染料木素抗動脈粥樣硬化的研究進展

翁春艷 楊 艷 李曉波

（中南大學湘雅三醫院，湖南 長沙 410013）

?

染料木素抗動脈粥樣硬化的研究進展

翁春艷 楊 艷 李曉波

（中南大學湘雅三醫院，湖南 長沙 410013）

【摘要】染料木素（genistein）是一種化學結構與雌激素相似，主要從大豆、三葉草、染料木等豆科植物中提取出來的活性成分，被稱為植物雌激素，也是天然的酪氨酸激酶抑制劑。大量研究表明染料木素可通過抗炎、抗氧化、調節脂類代謝及血管保護等機制，預防動脈粥樣硬化的發生發展。本文將從染料木素在抗炎、抗氧化、降血脂及血管保護等方面的作用出發，總結染料木素在防治動脈粥樣硬化的研究現狀，并展望染料木素在治療動脈粥樣硬化性心血管疾病方面的應用前景。

【關鍵詞】genistein；動脈粥樣硬化；抗炎；抗氧化

染料木素（genistein）是一種化學結構與雌激素相似，主要從大豆、三葉草、染料木等豆科植物中提取出來的活性成分，被稱為植物雌激素，也是天然的酪氨酸激酶抑制劑。Genistein對腫瘤、心血管疾病、代謝綜合征、高血壓病、2型糖尿病、骨質疏松、皮膚病等疾病的發生有一定的預防和治療作用。WHO-CARDIAC等大型臨床研究顯示[1]，genistein可以抑制動脈粥樣硬化的進程，對心血管疾病的防治具有有利的影響。越來越多的研究表明，genistein可以通過調節脂類代謝、抗氧化、抗炎及血管保護等機制，從而發揮防治動脈粥樣硬化的作用。

1 抗 炎

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病。大量的研究表明，genistein具有抗炎作用，可以通過調節炎癥通路，減輕炎性介質的過度表達和炎性反應，對動脈粥樣硬化有潛在的防治作用。隨機對照臨床研究表明，genistein可下調絕經后婦女TNF-α、IL-6等炎癥基因表達[2-3]。在動物模型中，genistein可通過下調TNF-α、TGF-β1、CRP、NF-κB、MAPK等炎性介質改善心肌及肝臟的炎性反應[4-5]。Genistein還可以通過抑制內皮細胞的炎性反應而保護內皮。Genistein能夠下調TNF-α誘導的sICAM-1、sVCAM-1、sE-Selectin，MCP-1和IL-8等趨化因子的表達[6-7]，并且減少高糖誘導的人主動脈內皮細胞MCP-1和IL-8的產生[8]，抑制單核細胞對血管壁的黏附，控制炎性反應的進程。Genistein的這種抑制血管內皮細胞炎性反應是通過抑制NF-κB信號，激活Nrf2/HO-1、PI3K/AKT、PKA和ERK1/2信號通路實現的。其抗炎作用是不依賴于雌激素調節的信號作用機制，而是由PKA信號途徑調節。

2 抗氧化

細胞內活性氧類（reactive oxygen species，ROS）的增加，產生血管內皮功能障礙，是動脈粥樣硬化啟動至關重要的一個步驟[9]。研究證明genistein的抗氧化活性有利于預防動脈粥樣硬化的發生。Genistein可以通過酪氨酸激酶途徑抑制ROS介導的LDL氧化修飾作用，降低ox-LDL水平，延緩血管平滑肌的慢性病理損傷和早期動脈粥樣硬化的發生[10-11]。Genistein亦能通過Nrf2 和PI3K通路減輕β淀粉肽誘導的氧化應激反應，減少氧化谷胱甘肽（GSH/GSSG）比例，減少ROS 水平，維持氧化還原平衡[12-13]。Genistein的這種抗氧化作用是通過Nrf2和PPAR-γ信號途徑，清除ROS，抑制黃嘌呤氧化酶，終止過氧化鏈式反應而實現的[14]。

3 抗血脂

動脈粥樣硬化的發生、發展是一個復雜的病理過程，血液中低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein- cholesterol，LDL-C）和總膽固醇（total cholesterol，TC）含量的升高以及高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）的下降是心血管疾病發生發展的重要危險因素。臨床研究表明，genistein可以降低LDL-C、TC、三酰甘油（triglyceride，TG）水平，提高HDL-C水平，通過調節脂代謝而發揮心血管保護作用[15-17]。健康絕經后婦女服用genistein 6個月后，LDL-C、TC水平明顯下降，肱動脈血管血流介導的舒張作用得到提高，同時更年期癥狀也得到改善[18]。絕經后2型糖尿病婦女服用genistein 1 年后，動脈硬度得到明顯改善[19]。Genistein對動脈硬化的改善作用在脂質代謝大鼠模型中亦得到驗證[15，20]。Genistein可通過下調HMG-COA還原酶和LDL受體表達而降低LDL-C水平[21]。

