阿米福汀聯合同步放化療治療局部晚期鼻咽癌患者的臨床研究

田　欣，劉　洋，張振勇，吳　榮

阿米福汀聯合同步放化療治療局部晚期鼻咽癌患者的臨床研究

田欣，劉洋，張振勇，吳榮*

[摘要]目的觀察阿米福汀聯合同步放化療治療局部晚期鼻咽癌患者的臨床療效及毒副反應。方法40例局部晚期鼻咽癌患者隨機分為對照組及觀察組，每組20例。兩組患者均接受同步放化療的綜合治療，放療采用全程調強放療IMRT技術。放療同時予2個周期PF方案化療，21 d為1個周期；放療結束后繼續完成2個周期PF方案化療，共4個周期。同時，觀察組聯合應用細胞保護劑阿米福汀，1次/d靜滴，每周一、周三、周五放療前各1次。兩組患者放療期間每周化驗血常規，每周觀察及記錄口腔內黏膜情況、唾液腺功能及放療局部皮膚反應、消化道反應。放療結束后3個月，評價全部患者的近期臨床療效。結果40例患者均完成所有治療，對照組和觀察組的近期有效率RR分別為80%和90%，差異無統計學意義(χ2=0.196，P>0.05)。毒副反應方面，觀察組在放射性黏膜炎、急性口干及血液學毒性方面明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論阿米福汀聯合同步放化療治療局部晚期鼻咽癌，可降低患者的毒副反應，且不影響療效，值得臨床推廣。

[關鍵詞]阿米福汀；同步放化療；局部晚期鼻咽癌

[Abstract]ObjectiveTo observe the clinical curative effects and adverse effects of amifostine combined with concurrent chemoradiotherapy on locally advanced nasopharyngeal carcinoma.MethodsForty patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma were randomly divided into control group and observation group,20 cases in each group.All the patients in the two groups received concurrent chemotherapy and IMRT radiotherapy;Both groups received 4 cycles of PF regimen chemotherapy,with every 21 d as a cycle(two cycles during radiotherapy and two cycles after radiotherapy,respectively).Patients in observation group were injected with amifostine before radiotherapy,once daily,three times per week.During radiotherapy,the blood routine,oral mucosa quality,salivary gland function,local radiotherapy skin reaction and the digestive tract reaction were observed and recorded every week.Clinical curative effect was evaluated at 3 months after radiotherapy.ResultsAll the patients completed the whole treatment,the short-term effective rates in control group and observation group were 80% and 90%,there was no significant difference between the two groups (P>0.05).The rates of radiation mucositis,acute xerostomia and hematology toxicity in observation group were obviously lower than those of control group,there were significant differences (P<0.05).ConclusionAmifostine combined with concurrent chemoradiotherapy for locally advanced nasopharyngeal carcinoma can reduce the adverse effects without influence on curative effects,so it is worth to be popularized.

Clinical research on amifostine combined with concurrent chemoradiotherapy for locally advanced nasopharyngeal carcinomaTIAN Xin,LIU Yang,ZHANG Zhen-yong,WU Rong*(The Second Deparment of Oncology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Key words：Amifostine;Concurrent chemoradiotherapy;Locally advanced nasopharyngeal carcinoma

