從百年膽固醇學說到新型降脂藥物

葉平，王曉娜

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從百年膽固醇學說到新型降脂藥物

葉平，王曉娜

摘要膽固醇學說經歷了百余年。近期的孟德爾遺傳學研究和降脂治療臨床試驗結果再一次論證了膽固醇學說以及防治動脈粥樣硬化性心血管疾病“降低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是硬道理”的理念。因此，在他汀類藥物基礎上聯合膽固醇吸收抑制劑依折麥布為LDL-C未能達標的心血管高危患者提供了安全有效的治療選擇。新型降LDL-C藥物前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑取得重大進展，Praluent（alirocumab）和Repatha（evolocumab）先后獲得美國及歐盟批準，用于家族性高膽固醇血癥、LDL-C未達標患者、不能耐受他汀類藥物的心血管病高危患者。不過，這類藥物要進入指南、改變臨床實踐還需要等待ODYSSEY OUTCOMES、SPIRE-1、SPIRE-2、FOURIER等研究結果公布。

關鍵詞評論；膽固醇；降血脂藥；前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑

動脈粥樣硬化斑塊的形成有多種學說，其中最具說服力的是膽固醇學說，至今已經歷一個多世紀。病理學家最早對冠心病患者進行病理學研究發現，血管壁動脈粥樣斑塊內有大量膽固醇沉積，其后的研究以高膽固醇飲食誘發動物動脈粥樣硬化病變的形成，從病理生理學角度揭示血膽固醇水平升高可促發動脈粥樣硬化形成，膽固醇代謝失常是動脈粥樣硬化發生的關鍵因素。

自20世紀60年代的一系列流行病學研究發現，冠心病的發病率及死亡率隨血膽固醇水平升高而增加。1973年多危險因素干預試驗（MRFIT）、美國弗萊明漢心臟研究（FHS）均證實，冠心病死亡風險隨血漿總膽固醇水平增高而進行性增加。同樣，降低血漿膽固醇水平被證實可降低冠心病事件風險。20世紀60年代開始的一系列干預膽固醇的臨床試驗相繼發現，控制飲食降低膽固醇可以減少冠心病發病風險。早期研究顯示，貝特類、膽酸螯合劑等降脂藥物治療可降低膽固醇水平，使冠心病事件發生率下降，但非心血管疾病死亡率卻有所增加，由降脂藥物所致的不良事件可能在很大程度上抵消了降低膽固醇的益處。

他汀類藥物（他汀）的問世及大量臨床研究將膽固醇學說帶入了全新時代。 1994年公布第一項他汀降脂臨床試驗“斯堪的納維亞辛伐他汀存活試驗”（4S研究），有力論證了辛伐他汀對于冠心病二級預防的重要意義[1]。隨后20年間相繼完成的一系列他汀降膽固醇試驗（如WOSCOPS、CARE、LIPID、PROVEIT、JUPITER等）進一步證實，他汀明顯降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，顯著降低冠心病發病率、心血管病死亡率和全因死亡率，奠定了他汀類藥物在心血管病防治中的基石地位。繼之，ASTEROID、SATURN等研究進一步證實他汀可阻斷或逆轉動脈粥樣硬化斑塊進展，為他汀減少臨床不良心血管事件提供了新的認識。2010年CTT的他汀薈萃分析顯示，他汀促使LDL-C每降低1 mmol/L，主要血管事件發生率降低約20%。這些大型臨床研究不僅為他汀的臨床應用提供了可靠依據，同時也有力論證了積極有效降低膽固醇在心血管疾病防治中的重要性。

最新遺傳學研究為經典膽固醇學說增添新證據。2012年Ference等[2]針對與膽固醇代謝相關的6個基因的9個單核苷酸多態性研究發現，基因多態性導致LDL-C每降低1 mmol/L，冠心病風險即可降低50%～60%；LDL-C每降低2 mmol/L可進一步降低冠心病風險達80%。2015年孟德爾基因遺傳研究進一步入選108 376例受試者，發現無論是由HMGCR基因變異、NPC1L1基因變異或者二者合力導致LDL-C水平降低與冠心病風險下降一致，即不同基因變異導致的LDL-C每降低0.26 mmol/L，冠心病風險降低呈對數線性關系[3]。以上針對降膽固醇藥物干預靶點的基因學研究使膽固醇理論的真實性進一步得到驗證，說明遺傳性低LDL-C或藥物干預降低LDL-C水平均可減少心血管病風險。

歷經100余年的不斷探索，膽固醇學說已經深入人心。目前各國血脂指南均將降低致動脈粥樣硬化性膽固醇作為動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）防治的首要目標。他汀是目前抗擊ASCVD的基石藥物，并且對ASCVD等高危或極高危患者的降脂治療需要強化，LDL-C目標值趨于更低。

