腦白質病變病理學及影像學的研究進展①

王金芳，梁瑩，陳紅艷，馮麗，葉娜，王詩男，張玉梅

腦白質病變病理學及影像學的研究進展①

王金芳1，2，梁瑩3，陳紅艷1，馮麗1，葉娜1，王詩男1，張玉梅1

腦白質病變具有重要的臨床意義，但其病理生理學機制尚不十分清楚。本文介紹腦白質病變的臨床表現、病理學與影像學研究進展及目前研究的不足等內容，加深對腦白質病變病理表現的認識，提高對腦白質病變早期可逆性病理改變的識別，以便臨床早期干預，預防癡呆的發生。

腦白質病變；血管性認知功能障礙；多模態影像；病理；綜述

［本文著錄格式］王金芳，梁瑩，陳紅艷，等.腦白質病變病理學及影像學的研究進展［J］.中國康復理論與實踐，2016，22（10）：1175-1179.

CITED AS：Wang JF，Liang Y，Chen HY，et al.Advance in pathology and imaging studies of leukoaraiosis（review）［J］.Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian，2016，22（10）：1175-1179.

腦白質疏松（Leukoaraiosis，LA）亦稱腦白質病變，是一種影像學術語，1987年由加拿大神經病學專家Hachinski首先提出［1］，指CT、MRI等所見的腦白質改變，表現為腦室旁和/或半卵圓中心的斑點狀或斑片狀CT低密度、MRI-T2及Flair高信號改變，被認為是一種血管源性病變，常見于老年人及并發腦卒中及血管性認知功能障礙者。其與認知功能障礙密切相關，且增加了腦卒中3倍及癡呆2倍的風險［2］。

目前導致LA發生的病理生理學機制尚不十分清楚，關于LA的病理研究多為小樣本、限于局部腦區的尸檢研究，且集中于脫髓鞘及軸索變性等疾病晚期狀態。近期的病理學及影像學研究發現，LA的病理改變并非是永久存在或不可治療，其早期病理改變（如組織液的滲出）是可逆的，對于LA早期診斷及治療具有重要的臨床價值。本文將對LA的病理及影像學進展進行綜述，提高對其病理機制的認識，利于識別LA的早期病理改變，盡早干預，以改善其認知損害，降低相關卒中及血管性癡呆的發生率。

1　LA的臨床表現

LA主要見于老年人［3］。大量研究表明［4-5］，其與認知功能障礙密切相關，可增加腦卒中3倍、癡呆2倍的發生風險，并可導致步態異常［6］及平衡障礙［7］，增加抑郁的發生［8］，具有高度的家族傾向［9］，并與年輕時的智力水平及受教育程度相關［10］。這說明LA不只是自然老化的過程，具有重要的臨床意義，應該引起人們的重視。

全球有近4000萬人并發有癡呆，預計2030年人數將翻倍，2050年患病率將達現在的3倍。這已成為全球嚴重的公共健康問題［11］。阿爾茨海默病是老年人癡呆中最常見的，而血管性癡呆及混合性癡呆亦是十分常見的原因［12］。腦小血管病是血管性癡呆最常見的原因，LA為腦小血管病常見的表現形式。LA患者認知功能損害以注意和執行功能障礙突出，符合典型的皮質下損害表現，而記憶功能受累相對輕，且再認功能相對保留。基線嚴重且進展迅速的LA，與注意和執行功能損害明顯相關，是癡呆和認知障礙的獨立危險因素［13］。

2　LA的發生機制

腦白質的血管來源于垂直于腦表面的穿通動脈［14］，終止于毛細血管床，很少或完全沒有側支循環，因此大腦深部白質很容易受到低灌注的影響。這些是LA的病理基礎。英國謝菲爾德大學通過研究發現，老年人腦白質高信號（whitematter hyperintensities，WMH）源于腦組織的慢性低灌注損傷［15］。亦有一系列的研究表明腦血管的血流動力學例如腦血管反應性、搏動指數和WMH的病理學機制存在高度的相關性［16-17］。目前認為與血管危險因素相關的腦白質改變是腦小血管病典型的影像學改變，血管內皮功能障礙、室周小靜脈膠原增生、血腦屏障的破壞是導致LA的主要原因，高血壓和年齡是主要的致病因素［18-19］，性別、吸煙、頸動脈硬化和卒中等因素也有報道［20］。但LA的發生機制目前仍不明確，因此LA的病理研究具有重要意義。

