。

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Advance in Repetitive TranscranialMagnetic Stimulation for Post-stroke Executive Impairment（review）

LIU Yuɑn-wen1，2，PANCui-huɑn1，HU Nɑn1，CHENYɑn1，FANG Jie1
1.The Second A ffiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou，Guangdong 510260，China；2. Departmentof Rehabilitation，Guangzhou MedicalUniversity，Guangzhou，Guangdong 511436，China
Correspondence to PANCui-huɑn.E-mail：pancuihuan@126.com

Executive impairment is one of the common sequelae of stroke，which seriously affects the quality of life of patients.Repetitive transcranialmagnetic stimulation（rTMS），as a new type of electrophysiological technique，has been used in the clinical treatment of Post-Stroke Executive Impairment（PSEI）.This paper summarized the survey of PSEI，the basic principle andmechanism of rTMS，clinical application of rTMS for PSEIand its safety.Clinical studies showed thathigh frequency stimulation，low frequency stimulation，and combinationwith other therapeuticmethodswere effective in PSEI.However，therewasno unified theory about themechanism and the best treatmentplan of rTMS for PSEI.

stroke；cognitive impairment；executive impairment；repetitive transcranialmagnetic stimulation；review

10.3969/j.issn.1006-9771.2016.10.004

R743.3

A

1006-9771（2016）10-1132-05

2014年廣東省研究生教育創新計劃立項項目。

1.廣州醫科大學附屬第二醫院康復醫學科，廣東廣州市510260；2.廣州醫科大學康復治療學系，廣東廣州市511436。作者簡介：劉遠文（1990-），男，漢族，廣東河源市人，碩士研究生，主要研究方向：腦卒中后的認知障礙康復。通訊作者：潘翠環，女，漢族，廣東廣州市人，教授，主任醫師，碩士研究生導師。E-mail：pancuihuan@126.com。

1.3評估

有研究表明，PSEI的早期評估與治療可延緩或預防癡呆的發生［12］。目前常用的PSEI評估手段有威斯康星卡片分類測驗（Wisconsin Card Sorting Test，WCST）、Stroop色詞測驗（Stroop Color-Word Test，SCWT）和連線測驗（Trail Making Test，TMT）等。

WCST是一種傳統的神經心理測驗方法，通常被認為是測定額葉執行功能的標準測驗［13］。它要求被測者根據評估者的指令，將一系列卡片按照顏色、形狀和數目進行分類。WCST能客觀反映被測者執行功能的真實情況，但存在費時、被測者依從性差等問題［14］。SCWT也是一種常用來評估PSEI的方法，對早期發現執行功能損害具有重要意義。SCWT要求被測者準確分辨出漢字和顏色，主要評估被測者的抗干擾能力，有著良好的認知缺損檢測敏感性，但要求被測者有良好的注意控制能力，難度較高的測驗部分（如C部分）完成率和正確率往往比較低［15］。TMT分為A和B部分，要求被測者按照數字和字母順序依次連線，能夠反映被測者的視空間掃描、書寫運動和目標轉換等能力。TMT具有良好的客觀性和費時少等優點，是常用的執行功能檢測工具之一［16］。

上述評估方法均能在一定程度上反映被測者的執行功能狀態，但對被測者的年齡、性別和受教育程度均沒有進行分層研究，仍需進一步完善以提供更加全面、客觀的研究依據［17］。

1.4治療

針對腦卒中引起的執行功能障礙常用治療手段有藥物治療［18］、作業療法中的認知訓練［19］、計算機認知訓練［20］、文娛活動［21］、針灸［22］和高壓氧治療［23］等，但仍存在治療時程長、費時費力和費用昂貴等諸多問題［24］。因此，探索一種更適合PSEI的治療方法非常必要。重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種無創的電生理技術，目前已應用于神經及精神疾病，治療抑郁癥、腦卒中、精神分裂癥和強迫癥等神經系統疾病取得了肯定的療效［25-30］。近年來，有研究發現rTMS對改善PSEI具有良好的效果［31］。如何利用rTMS最大程度地改善執行功能障礙，探索針對性的個體化治療方法以及結合環境因素提高患者的生活質量，成為目前研究的熱點和難點。

（2016-06-06

2016-08-01）