妊娠合并甲狀腺功能減退患者用藥安全性及對妊娠結局的影響

趙麗杰， 賈政偉，繆玉梅，呂愛遠，史慧敏，王文娟， 呂　超

妊娠合并甲狀腺功能減退患者用藥安全性及對妊娠結局的影響

趙麗杰， 賈政偉，繆玉梅，呂愛遠，史慧敏，王文娟， 呂超

[摘要]目的研究妊娠合并甲狀腺功能減退患者的用藥安全性及妊娠結局。方法選取2014年1月至2015年1月期間我院收治的52例甲狀腺功能減退患者，按照隨機數表法將研究對象分為觀察組(n=26)和對照組(n=26)。對照組進行補鈣、抗凝、降脂、護胃等常規治療，觀察組在此基礎上給予左甲狀腺素鈉片治療。分析比較兩組患者的甲狀腺功能改善狀況，并對妊娠結局、胎兒的不良情況以及并發癥進行統計分析。結果觀察組患者的TSH水平[(3.04±0.83)mU/L]顯著低于對照組[(10.02±2.45)mU/L]，FT4水平[(15.79±5.88)pmol/L]明顯高于對照組[(6.32±1.34)pmol/L]，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組患者貧血率(11.54%)、早產率(7.69%)、產后出血率(3.85%)、胎盤早破率(0.00%)、前置胎盤率(3.85%)、妊高癥率(3.85%)、胎兒窘迫率(3.85%)、低體重胎兒率(7.69%)、畸胎率(0.00%)均比對照組低，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者在妊高癥、胎膜早破、妊娠期糖尿病、羊水過多、貧血等并發癥方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)。結論對妊娠合并甲狀腺功能減退患者適當給予左甲狀腺素鈉片治療，并隨時監測胎兒及其孕婦情況，有利于改善妊娠合并甲狀腺功能減退患者的妊娠結局，且用藥是安全的。

[關鍵詞]妊娠；甲狀腺功能減退；安全性；妊娠結局

[Abstract]ObjectiveTo study the medication safety and pregnancy outcome of pregnant women with hypothyroidism.Methods52 patients with thyroid dysfunction from January 2014 to January 2015 in our hospital were chosen according to a random number table,the patients were divided into observation group and control group.Patients in control group (n=26) were treated with conventional treatment (included calcium,anticoagulant,lipid-lowering,etc),and patients in observation group(n=26) recieved levothyroxine sodium tablets on the basis of conventional treatment.The improvement of thyroid function,adverse pregnancy outcomes,fetal adverse status and complication were compared.ResultsTSH levels of patients in observation group was significantly lower than that of control group:(3.04 ± 0.83)mU/L vs.(10.02 ± 2.45) mU/L,and the FT4level was significantly higher[(15.79 ± 5.88)pmol/L vs.(6.32 ± 1.34) pmol/L].The anemic rate (11.54%),preterm birth rate (7.69%),postpartum hemorrhage rate (3.85%),premature rupture of the placenta rate (0.00%),placenta previa rate (3.85%),pregnancy-induced hypertension rate (3.85%),fetal distress rate (3.85%),low birth weight baby rate (7.69%)and birth defects rate (0.00%)in observation group were lower than those of control group,there were significant differences between the two groups(P<0.05).ConclusionIt is beneficial and safe to pregnant women with thyroid dysfunction by administering levothyroxine sodium tablets and monitoring the situation of the pregnant women and fetuses,the pregnancy outcome is improved.

收稿日期：2015-04-23

基金項目：浙江省中醫藥科學研究基金計劃(2013ZA027)

通信作者*

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201512018

Medication safety and pregnancy outcome of pregnant women with hypothyroidismZHAO Li-jie,JIA Zheng-wei,MIU Yu-mei,Lü Ai-yuan,SHI Hui-min,WANG Wen-juan,Lü Chao(Xuzhou Third People′s Hospital,Xuzhou 221000,China)

Key words：Pregnancy;Hypothyroidism;Security;Pregnancy outcomes

0引言

甲狀腺功能減退是由于各種因素引發的體內的甲腺素缺乏，導致各個系統功能及機體代謝降低，進一步引發一系列的綜合征[1]。妊娠合并甲狀腺功能減退主要表現為早產率增加及妊娠期高血壓疾病等并發癥，甲狀腺功能減退病情的嚴重程度和圍生期并發癥及高血壓情況存在密切的關聯性[2]。若不能在患者妊娠期間對甲狀腺功能減退癥狀給予及時有效的治療，可能會出現胎盤早破、流產、早產、低體重胎兒、妊娠高血壓綜合征，對孕婦產生較大的影響，且不利于胎兒的發育，如不利于胎兒的神經系統發育，影響后代智力水平的發展[3]。可見，給予妊娠合并甲狀腺功能減退患者有效的檢測及治療，使患者危險度降到最低有著重要作用。

