外用中藥制劑治療急性軟組織損傷的動物實驗研究現狀及進展*

王 振張曉剛宋 敏邵海鑫

（1.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫藥大學附屬醫院，甘肅 蘭州 730020）

外用中藥制劑治療急性軟組織損傷的動物實驗研究現狀及進展*

王 振1張曉剛2△宋 敏1邵海鑫1

（1.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫藥大學附屬醫院，甘肅 蘭州 730020）

具有鎮痛、抗炎、消腫作用的外用中藥制劑種類繁多，研究這些外用中藥制劑有效性和藥效學作用的動物實驗方法多種多樣，從不同的藥效作用方面證實對急性軟組織損傷的治療作用。筆者對近年來此類實驗的動物實驗造模方法和實驗觀察指標進行文獻整理與分析，發現目前的研究主要還集中在損傷證候評分、鎮痛抗炎消腫作用驗證、組織病理變化、血液流變學改變及生化因子影響等方面。隨著現代分子生物學及細胞免疫學的飛速發展，從細胞及分子水平研究外用中藥制劑治療急性軟組織損傷作用機制將成為未來研究的熱點。

急性軟組織損傷 外用中藥制劑 實驗研究急性軟組織損傷主要的病理變化為損傷性無菌性炎癥，局部損傷組織細胞壞死，毛細血管擴張，白細胞浸潤，水腫及出血等。中醫認為急性軟組織損傷為筋肉、脈絡損傷，瘀血凝滯局部，將其病機概括為“氣滯與血瘀”并見，以活血化瘀、通絡行氣、消腫止痛為治療原則。外用中藥制劑治療急性軟組織損傷獨具特色，臨床療效滿意，常用的劑型有敷貼藥、涂擦藥、熱熨藥及熏洗濕敷藥等。近年來對于急性軟組織損傷的病理變化不斷深入研究，對其發揮治療作用的藥物的作用機制也有了更精確的認知。現將有關外用中藥制劑治療急性軟組織損傷的實驗研究作一綜述如下。

1 相關動物造模方法

1.1 打擊法 多采用自制打擊器，使用固定重量器物從特定高度做自由落體運動，或者使其距被打擊部位相同的距離，以恒定加速度加速運動，確保以固定的沖擊量反復作用于被打擊部位，直至造模成功。潘洪平等用昆明種小鼠，將其右后足足掌向上置于桌面，然后用厚紙制成內徑略大于200 g砝碼，高10 cm的圓筒垂直放在小鼠足掌面上，再將砝碼從圓筒頂部松手落下，打擊足掌造成軟組織損傷［1］。林彩霞等采用自制的軟組織打擊器，該打擊器有一交叉橡皮管，可以將打擊物升至一定高度，提供其足夠打擊量，使用時將家兔左側臥位固定于打擊器內，升高打擊物至固定高度，對準被打擊部位，使打擊物重復打擊被打擊部位16次，直至肉眼所見被打擊軟組織出現淤血及腫脹［2］。

1.2 注射法 注射造模法包括將從自體心臟抽取的血液，或者某些化學物質（如二甲苯、醋酸溶液）以及異性蛋白（如新鮮雞蛋清）、顆粒性異物（如角叉菜膠）等注射入軟組織內，以造成組織血腫、發炎，模擬急性軟組織損傷后組織腫脹、炎癥。余潮平等通過動物自體心臟取血移位注射法制造大鼠足踝部腫脹模型，即先用注射器穿刺實驗大鼠心臟抽血后即刻注入大鼠一側下肢足踝皮下，致其足踝腫脹［3］。李馳榮等通過成功造模二甲苯致小鼠耳廓腫脹及局部注射角叉菜膠致大鼠足趾腫脹模型證實了散瘀止痛膏具有消腫作用［4］。

1.3 壓迫法 壓迫法造急性軟組織損傷動物模型文獻報道方法單一，所選實驗動物及被壓迫組織均要求嚴格，較為滿意的壓迫造模法目前未見新報道，仍舊選擇動物兔，對其膝關節髕下脂肪墊進行適度壓迫，以造成滑膜及脂肪墊損傷而成功造模。畢勝等用成年新西蘭兔進行造模，使用水囊，內部連接壓力傳感器與骨內壓測量儀，將水囊用夾具固定在膝關節前，提供固定的內部壓力對兔髕下脂肪墊進行壓迫，同時以相同的角度、頻率、次數、天數屈伸被壓迫膝關節，結束后取材進行染色，組織病理觀察，證實該動物模型的膝關節滑膜和髕下脂肪墊符合急性擠壓傷的臨床表現［5］。

