蜂膠抗心肌缺血/再灌注損傷作用機制的研究進展

陳聰海史培穎,3吳珍紅,3繆曉青,3

（1福建農林大學，福州350002；2福建農林大學蜂療研究所，福州350002；3天然生物毒素國家地方聯合工程實驗室，福州350002）

蜂膠抗心肌缺血/再灌注損傷作用機制的研究進展

陳聰海1,2史培穎1,2,3吳珍紅1,2,3繆曉青1,2,3

（1福建農林大學，福州350002；2福建農林大學蜂療研究所，福州350002；3天然生物毒素國家地方聯合工程實驗室，福州350002）

本文對蜂膠抗心肌缺血/再灌注損傷作用及其機制進行歸納闡述，主要涉及抗氧化、減輕鈣超載、抑制炎癥反應、抑制心肌細胞凋亡、調節K+離子通道和血管因子水平等機制，為蜂膠抗心肌缺血/再灌注損傷的相關研究提供參考。

蜂膠；抗心肌缺血/再灌注損傷；作用機制；研究進展

蜂膠是蜜蜂科昆蟲意大利蜂Apis mellifera L.工蜂采集的植物樹脂并與其上顎腺、蠟腺等分泌物混合加工形成的具有黏性的固體膠狀物。多為夏、秋季自蜂箱中收集獲得，除去雜質含有約50%樹脂（由酚醛類黃酮和酚酸組成）、30%蜂蠟、10%芳香油類、5%花粉和5%其它化合物[1,2]。據報道，蜂膠可分離出多達300余種化合物，其中酚酸、萜烯、木脂素類、肉桂酸、咖啡酸、多種酯類和黃酮類物質均是蜂膠發揮諸多藥理活性的主要物質基礎[3,4]。蜂膠具有抗氧化、抗菌、抗炎等生物活性[5-7]，對神經系統和心血管系統也具有保護作用[8]。心肌缺血(Myocardial ischemia,MI)是指由于內外源性因素刺激引起心臟血液灌注減少，導致心臟的供氧量減少，心肌能量代謝異常，無法維持心臟正常功能，甚至造成器質性損傷的一種病理狀態[9]。血黏度變化、血壓降低、主動脈供血不足、冠狀動脈梗阻、心瓣膜病、心肌本身病變均可導致心臟供血減少，心肌缺血對心臟和機體可能造成諸多危害。另外，組織或器官在缺血后恢復血液供應，會使缺血組織的損傷加重，這種現象稱為缺血-再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury)。而臨床上發生缺血性疾病的患者，無論是缺血本身還是恢復供血后的再灌注損傷，都會嚴重威脅到生命健康。研究表明，蜂膠通過改善血液循環、增強心肌抵抗外源損傷等作用，發揮預防和輔助治療缺血性心臟病的效果[10]。本文對蜂膠抗心肌缺血/再灌注損傷直接或間接作用機制進行歸納闡述，為蜂膠抗心肌缺血/再灌注損傷作用及其機制的相關研究提供參考。