3　LA的病理過程

LA的病理過程復雜，研究過程漫長而充滿挑戰。

1987年Hachinski提出LA的概念時，由于核磁場強及序列的限制，人們未認識到白質病變早期微小病理改變，病理學家亦忽視了對白質病變的研究，認為其是自然老化的過程。后來，LA的病理研究多為集中于脫髓鞘改變及軸索變性方面的尸檢研究，常描述為“缺血性病變”［21］，而脫髓鞘及軸索變性多為永久性損害。部分學者將室周的白質病變與腦深部白質病變分開來研究，認為室周白質病變為室管膜連續中斷、膠質細胞增生、白質纖維松弛、室周扭曲的小靜脈周圍的髓鞘脫失，其中膠質細胞增生、髓鞘脫失及白質纖維松弛往往是室周白質病變較嚴重的表現；而深部白質病變則以膠質細胞增生、髓鞘脫失及血管周圍軸索丟失為主，其中空泡形成和腦組織萎縮為較重的病理改變［22-24］。而近期一項研究通過繪制白質纖維走形圖譜，證明室周的白質病變與腦深部白質病變是連續病理改變的不同階段［3］。

近期的病理研究發現，白質疏松的病理改變并非是永久存在或不可治療，其早期病理改變（血腦屏障的功能失調及組織液滲出）是可逆的。Fernando等認為MRI上多發的小白質高信號與神經膠質及內皮細胞的激活相關［21］。Gouw等亦發現白質病變癡呆組與年齡匹配的正常對照組相比，存在更多的小膠質細胞的激活［25］。有研究發現LA患者由于小動脈血管壁變薄，導致包括纖維蛋白原、免疫球蛋白等蛋白滲出到血管周圍組織［26］。這些滲出可發生在皮層下灰質和白質，亦可見于正常白質，且與小神經膠質細胞相關。這些蛋白及小神經膠質細胞越多，組織萎縮就越明顯。有研究發現LA的大腦間質組織的蛋白增高，但研究組認為內皮緊密連接細胞是完整的，故并未闡明該蛋白的來源［27］。盡管有研究發現內皮細胞激活并擴散到血管周圍組織，但尚無直接證據證明存在血腦屏障破壞［28］。由于腦血流及腦血管表面體積十分龐大，可能即使沒有血腦屏障破壞的缺口，蛋白和液體亦可滲透到組織間液。而由于病理切片常用會影響組織成分的冰凍或脫水法固定，這種組織間液的流動很難被觀察到［29］。一些活體研究也發現，年長者、阿爾茨海默病患者、血管性癡呆患者、LA患者均可出現腦脊液/蛋白比的升高，表明慢性腦細胞水腫是腦白質病變的一個過程，腔隙是腦細胞水腫更為嚴重的表現［30］。

盡管病理過程與危險因素相關，但基于免疫組化及基因測序的研究表明，缺血、缺氧及低灌注亦發揮了一定的作用，亦存在免疫激活、血腦屏障破壞、細胞代謝途徑的改變及神經膠質的損傷［31］。現有研究發現這些損傷也存在于表現正常的腦白質組織中。因此，無論白蛋白或其他血清蛋白來源于哪里，以及它們如何進入周圍組織間隙的，血腦屏障的功能失調及組織液滲出導致的二次腦損傷都應具有舉足輕重的作用。如果早期關注并給予處理，組織液的移動應該比脫髓鞘及軸索的破壞要容易逆轉得多。

綜上所述，LA的病理過程經歷了早期可逆到晚期不可逆的復雜過程，這些不同的病理改變或許可以解釋老年人不同程度白質病變表現出不同認知損害的原因，但尚需大樣本不同種族、不同認知損害程度及不同程度白質損害等多級分層的研究進一步證實。

4　LA的影像學進展

由于受到活檢標本來源的限制，LA病理學研究較為緩慢，基于體素的活體影像學研究為我們觀察和量化在顯微鏡下才可觀察到的組織改變提供了一種新方法，可以幫助我們更好地了解腦白質病變的病理生理。

4.1彌散張量成像（DTI）

DTI是在磁共振擴散加權成像基礎上發展起來的成像技術，可定量分析水分子在不同方向上擴散的各向異性，從而觀察組織的細微結構，無創性提供更多常規MRI無法獲得的諸如人體組織微觀結構、神經纖維走向及受損情況、膜滲透性等方面的信息。根據水分子擴散張量獲得的參數可以作為臨床應用診斷的標志物。常用的有反映水分子各向同性運動的各向異性分數（fractionalanisotropy，FA），是水分子各向異性成分占整個彌散張量的比例；平均彌散率（mean diffusivity，MD）只表示彌散的大小，而與彌散的方向無關。MD越大，組織內所含自由水分子越多。水分子擴散的大小和方向受潛在的組織結構的影響，進而可以反應如組織間液和軸索等微結構的改變［32］。