0引言

鼻咽癌是我國常見的惡性腫瘤之一，具有解剖位置特殊及臨床表現多樣不一的特點，故早期不易被發現，初治病例多屬于晚期(Ⅲ或Ⅳ期)，同步放化療是局部晚期鼻咽癌首選和最有效的治療手段，臨床療效已經得到了普遍肯定[1-3]，但是同步放化療帶來的不良反應也會出現疊加現象，有些患者甚至因為嚴重的毒副反應而推遲及放棄治療，因此，臨床上有必要探討如何在不影響療效的同時減輕毒副反應。阿米福汀(Amifostine)是世界上第一種廣譜的細胞保護劑，受到各國醫學界的關注。阿米福汀初始是用作放射保護劑，同時也是美國食品藥品管理局FDA 批準上市的第一個泛細胞保護劑(Pan cytoprotective agent)，如今已廣泛應用于腫瘤治療的各個領域[4-5]。阿米福汀能在不影響抗腫瘤效果的同時保護正常的組織細胞，減輕放化療的毒副反應。我科采用阿米福汀聯合同步放化療治療局部晚期鼻咽癌患者，并與單純同步放化療做比較，取得較好的臨床療效，同時降低了毒副反應，現報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料2012年5月至2014年5月我科收治的40例局部晚期鼻咽癌患者，男27例，女13例。①均經病理學確診，病理類型為非角化型鱗狀細胞癌24例(60.00%)，未分化癌16例(40.00%)；②初治患者，未接受過手術及放化療治療，具有客觀病灶可評估；③治療前完善鼻咽及頸部MRI、胸部CT、肝膽脾彩超及全身骨ECT等檢查，臨床分期按照2008福州分期為Ⅲ~Ⅳa期患者；④年齡≤70歲，KPS≥70分，預計生存期≥5個月；⑤血常規、凝血、肝腎功能及心臟功能基本正常。隨機入組，對照組接受同步放化療治療，觀察組在接受與對照組相同治療的基礎上聯合應用阿米福汀，每組20例，兩組患者一般資料比較差異無統計學意義，有可比性。

1.2治療方法①對照組。放療：采用IMRT技術，靶區包括鼻咽大體腫瘤體積(GTVnx)，頸部陽性淋巴結(GTVnd)，高危臨床靶體積(CTV1)和低危臨床靶體積(CTV2)，相應各靶區的計劃靶體積(PTV)，靶區處方劑量：GTVnx：73.92 Gy/2.24 Gy/33f，PTVnx：69.96 Gy/2.12 Gy/33f，GTVnd：69.96 Gy/2.12 Gy/33f，PTV1：60.06 Gy/1.82 Gy/33f，PTV2：50.96 Gy/1.82 Gy/28f，脊髓劑量不超過40 Gy[6-7]。化療：于放療第1天同時開始，PF方案(所有患者均行PICC中心靜脈置管)：順鉑25 mg/m2靜滴，d1~3；氟尿嘧啶500 mg/m2靜滴，d1~5，21 d為1個周期，共4個周期。化療期間予常規止吐、抑酸、水化等處理。②觀察組：在對照組的基礎上聯合應用阿米福汀，400 mg溶于0.9%氯化鈉注射液50 mL中，在放療開始前30 min靜滴，15 min滴完，1次/d，每周一、周三、周五放療前各1次。同時監測血壓，并在注射阿米福汀前靜脈推注鹽酸托烷司瓊注射液5 mg及地塞米松注射液5 mg止吐。兩組患者在治療開始前均需詳細記錄原發鼻咽病灶及頸部轉移淋巴結部位、大小、范圍及形態。放療期間每周化驗血常規，每周觀察及記錄口腔內黏膜情況、唾液腺功能及放療局部皮膚反應、消化道反應。放療結束后3個月，全面復查評估近期臨床療效。

1.3療效評價及藥物毒性作用分級標準

1.3.1實體瘤療效按世界衛生組織WHO評價標準：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、疾病進展(PD)，總有效率(RR)= CR+PR。具體標準如下：①CR為腫瘤完全消失超過1個月；②PR為腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達50%，其他病變無增大，持續超過1個月；③SD 為腫瘤兩徑乘積縮小不超過50%，增大不超過25%，持續超過1個月；④PD 為腫瘤兩徑乘積增大超過25%[8]。

1.3.2毒副反應按世界衛生組織(WHO)抗癌藥物急性與亞急性毒性反應評定標準及RTOG 美國腫瘤放療協會急性放射損傷分級標準，對治療期間毒副反應進行分級[9]。主要觀察皮膚反應、口腔黏膜反應、唾液腺功能(急性口干情況)、急性血液毒性、消化道反應等。

1.4統計學方法應用SPSS 17.0軟件，計數資料比較行χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1近期療效放療結束后3個月時評價近期效果：對照組CR 10例，PR 6例，SD 4例，PD 0例，RR為80.00% (16/20)；觀察組CR 13例，PR 5例，SD 2例，PD 0例，RR為90.00%(18/20)。兩組RR比較差異無統計學意義(χ2=0.196，P>0.05)。見表1。

表1　兩組患者近期療效分析(例)