1.4 切割法 采用手術刀切割骨骼肌致小鼠軟組織挫傷模型，觀察用藥后各組不同時間點損傷組織的愈合情況，分階段進行標記并統計。雷波等選雄性ICR小鼠進行分組，備皮部位選在雄鼠膝關節外側周圍，用手術刀沿腓骨長短肌最飽滿處進行橫向切割，使其完全離斷。然后各組相應進行用藥，分別于第10日、20日處死一半雄鼠，進行取材肉眼及鏡下觀察，分4個愈合階段并采用標記法統計愈合程度［6］。

2 觀察指標的實驗研究

實驗者常采用局部觀察評分及損傷指數評分法進行研究，以客觀說明研究藥物對損傷組織的治療作用。章建華等于SD大鼠急性軟組織損傷模型成功后，通過肉眼觀察大鼠損傷局部用藥后在不同天數的情況及活動度，參照文獻報道的損傷癥候評估法，對各組進行評分統計，得出隨治療天數的增加，各組損傷證候指數不斷下降，同一時間點，陽性對照組與三黃軟膏組損傷癥候指數明顯小于模型對照組及基質對照組，而陽性對照組與三黃軟膏組之間無顯著差異，證實三黃軟膏具有治療急性軟組織損傷的作用［7］。魏優秀等建立急性軟組織損傷大鼠模型后通過局部大體觀察評分比較，得出治療組第3、5、7天局部觀察評分均優于對照組，表明治傷軟膏外敷有助于急性軟組織損傷癥狀及體征的改善［8］。

3 組織形態學觀察研究

運用病理學相關技術，將損傷組織進行取材、烘干、包埋、切片染色等處理后，運用光鏡或者電鏡進行觀察，研究損傷組織的形態變化。急性軟組織損傷病理改變為損傷局部的組織變性、滲出、增生及細胞形態改變等。周鈺等用自制打擊器成功造兔急性軟組織損傷模型后，分為4組，各組給予相應藥物，給藥結束后將損傷組織進行取材固定，包埋切片并染色，行光鏡下的病理組織觀察、評分比較，表明超聲電導經皮透入微米活血鎮痛散較超聲電導物理治療和微米活血鎮痛散外敷，可更好控制損傷局部的炎癥反應，加快膠原纖維合成與肌纖維組織修復［9］。何夢婕等分別使用砝碼和啞鈴造大鼠急性軟組織挫傷模型，然后隨機分為6組，各組分別用藥5 d，用藥結束后予以處死，取材損傷處肌肉組織，行病理學檢查，評分統計，結果獨一味巴布膏高、中劑量組對砝碼和啞鈴造成的軟組織挫傷均有較好的治療作用，光鏡下這兩組肌纖維出現斷裂、變性、壞死的面積較小，肌纖維間毛細血管擴張、增生程度也較輕微，而炎癥細胞浸潤數量相比其他各組也較少［10］。

4 有關鎮痛作用方面的實驗研究

常用的有關鎮痛作用方面的實驗有熱板實驗、甩尾實驗、扭體實驗及直流電測痛閾法等。熱板法是一個經典的篩選鎮痛藥物實驗，將雌性小鼠放在（55±0.5）℃的熱板上，通過測定小鼠接觸熱板開始到出現舔足反應的時間，計為熱痛反應時間（痛閾），具有鎮痛作用的藥物能提高痛閾。劉志敏等將50只雌性小鼠隨機分為5組，給藥組將面積為5 cm2的高、中、低劑量那如-3巴布劑貼于已凈毛的背部皮膚上，陽性對照藥組貼傷濕止痛膏，空白對照組不貼藥物；通過貼藥前后各組的平均痛閾值比較以及計算各組疼痛抑制率，證實了那如-3巴布劑具有明顯的鎮痛作用［11］。滕忠等選取痛閾符合實驗要求的昆明種小鼠進行隨機分組，給藥部位為小鼠的下半截尾巴，給藥結束后間隔30 min，選擇功率合適的光熱致痛儀距離尾部一定高度給與刺激，分別測給藥結束后30、60、90、120、150 min各時間點痛閾值進行統計，證實了濟民風濕王有良好的鎮痛作用［12］。朱麗等采用腹腔注射醋酸溶液致小鼠急性腹膜炎模型，即采用小鼠扭體實驗，成功證實了梔黃巴布劑對疼痛的治療作用［13］。都興東等先檢測出動物痛閾值，在家兔右前肢安裝含有飽和氯化鉀溶液的電極，無關電極浸0.9%氯化鈉注射液固定于對測肢體，用直流電對皮膚做痛刺激，測痛儀測3次取其均值為痛閾值。對比各組給藥前后痛閾值變化，證實了威馳搽劑具有良好的鎮痛作用，其優于紅花油組［14］。