1 蜂膠抗心肌缺血/再灌注損傷作用機制

1.1抗氧化

體內氧自由基-抗氧自由基系統通常處于動態平衡，在心肌缺血發生的過程中產生氧化應激，心肌缺血部位會產生大量活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)導致體內氧化-抗氧化作用失衡，并傾向于氧化，導致中性粒細胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產生大量氧化中間產物使內源性抗氧化物質的活性降低，如超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GsH-Px)等抗氧化物質清除氧自由基，間接地反映機體抗氧化能力[9]。而自由基進一步氧化不飽和脂肪酸生成丙二醛(MDA)等產物，損傷細胞膜和內質網、線粒體等亞細胞器膜結構；氧化細胞內蛋白，斷裂肽鍵；氧化蛋白酶的巰基、氨基酸、DNA和RNA，破壞其結構。因此，MDA也是評價心肌缺血損傷程度的較好指標之一，采用抗氧化治療來抑制氧化應激反應，減少自由基產生，具有抗心肌缺血/再灌注損傷的作用。近年來，關于蜂膠清除自由基、抗脂質過氧化作用取得一定進展。金毅等[11]通過聚酰胺柱分離蜂膠組分C，黃酮含量約22.5%，用適量蜂膠組分C和槲皮素分別處理Fe2+/半胱氨酸(Cys)與原代培養SD大鼠乳鼠心肌細胞共同孵育誘導的心肌細胞氧化損傷模型，結果表明：蜂膠組分C和槲皮素均能顯著降低Fe2+/Cys造成的乳酸脫氫酶(LDH)釋放和MDA含量增加，并呈明顯的量效關系，有抑制脂質過氧化保護膜結構完整性的作用，表明蜂膠組分C和槲皮素在細胞水平均有抑制自由基的能力，并且可能通過螯合鐵離子來抑制·OH的生成或直接清除·OH，在反應的起始階段抑制O2-，從而抑制脂質過氧化反應，該報道與隋玲娟等[12]研究結果相一致。孫巖等[13]采用犬冠脈結扎急性心肌缺血模型，研究證實蜂膠總黃酮明顯減少血清中肌酸激酶(CK)、LDH，增加血清SOD、GSH-Px活性，抑制急性心肌缺血犬血清游離脂肪酸(FFA)水平升高，降低急性心肌缺血犬血清過氧化脂質(LPO)水平，表明蜂膠總黃酮可能通過減輕細胞膜的破壞程度，維持膜通透性，保護內源性抗氧化酶活性，增強抗氧化應激能力，減輕脂質過氧化反應及其有害代謝產物對心肌細胞的破壞等抗氧化機制發揮抗心肌缺血的作用。郝君等[14]研究蜂膠總黃酮對離體心臟缺血/再灌注損傷的生化機制，發現蜂膠處理使大鼠SOD明顯提高，MDA明顯降低，去甲腎上腺素和腎上腺素顯著提高，這與楊明等[15]的實驗結果相一致，認為蜂膠總黃酮降低MDA含量，與機體氧自由基清除作用和阻止自由基產生脂質過氧化能力增強有關，這可能是它們抗心肌缺血/再灌注損傷的機制之一。Talas等[16]采用左旋硝基精氨酸甲基酯(L-NAME)抑制大鼠心臟和腎臟的NO合成，發現L-NAME模型組過氧化氫酶和丙二醛含量增加，但心臟和腎臟組織的NO含量減少；蜂膠處理能顯著降低過氧化氫酶和丙二醛含量，提高NO含量，減少超氧陰離子和脂質過氧自由基所引起的過氧化損傷，抑制還原型輔酶Ⅱ活性、增加SOD或者抑制一些潛在的脂質過氧化催化劑（如過氧化物酶和脂肪氧化酶）的活性來間接減少氧化損傷，維持血液循環系統，保護心臟組織。另外，咖啡酸苯乙酯(CAPE)是蜂膠的主要功能性成分，作為一種有效的自由基清除劑和抗氧化劑用于民間醫藥。CAPE能夠明顯降低心肌缺血/再灌注所致的心肌酶CK、AST、LDH的釋放，提高了細胞膜的穩定性，降低了心肌細胞的損傷，抑制心肌組織中MDA的含量，顯著降低心肌缺血/再灌注損傷的梗死面積，表明CAPE具有抗脂質過氧化、清除自由基的能力。CAPE能明顯降低心肌缺血再灌注后心肌組織中髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)的活性和細胞間黏附分子(ICAM-1)的表達，對大鼠心肌缺血/再灌注損傷有良好的保護作用，其機制可能與降低氧化自由基、減輕氧化應激對心肌細胞膜的損害以及減輕炎癥因子的表達等多種途徑有關[17,18]。Ince等[19]則認為CAPE調節黃嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase,XO)活性和直接抗氧化作用，減少瞬時心肌缺血/再灌注損傷。