研究表明與表現正常的白質相比，白質病變區的MD值和T1縱向弛豫時間增加，而FA值和磁化傳遞成像（magnetization transfer ratio，MTR）卻減少，表明其病變過程包括水分子的增加和移動，脫髓鞘和軸索缺失［33］。MD值被認為是反映表現正常的白質與白質病變的最好參數。

4.2MTR

MTR和T1縱向弛豫時間是腦白質病變的又一核磁標志。MTR來源于MRI的磁化轉移，可以反映包括細胞膜上炎癥或脫鞘等大分子改變的白質病理改變［34］。T1縱向弛豫時間是自由水和混合水的加權平均數，可提供腦組織水分的定量信息，因此可作為腦組織水腫的潛在標志［35］。一項MTR研究表明，額葉和枕葉白質病變的磁化轉移是不同的，表明組織損傷的不同階段可能存在不同成分的組織結構［36］。不同參數之間的關系在白質病變與表現正常的白質之間不同。白質病變患者的MTR與其FA值及MD值明顯相關，而表現正常的白質則不存在相關性。表明相對于保持在較小范圍的正常組織而言，白質病變的破裂細胞表現出更廣的定量核磁參數［37］。

4.3增強MRI

另一種可以評估正常腦組織功能的影像學方法是靜脈注射對比劑后動態影像采集。核磁增強后動態的T1加權序列成像，可用來測量血腦屏障的滲透性。可利用動態核磁增強的T2加權成像序列來評估局部的腦血流量和腦血容量。正常健康老年人白質表現出腦血流量和腦血管反應性減少及血腦屏障通透性的增高，均和白質病變的發生相關［38］。正常老化可出現血腦屏障滲透性增加，而血管性癡呆及LA患者血腦屏障滲透性的增加更為明顯。研究發現血腦屏障滲透性增加可出現在白質病變患者表現正常的腦白質區、伴有皮層下缺血性梗死形成腔隙者、伴擴大的血管周圍間隙的老年人及血管性癡呆的LA患者。表現正常的白質區的FA值及MD值亦與白質病變的體積相關［］。

4.4核磁灌注

因白質病變相關的腦脊液改變是具有一定區域傾向性的復雜動態過程，MRI灌注同樣發現白質病變區腦脊液的減少，雖仍不能確定腦血流減少與組織減少的量化關系，但證據證明腦血流減少并非組織損傷加重的主要原因［42］。研究認為組織結構及血管的改變范圍要大于可見的白質高信號，或不局限于白質高信號的范圍，和近期的病理研究結果一致［43-45］。這些改變浸潤表現正常的白質，尤其是白質高信號周圍組織，表明潛在的病理改變是一個逐漸浸潤腦白質或其他腦組織的過程，而白質高信號或許僅僅只是“冰山一角”。通過不同定量的影像學技術發現這些表現正常的早期白質損害具有重要意義。

然而，大部分研究均包括不同年齡的被試，那么上述觀察到的改變是否是年齡差異引起的呢。近期一項大樣本、年齡匹配的對照研究發現即使在排除年齡、性別、危險因素及與白質高信號的距離等影響因素后，FA值、MD值、MTR及T1縱向弛豫時間均與白質嚴重程度相關，證明這些發現并非只是年齡因素導致的結果［33］。雖然表現正常的腦白質區獲得的這四個參數均和白質病變的嚴重程度相關，只有MD值在較微小的白質高信號區即表現出差異，MD值是區分白質病變與表現正常的白質最佳的參數。Maillard等發現FA值不僅受全腦白質高信號的影響，同時受表現正常的白質與白質病變間距離的影響，提出白質病變半暗帶的概念［44］。近期一項研究亦通過Flair序列上表現正常白質與可見白質病變間距離的“輪廓”作為定量參數證實［45］。在此項基于輪廓的研究中，隨著距離白質高信號距離的增加，MD值減少而MTR值升高，FA值及T1僅在距離白質高信號最近的區域表現出細微的差別。

這些可見的影像學改變，可以幫助識別活體表現正常的白質與白質病變。基線白質完整性水平低的患者更容易發展為認知功能損害或阿爾茨海默病［46］，加深我們對白質病變病理的認識。

如上所述，白質病變的病理研究稀少，目前亦尚無能夠精準描述白質完整性等超微結構改變的影像序列。核磁對水分子的移動較敏感，所以微小的組織液移動亦較易被監測到。因此，核磁共振是對白質病變早期病理改變的重要補充手段，但仍需研究能與組織病理學改變相關的影像標志，尤其是能反應疾病早期病理改變的影像改變，以利于人們更深刻地理解白質高信號內及其周圍的病理改變。