4 保護血管內皮

內皮已知是genistein的重要調節靶點。Genistein不但調節內皮細胞的增殖、凋亡和滲透性，還調節內皮細胞的功能，發揮對血管內皮的保護作用。多項研究表明genistein可調節內皮細胞的增殖，還可以抑制過氧化氫、同型半胱氨酸和TNF-α誘導的內皮細胞凋亡[22-23]。Genistein作為天然的酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制VEGF誘導的血管通透性增加，還可以調節緩激肽和P物質誘導的血管舒張，從而維持內膜的完整性，降低內皮的通透性，保護血管內皮[24-25]。薈萃分析顯示[26-27]，包括genistein在內的大豆異黃酮可顯著改善血管內皮功能。隨機對照研究表明，genistein可通過上調NO水平和抑制ET-1表達而改善絕經后婦女的血管內皮功能。Genistein通過PKA途徑激活eNOS-cAMP信號通路而促進內皮細胞NO釋放[10，28]。

5 展 望

Genistein 通過多種機制防治動脈粥樣硬化，還具有抗高血壓、抗2型糖尿病、抗心律失常等多重心血管保護作用，同時兼具廣譜抗癌作用，具有廣泛的應用前景。目前防治動脈粥樣硬化的藥物主要是他汀類，而因其不良反應，部分患者出現不能耐受的情況，我們仍需開發新的保護血管、預防動脈粥樣硬化的藥物，且genistein具有多效性，來源方便，價格實惠，能夠使更多的患者獲益。

參考文獻

[1] Moriguchi EH，Moriguchi Y，Yamori Y.Impact of diet on the cardiovascular risk profile of Japanese immigrants living in Brazil： contributions of World Health Organization CARDIAC and MONALISA studies[J].Clin Exp Pharmacol Physiol，2004，31 （Suppl 2）：S5-S7.

[2] Charles C，Yuskavage J，Carlson O，et al.Effects of high-dose isoflavones on metabolic and inflammatory markers in healthy postmenopausal women[J].Menopause，2009，16（2）：395-400.

[3] van der Velpen V，Geelen A，Hollman PC，et al.Isoflavone supplement composition and equol producer status affect gene expression in adipose tissue： a double-blind，randomized，placebo-controlled crossover trial in postmenopausal women[J].Am J Clin Nutr，2014，100（5）：1269-1277.

[4] Ganai AA，Khan AA，Malik ZA，et al.Genistein modulates the

expression of NF-κB and MAPK （p-38 and ERK1/2），thereby attenuating d-Galactosamine induced fulminant hepatic failure in Wistar rats[J].Toxicol Appl Pharmacol，2015，283（2）：139-146.

[5] Gupta SK，Dongare S，Mathur R，et al.Genistein ameliorates cardiac inflammation and oxidative stress in streptozotocin-induced diabetic cardiomyopathy in rats[J].Mol Cell Biochem，2015，408（1/2）：63-72.

[6] Jia Z，Babu PV，Si H，et al.Genistein inhibits TNF-α-induced endothelial inflammation through the protein kinase pathway A and improves vascular inflammation in C57BL/6 mice[J].Int J Cardiol，2013，168（3）：2637-2645.

[7] Zhang HP，Zheng FL，Zhao JH，et al.Genistein inhibits ox-LDL-

induced VCAM-1，ICAM-1 and MCP-1 expression of HUVECs through heme oxygenase-1[J].Arch Med Res，2013，44（1）：13-20.

[8] Babu PV，Si H，Fu Z，et al.Genistein prevents hyperglycemiainduced monocyte adhesion to human aortic endothelial cells through preservation of the cAMP signaling pathway and ameliorates vascular inflammation in obese diabetic mice[J].J Nutr，2012，142（4）：724-730.

[9] Goncharov NV，Avdonin PV，Nadeev AD，et al.Reactive oxygen species in pathogenesis of atherosclerosis[J].Curr Pharm Des，2015，21（9）：1134-1146.

[10] Zhang HP，Zhao JH，Yu HX，et al.Genistein ameliorated endothelial nitric oxidase synthase uncoupling by stimulating sirtuin-1 pathway in ox-LDL-injured HUVECs[J].Environ Toxicol Pharmacol，2016，42： 118-124.

[11] Lin J，Xu Y，Zhao T，et al.Genistein suppresses smooth muscle cellderived foam cell formation through tyrosine kinase pathway[J]. Biochem Biophys Res Commun，2015，463（4）：1297-1304.

[12] Xi YD，Yu HL，Ding J，et al.Flavonoids protect cerebrovascular endothelial cells through Nrf2 and PI3K from β-amyloid peptide-induced oxidative damage[J].Curr Neurovasc Res，2012，9 （1）：32-41.

[13] Ma WW，Hou CC，Zhou X，et al.Genistein alleviates the mitochondriatargeted DNA damage induced by β-amyloid peptides 25-35 in C6 glioma cells[J].Neurochem Res，2013，38（7）：1315-1323.