5 抗炎、消腫實驗研究

抗炎消腫實驗常用新鮮雞蛋清、角叉菜膠以及某些化學物質（如二甲苯、醋酸溶液）等作為致炎因子制造炎癥模型進行研究。王彥禮等對分組大鼠于末次給藥后1 h用1%角叉菜膠使足跖致炎，然后計算致炎成功后不同時間點各組的腫脹率和抑制率，證實萸連巴布劑有明顯的抗炎消腫作用，其持續時間長于口服萸連片［15］。姜慧婷等于各組給藥結束后，間隔2 h，將濃度為0.5%的伊文思藍溶液從尾靜脈注入0.01 mL/g；緊接著腹腔注射濃度0.5%的醋酸溶液0.02 mL/g，結束后間隔30 min，再處死各組動物并收集腹腔沖洗液過濾，選取0.9%氯化鈉注射液作為對照，分別將過濾后所得溶液和生理鹽水置于590 nm處檢測吸收度，將各組所得數據進行統計分析，證實伸筋活血合劑可抑制小鼠腹腔毛細血管通透性得增強［16］。何迅等將藥物涂抹于相對應的各組大鼠的左后足，次日洗去殘留藥物后再次涂抹藥物，給藥結束后，間隔60 min于每組大鼠的左后足跖處，用新鮮雞蛋清+0.9%氯化鈉注射液溶液致炎，分別測注射蛋清后30、60、120、180、240、300 min的大鼠左后足體積，對照致炎前所測正常足體積，計算足腫脹率，通過統計分析可知紫金透骨噴霧劑高、中劑量組在注射蛋清溶液致炎后60～240 min這段時間對抗腫脹炎癥作用最明顯［17］。

6 血液流變學實驗研究

通過測量受損局部微小血管血流速度，血流量大小及血液黏稠度和紅細胞壓積等進行研究。孟憲軍等用扶他林涂抹作為對照組，通過觀察紅細胞變形指數、全血黏度及血漿黏度等，證實了川花膏對急性軟組織損傷的治療作用，可降低血液黏稠度，改善血液循環，在損傷早期療效顯著［18］。毛威等利用血液流變學進行動物檢測，在研究舒經化瘀活絡法治療急性軟組織損傷療效觀察的實驗中，分別在用藥1個療程后，對比治療組與對照組的血漿黏度、紅細胞比容、紅細胞沉降率及纖維蛋白原等血液流變學指標，結果治療組各項指標血清水平均明顯低于對照組，提示舒經化瘀活絡法治療急性軟組織損傷可改善血液流變性，加快損傷組織修復［19］。張根印等通過檢測血液流變學指標作為研究蘇梔消腫膏藥效的方法，結果該藥可明顯降低損傷局部血球壓積及纖維蛋白量等血液流變學指標，降低血沉及血沉方程K值，并有效抑制血栓長度，從而改善大鼠血液高黏、高濃、高聚及高凝狀態［20］。

7 損傷有關生化因子實驗研究

查閱大量研究急性軟組織損傷引起的炎癥及損傷組織修復過程的文獻報道可知，在軟組織損傷引起的炎癥反應及之后損傷組織的修復過程中，會有大量的炎性介質和細胞因子參與其中，并且發揮重要作用，主要包括前列腺素E2（PGE2）、白細胞介素（IL-1β、IL-6）、一氧化氮（NO）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、損傷修復因子（bFGF mRNA）及水通道蛋白-3（AQP-3）等。

機體損傷后，局部損傷細胞將釋放大量的化學介質，當這些化學介質作用于外周痛覺感受器，便可將其激活，使其致敏，導致原本痛閾值較高的感受器閾值下降，形成外周敏感化［21］。PGE2便是這些化學介質中的一種，它能夠作用于外周感覺神經末梢EP受體，使其激活，敏化外周痛覺感受器，使痛閾值降低［22］。蔣偉冬等用ELISA法測定足趾腫脹組織中PGE2含量，RTPCR法測定足趾局部組織中COX-2 mRNA的表達，結果與0.9%氯化鈉注射液相比，散瘀止痛方可抑制大鼠足趾腫脹度，降低PGE2含量及抑制COX-2 mRNA的表達，發揮抗炎作用［23］。