1.2減輕鈣超載

鈣穩態是機體各種生理功能活動的基礎，鈣離子及其鈣通道在缺血性心臟病的病理過程中發揮重要作用。鈣通道阻滯劑常用于心血管疾病的治療，是臨床上抗心肌缺血的主要藥物之一。近年來，國內外對蜂膠如何影響鈣通道進行了積極探究并取得一定成果。王浩等[20]建立KCl、異丙腎上腺素(ISO)、哇巴因(Oua)誘導的原代培養大鼠乳鼠心肌細胞鈣超載損傷模型，以Fura-2作為細胞內游離鈣離子的熒光探針，利用陽離子檢測系統測定蜂膠黃酮處理前后心肌細胞中游離鈣離子濃度([Ca2+]i)及心肌細胞鈣瞬變。結果顯示：蜂膠總黃酮對心肌細胞內靜息[Ca2+]i正常狀態沒有影響，能抑制KCl及ISO引起的[Ca2+]i水平升高，降低心肌細胞鈣瞬變峰值，抑制鈣瞬變頻率，抑制KCl、ISO誘導心肌細胞鈣瞬變變化，從而可抑制心肌細胞內鈣超載，作用機制可能與影響鈣通道及細胞內鈣釋放有關。潘燕等[21]報道，蜂膠黃酮還能夠降低小鼠心肌缺血/再灌注損傷后心肌線粒體鈣離子濃度和磷脂酶A2(PLA2)活性，防止鈣超載。劉芬等[22]將犬麻醉開胸并結扎左冠狀動脈前降支制備急性心肌梗死模型，采用PE-503型原子吸收分光光度計測定急性心肌梗死犬血清中微量元素變化，并利用JEM-1200EX型透射電子顯微鏡記錄心肌細胞超微結構的變化，結果顯示：蜂膠總黃酮處理急性心肌梗死犬能顯著減少血清中Cu2+水平，增加Zn2+和Ca2+水平，進而降低缺血對心肌細胞超微結構的破壞程度，說明蜂膠總黃酮對心肌梗死具有保護作用。此外，蜂膠的有效成分CAPE是一種多離子通道阻滯劑，研究發現除了CAPE的抗炎和抗氧化作用外，CAPE還能通過調節Ca2+和Na+離子通道，減輕鈣超載，發揮抗心律失常的作用[23]。

1.3抑制炎癥反應

心肌缺血/再灌注損傷使炎癥介質、腫瘤壞死因子(TNF-α)等釋放，導致白細胞聚集、黏附嚴重，常引起心肌細胞繼發性損傷和心肌炎癥反應，HE染色組織形態學觀察顯示：心肌缺血損傷時可見心外膜細胞增生，噬酸性粒細胞及噬中性粒細胞浸潤，炎癥反應可深入到肌層，并可見膠原增生[24]。蜂膠總黃酮處理可以改善心肌細胞形態，減輕炎性細胞浸潤程度。電鏡超微結構顯示，蜂膠總黃酮對心肌缺血/再灌注損傷誘發的心肌細胞基底膜部分缺失，質膜破壞，肌原纖維結構破壞，線粒體損傷等心肌細胞超微結構變化有所改善，抑制炎癥反應[15]。CD40L是一種跨膜糖蛋白，屬于腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)超基因家族成員，是調節多種免疫和炎癥反應的重要介質。CD40L作為配體與表達于B淋巴細胞、巨噬細胞、單核細胞、血管內皮細胞、血管平滑肌細胞等表面的CD40受體（血小板為aⅡbβ3）結合后誘發炎癥反應，并表達基質金屬蛋白酶，使動脈粥樣化斑塊穩定性降低，進一步導致缺血性卒中，而大鼠灌胃蜂膠可減少心肌CD40L表達和血漿的增加HDLc水平，預防高血脂誘發的左心室肥大、動脈粥樣化病理條件下動脈和心室炎癥反應，保護心臟功能[25]。此外，CAPE預處理增強大鼠心臟等器官抗氧化能力，并在缺血條件下與黃嘌呤氧化酶、脂氧合酶、中性粒白細胞相互作用，降低炎癥，保護心肌缺血再灌注損傷[26,27]。總之，諸多蜂膠組分對不同炎癥具有良好的預防作用，但作用途徑各有不同，作用效果也有所差別。