2.2毒副反應40例患者治療前均予中心靜脈PICC置管，故化療期間無一例出現靜脈炎，所有患者均完成了4個周期的化療及全部放療，但對照組有3例患者在放化療過程中因較重的粘膜及皮膚反應而中斷過放療，累積中斷放療時間10 d。同時對照組有2例因重度骨髓抑制推遲同期化療1~5 d，累積天數為9 d。兩組患者均出現了不同程度的放射性粘膜炎、急性口干、消化道反應、皮膚反應及血液學毒性，但觀察組在Ⅲ~Ⅳ級放射性黏膜炎、急性口干及血液學毒性方面明顯低于對照組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

3討論

表2　兩組患者毒副反應分析(例，%)

鼻咽癌是我國常見的惡性腫瘤之一，絕大部分鼻咽癌患者就診時已處于局部晚期，而單純放療僅在早期患者中取得了理想的療效，對于局部晚期鼻咽癌患者，由于全身可能存在微小的轉移灶，單純放療的局部治療方法往往不能徹底清除血液和淋巴系統中潛伏的病灶，導致治療失敗。而鼻咽癌對化療敏感性較高，化療藥物在起到放療增敏作用的同時還能降低遠處轉移率，因此放化療相結合的綜合治療模式是治療局部晚期鼻咽癌最合理有效的選擇。關于同步放化療在提高局部晚期鼻咽癌生存期方面的優勢，已在很多報道中得到了證實[10-11]。然而，同步放化療的毒副反應也是疊加的，在臨床上影響患者各組織的正常功能，給患者造成了不同程度的痛苦，甚至導致治療的延誤及中斷。因此，如何在不影響同步放化療療效的同時最大程度地減輕患者的毒副反應，提高患者的生活質量，成為臨床上腫瘤科醫生共同關注的課題。

阿米福汀可以保護機體的正常組織細胞，而對腫瘤組織細胞則無保護作用，從而起到放化療防護作用，減輕放化療帶來的毒副反應。其藥理機制如下：①在組織中經細胞表面的堿性磷酸酶脫磷酸化，生成含巰基的活性代謝產物WR-1065；②該活性產物分子中的巰基氫-硫鍵斷裂提供了作為自由基清除劑的氫原子，清除放化療時產生的過多自由基，從而加快DNA修復速率，減輕細胞損害[12-13]。而阿米福汀之所以對正常組織具有選擇性保護作用，取決于其獨特的藥物動力學分布情況，研究發現，阿米福汀及其代謝產物的濃度在正常組織中較在腫瘤組織中高50~100倍，這種分布不均勻性可能與腫瘤及正常組織中不同的膜堿性磷酸酶活性和pH值有關：與腫瘤組織相比，正常組織細胞膜表面含有更多的堿性磷酸酶，同時正常組織周圍的中性pH環境有利于堿性磷酸酶發揮作用；因此阿米福汀容易進入正常組織，而在腫瘤組織的濃度很低，對腫瘤組織不產生保護作用[14]。

在臨床應用上，國外已有多項試驗研究表明[15-17]，①阿米福汀可減輕頭頸部腫瘤放療過程中導致的急性與延遲性口干及黏膜炎等不良反應；②保護骨髓造血干細胞免受放、化療損傷，促進正常造血功能；③減少放療所致的基因突變。本研究結果與國內外同類研究的結果保持了較高的一致性，本研究中對照組與觀察組的近期療效RR比較差異無統計學意義，符合阿米福汀的藥理性質，證明聯合應用阿米福汀并不降低同步放化療的療效。在毒副反應方面，本研究中兩組患者均發生了不同程度的消化道反應及皮膚反應，但發生率比較差異無統計學意義。而觀察組發生重度(Ⅲ、Ⅳ級)放射性黏膜炎、血液學毒性及急性口干的患者例數明顯少于對照組，表明阿米福汀可減輕放療所致的急性黏膜及唾液腺損傷，同時對骨髓抑制具有保護作用。本研究中，對照組中有患者因重度黏膜反應及血液學毒性推遲了治療，雖最終對照組所有患者也完成了全部治療，但治療時間明顯延長，生活質量降低。