IL-6是一種多功能的細胞因子，通過與靶細胞表面的特異性受體（一種由IL-6R和信號傳遞亞單位糖蛋白130（gp130）所組成的復合受體）結合，而發揮其生物學功能［24］。IL-6產生后可直接參與到局部的炎性反應和炎癥的損傷過程之中，刺激細胞生長、促進細胞分化，可促進B細胞活化增生分化成為漿細胞，提高免疫球蛋白的合成數量；促使T細胞增殖、刺激細胞毒性T細胞反應；誘導肝細胞合成急性期蛋白；加快造血干細胞從G0期進入到G1期，促使巨噬細胞、單核細胞和粒細胞增殖［25-26］。IL-1也是一種重要炎性介質，其來源于巨噬細胞，分為α、β兩類，其中IL-1β是IL-1的主要分泌形式［27］，是炎癥反應的內生介質。當機體組織損傷時，通常會出現IL-1持續異常增高。TNF-α是由活化的巨噬細胞、單核細胞、T淋巴細胞產生的一種具有許多生物活性的細胞因子，能夠誘導中性粒細胞聚集，且對中性粒細胞和巨噬細胞的增生、成熟和活化發揮調節作用，同時對其黏附、游走和脫顆粒起促進作用，更進一步刺激單核細胞以及血管內皮細胞等產生細胞因子，引發級聯反應，最終致組織發生炎癥損傷［28］。魏國俊等通過對比損傷組織內IL-6與TNF-α含量差異，證實骨刺消巴布劑可通過調節組織內 IL-6、TNF-α水平而抑制無菌性炎癥［29］。劉志敏等建立大鼠佐劑性關節炎 （AA）模型，ELISA法測定大鼠血清PGE2、IL-1、TNF-α水平，結果那如-3巴布劑對AA模型大鼠和弗氏完全佐劑（FAC）所致的繼發性炎癥模型大鼠的炎癥均有明顯抑制作用，各觀察時間點，大鼠血清IL-1、TNF-α和PGE2水平較模型組均下降［11］。

董靜等在各組治療結束后的第1、3、5天取材，測定組織中NO和SOD含量進行組間比較，證實傷科止痛膏使炎癥組織中SOD活性增高，自由基NO含量降低是其發揮療效的作用機制之一［30］。羅毅文等采用復方西紅花膏外用涂抹治療大鼠臀部急性鈍挫傷，發現其通過促進損傷處成纖維細胞的凋亡來加快組織修復，且可能與損傷組織bFGFmRNA表達升高有關［31］。

AQP-3是水通道蛋白家族中的一員，是一種疏水性細胞膜蛋白，能夠對水-甘油共同進行轉運。Wakayama等從基因和蛋白水平證實了AQP-3存在于人骨骼肌中，其表達主要位于骨骼肌細胞膜的內表面［32］。邵先舫等于各組用藥后不同時間點，對損傷骨骼肌中的AQP-3mRNA及AQP-3蛋白表達水平進行檢測統計分析，結果在3 d、5 d、7 d這3個檢測時間點，藥物組其AQP-3蛋白表達水平最高，模型組其次，正常對照組各個時間點均無明顯改變，與各組在不同時間點骨骼肌組織含水量變化對比，兩者趨勢基本一致，說明AQP-3的高表達與肌肉含水量有關，骨骼肌組織損傷后，高表達AQP-3可促進損傷組織水腫消退［33］。

8 小 結

西藥對于急性軟組織損傷的治療，雖然能迅速發揮其抗炎、鎮痛作用，但是副作用較大，如胃腸道反應、潰瘍等［34-35］。外用中藥制劑治療急性軟組織損傷獨具特色，臨床療效滿意，其給藥方式屬經皮給藥，避開肝臟首過效應，減少了毒副作用；同時避免影響藥物吸收的各種胃腸道影響因素；確保局部血藥濃度平穩，且隨時可以終止給藥。文獻報道外用中藥制劑治療急性軟組織損傷的作用機制主要有提高痛閾發揮鎮痛作用；對炎癥反應中炎性細胞的滲出、浸潤進行抑制以及對炎性介質的合成與釋放或者參與損傷修復的細胞因子、通道蛋白進行調控發揮抗炎修復作用；促進機體新陳代謝與增生病變的轉化吸收，加快組織創傷的恢復及改善損傷部位微循環、血液流變學性質，降低毛細血管通透性等發揮治療作用。

外用中藥制劑治療急性軟組織損傷的實驗研究目前主要還集中在病理學和組織學觀察上，多從其藥效學著手研究，近年從細胞生物學以及分子生物學角度對軟組織損傷機制和藥物作用機制的研究逐漸增多，隨著細胞生物學和分子生物學的飛速發展，研究外用中藥制劑治療軟組織損傷過程中參與到局部炎癥反應、細胞增殖分化和組織修復重建的蛋白、分子、細胞及其作用機制將是研究者們今后研究重點。

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A

1004-745X（2016）11-2104-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2016.11.028

（2016-04-10）