[14] Zhang T，Wang F，Xu HX，et al.Activation of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 and PPARγ plays a role in the genistein-mediated attenuation of oxidative stress-induced endothelial cell injury[J].Br J Nutr，2013，109（2）：223-235.

[15] Tang C，Zhang K，Zhao Q，et al.Effects of Dietary Genistein on Plasma and Liver Lipids，Hepatic Gene Expression，and Plasma Metabolic Profiles of Hamsters with Diet-Induced Hyperlipidemia[J].J Agric Food Chem，2015，63（36）：7929-7936.

[16] Squadrito F，Marini H，Bitto A，et al.Genistein in the metabolic syndrome： results of a randomized clinical trial[J].J Clin Endocrinol Metab，2013，98（8）：3366-3374.

[17] Agacayak E，Basaranoglu S，Tunc SY，et al.Oxidant/antioxidant status，paraoxonase activity，and lipid profile in plasma of ovariectomized rats under the influence of estrogen，estrogen combined with progesterone，and genistein[J].Drug Des Devel Ther，2015，9：2975-2982.

[18] Irace C，Marini H，Bitto A，et al.Genistein and endothelial function in postmenopausal women with metabolic syndrome[J].Eur J Clin Invest，2013，43（10）：1025-1031.

[19] Curtis PJ，Potter J，Kroon PA，et al.Vascular function and atherosclerosis progression after 1 y of flavonoid intake in statintreated postmenopausal women with type 2 diabetes： a doubleblind randomized controlled trial[J].Am J Clin Nutr，2013，97（5）：936-942.

[20] Kim DI，Kim KS，Kang JH，et al.Effect of Phellinus baumii-Biotransformed Soybean Powder on Lipid Metabolism in Rats[J]. Prev Nutr Food Sci，2013，18（2）：98-103.

[21] Yousefinejad A，Siassi F，Mirshafiey A，et al.Effect of Genistein and L-Carnitine and Their Combination on Gene Expression of Hepatocyte HMG-COA Reductase and LDL Receptor in Experimental Nephrotic Syndrome[J].Iran J Public Health，2015，44 （10）：1339-1347.

[22] Kayisli UA，Guzeloglu-Kayisli O，Guzel E，et al.Genistein inhibits cell proliferation and stimulates apoptosis in human coronary artery endothelial cells[J].Gynecol Obstet Invest，2013，75（4）：235-242.

[23] Han S，Wu H，Li W，et al.Protective effects of genistein in homocysteine-induced endothelial cell inflammatory injury[J]. Mol Cell Biochem，2015，403（1/2）：43-49.

[24] Jia Z，Zhen W，Velayutham Anandh Babu P，et al.Phytoestrogen genistein protects against endothelial barrier dysfunction in vascular endothelial cells through PKA-mediated suppression ofRhoA signaling[J].Endocrinology，2013，154（2）：727-737.

[25] Yu X，Zhu J，Mi M，et al.Anti-angiogenic genistein inhibits VEGF-induced endothelial cell activation by decreasing PTK activity and MAPK activation[J].Med Oncol，2012，29（1）：349-357.

[26] Beavers DP，Beavers KM，Miller M，et al.Exposure to isoflavonecontaining soy products and endothelial function： A Bayesian meta-analysis of randomized controlled trials[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis，2012，22（3）：182-191.

[27] Li SH，Liu XX，Bai YY，et al.Effect of oral isoflavone supplementation on vascular endothelial function in postmenopausal women： a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials[J].Am J Clin Nutr，2010，91（2）：480-486.

[28] Sun L，Hou Y，Zhao T，et al.A combination of genistein and magnesium enhances the vasodilatory effect via an eNOS pathway and BK（Ca） current amplification[J].Can J Physiol Phar macol，2015，93（4）：215-221.

中圖分類號：R543.5

文獻標識碼：A

文章編號：1671-8194（2016）07-0033-03

A dvance of Studyes on A nty-atherosclerosys Effect of G enysteyn

WENG Chun-yan， YANG Yan， LI Xiao-bo
（The Third Xiangya Hospital of Central South University， Changsha 410013， China）

[Abstract］Genistein is called phytoestrogens with a chemical structure similar to estrogen， which was mainly extracted by the leguminous plants such as soybeans， clover， and dye wood active ingredient. It is also a natural tyrosine kinase inhibitor. Numerous studied have demonstrated that genistein played anti-arteriosclerosis effect through anti-inflammatory， anti-oxidation， regulation of lipids and vascular protection. Therefore， the purpose of this review is to summarize the anti-atherosclerosis mechanisms of genistein， which may be related to anti-inflammatory， anti-oxidation， regulation of lipids and vascular protection.

[Key words］Genistein； Anti-atherosclerosis； Anti-inflammatory； Anti-oxidation