為有效改善妊娠合并甲狀腺功能減退患者的妊娠結局，為臨床治療提供可借鑒之處，本文給予妊娠合并甲狀腺功能減退患者左甲狀腺素鈉片，以觀察其用藥的安全性，及其對妊娠結局的影響，現將結果報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2014年1月至2015年1月期間我院收治的52例甲狀腺功能減退患者。納入標準：①患者臨床診斷符合《妊娠與產后甲狀腺診斷和治療指南》[4]的標準；②甲狀腺激素(Thyroidstimulating hormone,THS)升高，血清游離甲狀腺素(Free thyroxine,FT4)水平正常或者較低；③在臨床中伴有記憶力低下、畏寒、乏力等癥狀。排除標準：①伴有嚴重的肝、腎、心、肺等功能不全的患者；②患者沒有配合醫護人員治療研究的意愿；③參與的其他研究項目還未完成。全部研究均在患者簽署知情同意書，并在通過我院倫理委員會批準的前提下進行。按照隨機數表法將入選患者均分為觀察組與對照組，每組26例。兩組患者的臨床基礎資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1　兩組患者一般資料比較

1.2方法對照組患者采取補鈣、抗凝、降脂、護胃等常規治療方式，因此在治療期間需對脂肪的攝入予以限制，適量補充蛋白質及碘鹽。觀察組患者在此基礎上進行系統性治療，具體方案：左甲狀腺素鈉片(深圳市中聯制藥有限公司，生產批號：20130930，劑型：片劑，規格：50 μg)治療，每日最初的劑量為25 μg，在每天早餐前30 min服用。每2周劑量的增加量為25 μg，直到每日劑量為75~125 μg。需對劑量予以嚴格掌握及控制，根據患者個體情況制定合理有效的劑量，每日服藥需做到準時，在治療期間可根據患者的體征、癥狀、實驗室檢查指標：FT4、TSH及游離三碘甲狀腺原氨酸(Free triiodothyronine，FT3)，來調整患者的藥物劑量，在治療期間控制患者的實驗室指標保持在正常水平，直到TSH水平處于正常狀態，其服藥時間為分娩為止。

1.3觀察指標 治療后，比較患者甲狀腺功能的改善狀況，在分娩后的次日，在空腹狀態下抽取所有研究對象靜脈血5 mL，采取由美國提供的Elecsys 2010全自動電化學發光分析儀進行甲狀腺功能(主要是TSH、FT4水平的檢測)，其中，正常FT4水平為12~22 pmol/L，正常TSH水平為0.27~4.20 mU/L。對兩組患者妊娠結局情況(貧血、早產、產后出血、胎盤早剝以及前置胎盤)進行統計分析，并比較胎兒的不良結局情況(胎兒窘迫、畸胎、低體重)及并發癥情況。

1.4統計學處理本次實驗數據處理選擇SPSS 11.5軟件包進行，計量資料用±s表示，對計量資料進行t檢驗，采用χ2檢驗對計數資料進行比較，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者的甲狀腺功能情況比較觀察組患者的TSH水平[(3.04±0.83)mU/L]顯著低于對照組[(10.02±2.45)mU/L]，FT4水平[(15.79±5.88)pmol/L]明顯高于對照組[(6.32±1.34)pmol/L]，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2　兩組患者的甲狀腺功能比較

2.2兩組患者妊娠結局情況比較觀察組患者貧血率(11.54%)、早產率(7.69%)、產后出血率(3.85%)、胎盤早破率(0.00%)、前置胎盤率(3.85%)、妊高癥率(3.85%)顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3　兩組患者妊娠結局情況比較(例，%)

2.3兩組患者胎兒結局情況比較觀察組的胎兒窘迫率(3.85%)、畸胎率(0.00%)、低體重胎兒率(7.69%)顯著低于對照組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

2.4兩組患者并發癥發生情況兩組患者在妊高癥、胎膜早破、妊娠期糖尿病、羊水過多、貧血等并發癥方面差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表4　兩組胎兒結局情況比較(例，%)

表5　兩組患者并發癥發生情況(例，%)