4.5影像研究的局限性

影像分割、配對等影像學處理方法均會影響損傷程度的判斷及腦組織參數的大小。量化白質病變體積的方法進展飛快，很多方法僅僅適用于當時研究中被試影像的白質病變程度，因此，很少應用于臨床。目前大多數研究采用半自動分割方法測量flair序列上白質高信號的體積，這種界定方法在其他研究中使用是不正確的，因為flair序列是無法定量的，且受噪音干擾的信號也不可能一樣。其次，白質體積的測量非常耗時，很多大樣本的研究選擇自動分割法，但這些研究是否對每一被試進行精確測量的校正卻不得而知，因此其精確性有待考量。目前尚無一款十分精確的自動分割方法，基本上均需視覺評估及人為校正協助，尤其是年齡大的被試或本已有腦梗死或腔梗等異常病灶者，如未進行校正，將影響白質病變體積測量，最終導致研究結果的偏差。因此，對白質病變體積測量的方法仍需進一步研究。

圖像配準方法亦存在一定的不足，如本機與標準空間、地圖冊、注冊結構DTI圖像等均會扭曲病灶的位置及大小。

另一影響因素是磁場的不均勻性。可采用一些影像處理方法來去除磁場不均勻性的影響，其中包括特殊的掃描儀及掃描方案，還有公共軟件平臺，但因這些工具會移除白質病變或梗死核心，故不適合白質病變的研究。

5　啟示與展望

白質病變是白質病變加重、腦卒中、癡呆甚至死亡的危險因素。可形成邊緣的新發腔隙或皮層下小梗死造成再次損傷，與腦萎縮等特征性腦小血管病損傷及進展性腦損害密切相關，可預測梗死進展及大動脈粥樣硬化型梗死后的不良結局，是“脆弱腦”重要的臨床標志。其病理改變并非永久存在或不可治療，其早期病理改變可逆。因傳統的血管危險因素與白質病變相關，因此控制危險因素亦可行。對于高齡、并發腦血管病危險因素、認知損害者，即使常規影像表現正常，亦可考慮利用DTI等影像技術發現腦組織的早期損害，盡早干預，以改善其認知損害，降低相關腦卒中及血管性癡呆的發生率。

未來仍需進一步對人類白質病變或其模型進行神經影像與神經病理研究，進一步揭示其病理生理機制。需要對更多序貫的、多中心、不同年齡、不同種族、不同社會經濟及教育背景的白質病變患者進行多模影像研究，進一步認識其對認知、步態、情緒及腦卒中易感性的影響。亦期待更多的新試驗采取更多新的測量技術來評估危險因素控制、新藥開發、生活方式改善等對白質病變造成腦損傷的影響。最后，需特別指出的是關于白質病變腦損傷的研究或許是認知障礙研究的新方向。

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Advance in Pathology and Imaging Studiesof Leukoaraiosis（review）

WANG Jin-fɑng1，2，LIANG Ying3，CHENHong-yɑn1，FENG Li1，YENɑ1，WANG Shi-nɑn1，ZHANG Yu-mei1
1.Departmentof Neurology，Beijing Tiantan Hospital，CapitalMedical University，Beijing 100050；2.Department of Neurology，General Hospital of The Yang Tze River Shipping，Wuhan Brain Hospital，Wuhan，Hubei430010，China；3.CapitalMedicalUniversity，Beijing 100069，China
Correspondence to ZHANG Yu-mei.E-mail：zhangyumei95@aliyun.com

Leukoaraiosis（LA）has importantclinical significance；however，the neurobiologicalmechanism was stillunclear.In this paper，we reviewed literaturesabout the clinical symptoms，pathology and imaging of LA in order to improve the understanding of the pathologicmechanism，recognize the reversible pathological change in the earlieststage，which can help to preventdementia.

leukoaraiosis；vascular cognitive impairment；multimodal images；pathologicmechanism；review

10.3969/j.issn.1006-9771.2016.10.014

R742

A

1006-9771（2016）10-1175-05

1.國家自然科學基金項目（No.81371201）；2.首都醫科大學基礎臨床合作基金項目（No.16JL03）。

1.首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心，北京市100050；2.長江航運總醫院·武漢腦科醫院神經內科，湖北武漢市430010；3.首都醫科大學，北京市100069。作者簡介：王金芳（1984-），女，漢族，河南衛輝市人，博士研究生，主治醫師，主要研究方向：腦血管病與認知功能障礙。通訊作者：張玉梅，博士，主任醫師，教授，博士研究生導師。E-mail：zhangyumei95@aliyun.com。

（2016-05-19

2016-07-12）