1.4抑制心肌細胞凋亡

細胞凋亡又稱程序性細胞死亡，由基因控制的細胞自發性死亡形式，以細胞皺縮、細胞膜完整并發泡、染色質固縮、凋亡小體形成而細胞器完整等為主要特征[28]。心肌細胞是一種不具備增殖能力的成熟細胞，屬于終末分化細胞，心肌細胞凋亡是心臟由功能性變化向器質性損害的基礎，主要發生于急性或長時間缺血以及缺血/再灌注損傷期間。楊明等[29,30]采用冠狀動脈結扎誘導心肌缺血/再灌注損傷大鼠模型，灌胃蜂膠總黃酮溶液7 d后進行缺血再灌注，再灌胃蜂膠2 d，丹參丸做陽性對照，用TUNEL、流式細胞技術及電鏡觀察細胞超微結構研究細胞凋亡。TUNEL和流式細胞儀檢測結果表明：蜂膠總黃酮對大鼠心肌缺血/再灌注損傷誘導細胞凋亡具有保護作用，減少凋亡數目，減輕損傷程度；電鏡觀察發現：假手術組心肌細胞超微結構未見明顯破壞；模型組心肌細胞多見線粒體腫脹，線粒體嵴受不同程度溶解破壞，滯留較多空泡，核染色質邊集、核皺縮、核膜外貌凹凸不整等形態學改變；而蜂膠總黃酮組心肌線粒體排列尚規整，線粒體嵴形態良好，肌絲排列整齊，未明顯破壞；進一步研究細胞凋亡相關的Fas、Bax、Bcl-2、P53基因蛋白表達發現，蜂膠明顯降低Fas基因蛋白表達，提高Bcl-2基因蛋白表達，對Bax、P53基因蛋白表達沒有顯著影響，說明蜂膠總黃酮通過抑制Fas蛋白表達和上調Bcl-2蛋白表達，減少心肌細胞凋亡。此外，含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶類(cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase)活化和降解其作用底物產生終末效應事件，引起細胞特征性的凋亡形態學改變，蜂膠總黃酮能抑制Caspase-3表達及活性，從而抑制病毒性心肌炎小鼠心肌細胞凋亡[31]。而蜂膠總黃酮呈劑量依賴性改善慢性心衰大鼠的心功能，抑制心室重構、減輕心肌細胞纖維化，對阿霉素心肌損傷具有明顯的保護作用，抑制心肌細胞凋亡機制可能與聯接蛋白Cx43表達調控特別是相關蛋白磷酸化狀態的調控密切相關[32]。Cx43是心肌缺血時最易降解的結構蛋白之一，急性缺血后心肌細胞在分子水平上發生的最初重構導致Cx43的降解和分布模式改變，這也是導致心肌電耦聯障礙與心律失常的解剖學基礎。Lungkaphin A研究探索蜂膠松屬素對心肌缺血/再灌注模型的心肌保護作用[7]：將雄性wistar大鼠(n=20)隨機分為2組，分別靜脈注射給藥松屬素(30 mg/kg)和空白溶劑，30 min后各組大鼠左前降支結扎30 min，隨后再灌注120 min。處理組心室顫動(VF)時間(550±54 s)較空白溶劑對照組(330±27 s)(p＜0.05)顯著延長，說明蜂膠具有保護心臟功能的作用。松屬素處理組和對照組相比，心室顫動發生幾率和心律失常評分降低，心肌梗死面積減少49%。松屬素處理組，MDA含量和Bax/ Bcl-2比值降低，磷酸化聯接蛋白Cx43(phospho-Cx43)與總聯接蛋白Cx43比值增加。因此，在心肌缺血/再灌注模型中，松屬素減少心率失常，降低梗死面積，改善心臟功能，發揮心肌保護作用，這些療效可能是由于松屬素處理后可降低缺血心肌組織中Bax/Bcl-2比值、增加磷酸化間隙聯接蛋白，抑制心肌細胞凋亡。