3討論

甲狀腺激素有促進組織成熟、生長及分化的作用，有利于促進胎兒朝著正常的方向生長及發育，對骨骼及腦的作用更為明顯。相關研究顯示，甲狀腺激素的缺乏可導致大腦神經元的體積和數量減少，同時也會導致膠質細胞、樹突以及髓鞘的數量明顯減少，隨之對患者神經組織物質造成影響，使遞質含量、蛋白質、酶及其磷脂的水平下降，髓鞘出現的時間延長。在胎兒出生時，腦發育就已受相應影響，使其智力水平的發展與正常者產生一定的差距[5-6]。胚胎期腦發育受甲狀腺激素水平的影響作用明顯，同時甲狀腺激素還會對已經分化成熟的神經系統水平活動造成影響，若胎兒或者新生兒身體內的甲狀腺激素缺乏，會出現不良的神經細胞發育，遲滯的骨骺形成狀態[7]。因此，優良的妊娠期甲狀腺激素狀況是促進胎兒朝著正常方向發育的重要保障，即妊娠質量的高低與甲狀腺功能水平存在著密切的關聯性。

在妊娠過程中，母體的甲狀腺需要適應一系列變化，包括：甲狀腺的自身免疫狀態變化、甲狀腺增大及甲狀腺激素水平的變化。絨毛膜促性腺激素刺激甲狀腺、甲狀腺素結合球蛋白上升、腎臟對碘的清除率及胎盤Ⅲ型脫碘酶活性水平升高是母體處于正常妊娠狀態時需對甲狀腺激素的代謝及產生所做出的適應性改變[8-9]。可見，對于孕婦，碘量的增加很關鍵。碘是合成甲狀腺激素必要的微量元素，甲狀腺激素的合成也有利于碘的生物能力[10]。胎兒或者新生兒會因為其他因素或者孕期碘的不足而引發甲狀腺功能低下，其發育(特別是骨骼與腦的發育)受到影響。為減少對后代或孕產婦的不良影響，應對妊娠合并甲狀腺功能減退做出及早的診斷與治療。

相關研究顯示，若未能給予妊娠合并甲狀腺功能減退患者及時有效的治療，可能會引發貧血、早產、胎盤早剝、流產、死胎、妊高癥、低體重兒等并發癥，不利于胎兒的發育[11]。本研究結果顯示，對妊娠合并甲狀腺功能減退患者給予左甲狀腺素鈉片的系統性治療后，治療的26例患者中出現貧血3例，產后出血、前置胎盤、妊高癥各1例，暫未發現胎盤早剝，有2例為早產，其妊娠結局良好，在胎兒結局方面，胎兒窘迫的發生率為3.85%，低體重胎兒率為7.69%，無畸胎出現，說明藥物治療對胎兒影響結局效果顯著，并發癥的發生率與對照組比較差異無統計學意義，表明妊娠合并甲狀腺功能減退患者采取合理的藥物治療，其安全性是可靠的。

近年來，臨床對妊娠合并甲狀腺功能減退患者的診斷水平不斷增高，使孕婦伴有顯性的臨床甲狀腺功能減退的可能性較低，大部分患者表現為亞臨床形式。診斷亞臨床甲狀腺功能減退最為準確直觀的途徑是實驗室檢查指標[12]，其中血清TSH指標在篩選甲狀腺功能減退中較為敏感。甲狀腺功能監測的對象包括亞臨床甲狀腺功能減退、曾經無甲狀腺功能減退史但在妊娠期間診斷出甲狀腺功能減退及已經確定的甲狀腺功能減退的患者，其中左甲狀腺素鈉片劑量的調整均依據妊娠期間不同的TSH水平進行，盡可能將TSH水平維持在2.5 mU/L以下。相關研究表明，胎兒體液的T4水平受母體水平的影響較大[13]。研究結果顯示，給予妊娠合并甲狀腺功能減退患者藥物治療后，盡管甲狀腺功能低下患者的FT4水平恢復正常，胚胎以及胎兒組織在利用FT4方面仍較為低下，導致胎兒腦發育方面缺乏T4的利用，減少了母胎對甲狀腺素(TH)的轉運[14]，可見，妊娠合并甲狀腺功能減退患者的胎兒腦神經發育可受到影響，后代的智力水平降低。有報道，低甲狀腺激素血癥或者高TSH水平會對孕婦后代的智力水平產生影響，為改善胎兒的治療水平，對妊娠合并甲狀腺功能減退患者給予及時有效的治療，進而降低TSH水平及提高FT4水平十分重要[15]。本研究結果顯示，妊娠合并甲狀腺功能減退患者應用左甲狀腺素鈉片治療后，TSH水平低至(3.04±0.83)mU/L，FT4水平升高為(15.79±5.88)pmol/L，甲狀腺功能低下癥狀得到改善。

總之，妊娠合并甲狀腺功能減退與多種因素有關，為降低由此引發的不良后果，使妊娠結局得到有效改善，對此類患者應及早診斷，并及時采取合理有效的藥物治療措施，同時密切監測胎兒與孕婦情況，進而改善妊娠合并甲狀腺功能減退患者用藥的安全性及妊娠結局。

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·藥學研究·

作者單位：1.浙江省中醫院，杭州 310018；2.浙江中醫藥大學，杭州 310053