綜上所述，阿米福汀聯合同步放化療治療局部晚期鼻咽癌，有效率高，且明顯減輕了治療過程中并發的毒副反應，使患者順利完成治療，保證放化療按期進行。期待阿米福汀在其他惡性腫瘤放化療治療領域發揮作用，同時，隨著放療新技術的不斷進步，在未來的臨床治療中，聯合應用阿米福汀降低毒副反應后，可加大放療劑量，提高放射療效，縮短放化療周期，提高生活質量。但是，由于隨訪時間較短，本研究中未觀察到兩組患者的長期生存率，聯合應用阿米福汀是否能改善患者中位生存期及無瘤進展期有待于長期隨訪觀察來證實。另外，隨著不同化療藥物及靶向治療藥物的問世以及放療技術的進展，阿米福汀與不同治療方案的聯合應用是否能進一步產生協同作用還有待于臨床觀察及研究。

參考文獻：

[1]Su SF,Han F,Zhao C,et al.Treatment outcomes for different subgroups of nasopharyngeal carcinoma patients treated with intensity-modulated radiation therapy[J].Chin J Cancer,2011,30(8):565-573.

[2]Wu F,Wang RS,Lu HM,et al.Concurrent chemoradiotherapy in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma:treatment outcomes of a prospective,multicentric clinical study[J].Radiother Oncol,2014,112(1):106-111.

[3]Kong L,Hu C,Niu X,et al.Neoadjuvant chemotherapy followed by concurrent chemoradiation for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma:interim results from 2 prospective phase 2 clinical trials[J].Cancer,2013,119(23):4111-4118.

[4]Sarhaddi D,Tchanque-Fossuo CN.Amifostine protects vascularity and improves union in a model of irradiated mandibular fracture healing[J].Plast Reconstr Surg,2013,132(6):1542-1549.

[6]Wong FC,Ng AW,Lee VH,et al.Whole-field simultaneous integrated-boost intensity-modulated radiotherapy for patient s with nasopharyngeal carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,76(1):138-145.

[7]中國鼻咽癌臨床分期工作委員會.2010鼻咽癌調強放療靶區及劑量設計指引專家共識[J].中華放射腫瘤學雜志,2011,20(4):267-269.

[8]卜桂蘭,楊少華,李飛舟,等.三維適形放療和同期化療治療局部晚期鼻咽癌療效觀察[J].臨床醫學工程,2013,20(7):851-852.

[9]陳琳,于瑞蓮,梁良.阿米福汀在鼻咽癌放療中對正常組織的保護作用分析[J].實用癌癥雜志,2014,29(8):951-953.

[10]Xiao C,Wang LL,Jiao Y,et al.Long-term results of concurrent chemoradiotherapy for T3/T4 locally advanced nasopharyngeal carcinoma[J].Mol Clin Oncol,2013,1(3):507-510.

[11]Xu JH,He X,Cheng K,et al.Concurrent chemoradiotherapy with nedaplatin plus paclitaxel or fluorouracil for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma:Survival and toxicity[J].Head Neck,2014,36(10):1474-1480.

[12]Li CJ,Wang SZ,Wang SY,et al.Assessment of the effect of local application of amifostine on acute radiation-induced oral mucositis in guinea pigs[J].J Radiat Res,2014,55(5):847-854.

[13]Hogle WP.Cytoprotective agents used in the treatment of patient with cancer[J].Semin Oncol Nurs,2007,23(3):213-224.

[14]Seed TM,Inal CE,Singh VK.Radioprotection of hematopoietic progenitors by low dose amifostine prophylaxis[J].Int J Radiat Biol,2014,90(7):594-604.

[15]Joseph LJ,Bhartiya US,Raut YS,et al.Radioprotective effect of Ocimum sanctum and amifostine on the salivary gland of rats after therapeutic radioiodine exposure[J].Cancer Biother Radiopharm,2011,26(6):737-743.

[16]Eisbruch A.Amifostine in the treatment of head and neck cancer:intravenous administration,subcutaneous administration,or none of the above[J].J Clin Oncol,2011,29(2):119-121.

[17]Bourhis J,Blanchard P,Maillard E.Effect of amifostine on survival among patients treated with radiotherapy:a meta-analysis of individual patient data[J].J Clin Oncol,2011,29(18):2590-2597.