1.5調節K+離子通道和血管因子水平

蜂膠通過調節離子通道和血管因子水平，舒張冠脈血管，改善心肌供血供氧平衡，緩解動物心肌梗死、心絞痛等癥狀[33,34]。白楊素、CAPE是蜂膠中的小分子類天然活性物質，在離體豬冠狀動脈血管環上，白楊素和CAPE都表現出了良好的血管舒張活性，但不同組分舒血管的作用機制存在差異：蜂膠乙醇提取物和白楊素的血管舒張作用通常經血管平滑肌細胞膜上的K+離子通道起作用；若胞外K+離子濃度高，則抑制K+離子通道，內皮-NO途徑可以被激活作為應急補償機制；CAPE誘導的冠脈舒張與K+離子通道無關，為部分內皮依賴型，并通過非選擇性激活血管環上β-腎上腺能受體起作用[35]。NO是由一氧化氮合酶催化L-精氨酸生成的血管內皮舒張因子，心肌缺血/再灌注損傷會導致內皮功能障礙，減少內原性NO生成，進一步加重心肌缺血/再灌注損傷，經蜂膠總黃酮處理NO含量明顯增加，具有保護心肌細胞的作用[15]。已有報道CAPE（0.1和1 μg/kg）處理可舒張血管和上調NO含量等機制，從而減少心肌缺血/再灌注大鼠在心肌缺血階段的心臟室速(VT)和室顫(VF)情況發生，縮短VT和VF周期，減少大鼠死亡率，是一種潛在的抗心律失常、保護心臟的藥物[36]。

2 討論

心肌缺血和缺血/再灌注損傷的形成與發展是一個復雜的病理過程，缺血部位會產生大量的自由基，引起氧化應激、細胞內鈣超載、炎癥反應或細胞凋亡等反應，因此，研發有效防治心肌缺血的藥物具有一定的臨床意義。蜂膠發揮抗心肌缺血/再灌注損傷，主要涉及抗氧化、減輕鈣超載、抑制炎癥反應、抑制心肌細胞凋亡、調節K+離子通道和血管因子水平等機制。然而，蜂膠天然組分復雜，防治心肌缺血/再灌注損傷具有多靶點、多環節、多途徑干預等特點。但目前研究較多的是蜂膠總黃酮、總酚酸、CAPE、松屬素、白楊素等，關于其他有效成分的研究較少。因此，建議今后加強對蜂膠其他有效成分的分離純化，深入研究各組分的抗心肌缺血/再灌注損傷作用，并深入研究蜂膠與其他中藥聯合用藥共同發揮抗心肌缺血的作用機制，為蜂膠防治心肌缺血/再灌注損傷提供更有說服力的科學依據，為蜂膠應用推廣提供參考。

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Research progress on the mechanism of action of propolis against myocardial ischemia/reperfusion injury

Chen Conghai1,2,Shi Peiying1,2,3,Wu Zhenhong1,2,3,Miao Xiaoqing1,2,3
(1 Fujian Agriculture and Forestry University,Fuzhou 350002;2 Apitherapy Institute of Fujian Agriculture and Forestry University,Fuzhou 350002;3 State and Local Joint Engineering Laboratory of Natural Biotoxin,Fuzhou 350002)

∶The article has a review about researches on the mechanism of action of propolis against myocardial ischemia/reperfusion injury,mainly involving in antioxidant effects,alleviating the calcium overload,inhibiting inflammation,suppressing myocardial apoptosis,regulating K+channel and the level of vascular factor.The article is aiming at providing references for the related studies on proplis against myocardial ischemia/reperfusion injury.

∶propolis;anti-myocardial ischemia/reperfusion injury;mechanism of action;research progress

國家蜂產業技術體系專項資金（CARS-45-KXJ19）

陳聰海（1990-），男，碩士，研究方向為蜂產品醫療與保健。

繆曉青（1959-），男，教授，研究方向為蜂療學。E-mail∶mxqsf88@126.com