然而，他汀降低膽固醇也遭遇瓶頸。血脂異常國際研究（DYSIS研究）中國數據顯示，我國高危和極高危患者LDL-C達標率仍處于較低水平，分別僅為54.8%和39.7%。單純依賴他汀劑量加倍降膽固醇的療效僅能增加約6%，而且伴隨他汀劑量增加，肝酶、肌病或橫紋肌溶解相關不良反應相應增多。面對心血管高危及極高危患者“LDL-C水平低些更好”的理念以及我國降脂治療的現狀，需要重新考慮如何強化降脂，聯合作用機制不同的降脂藥物將成為提高LDL-C達標率、保證更安全的合理方案選擇。

1　他汀類藥物聯合依折麥布

依折麥布作為膽固醇吸收抑制劑可使小腸吸收膽固醇量降低50%以上。與安慰劑相比，單獨應用依折麥布可使LDL-C降低17%～23%。依折麥布與他汀合用可優勢互補，進一步降低LDL-C，克服他汀劑量翻倍而LDL-C降幅僅為6%的限制。2014年公布的IMPROVE-IT試驗是降脂治療的又一里程碑式研究[4]。該研究入選急性冠狀動脈綜合征患者，結果顯示，辛伐他汀/依折麥布組較辛伐他汀組平均LDL-C水平進一步降低23%，主要終點事件發生率降低6.4%；兩組間不良事件發生率無顯著差異。2015年公布的PRECISE-IVUS研究以急性冠狀動脈綜合征或穩定性冠心病患者為對象，發現聯合他汀與依折麥布可以更顯著地降低LDL-C水平、提高LDL-C達標率，并且可以更有效地逆轉冠狀動脈斑塊[5]。

IMPROVE-IT研究結果的意義在于：（1）為百年膽固醇學說和“降LDL-C是硬道理”的理念提供了更為確鑿的臨床研究證據；（2）為不能耐受大劑量高強度他汀治療者提供了安全、有效的替代方案；（3）再次驗證了“LDL-C更低一些更好”，也為臨床降脂治療提供了新的思路。

基于現有研究，結合我國人群對于高強度他汀治療的耐受性較差以及藥物經濟學的考慮，中等強度他汀適合于我國絕大多數血脂代謝異常患者ASCVD的一級和二級預防。經合理飲食控制和中等劑量他汀治療后LDL-C水平仍不能達標者，聯合他汀與依折麥布是更為合理的選擇。

2　新型降脂藥前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑的現狀

開發作用新靶點的新型降脂藥物，在他汀基礎上提高對重度高膽固醇血癥患者的降脂療效是全球的研發熱點。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是由肝臟合成的蛋白酶。該酶經分子內自身催化切開后分泌入血，與肝細胞表面低密度脂蛋白受體（LDLR）結合，促進LDLR降解，致使LDL-C水平升高。因此，阻斷PCSK9與LDLR結合已成為高膽固醇血癥新的治療靶點。大量的基礎研究和臨床試驗結果表明，外源性干預措施抑制PCSK9活性后，可加速血漿 LDL清除，從而產生良好的降脂效果。目前進入臨床試驗并已獲得臨床降脂療效的主要是PCSK9單克隆抗體，其中三種藥物——evorocumab、alirocumab和bococicumab的臨床試驗為人型單克隆抗體的安全性、有效性提供了有效信息。

Alirocumab已公布的所有臨床試驗結果都表現出良好的降低LDL-C的作用，為難治性、家族性高膽固醇血癥的治療和未來的臨床推廣應用打下了良好的基礎。Ⅲ期臨床試驗ODYSSEY系列研究包含12個研究項目，目標人群涵蓋雜合家族性高膽固醇血癥患者（ODYSSEY MONO，ODYSSEY FH Ⅰ和Ⅱ, ODYSSEY HIGH FH，ODYSSEY COMBO Ⅰ和Ⅱ）、不耐受他汀患者（ODYSSEY ALTERNATIVE）、接受他汀/其他降脂藥物治療或未接受他汀治療而基線LDL-C水平很高的心血管高危患者（ODYSSEY CHOICE Ⅰ和Ⅱ，ODYSSEY OPTIONS Ⅰ和Ⅱ），所有研究均達到了主要療效終點。ODYSSEY LONG TERM試驗是關于PCSK9抑制劑的較長期臨床試驗， 2 341例心血管病高危者在給予最大耐受劑量他汀和（或）其他降脂藥物治療基礎上按2:1比例隨機分配到alirocumab組（150 mg/2周）和安慰劑組[6]。平均52周隨訪期中，alirocumab與安慰劑相比，能顯著降低LDL-C達61%，減少54%的首發主要不良心血管事件，兩組治療過程中不良反應發生率相當。

Evolocumab是一種可與人體PCSK9特異性結合的人型單克隆免疫球蛋白G（IgG）2抗體。2014年美國心臟病學院公布的4項evolocumab擴大受試者樣本數量Ⅲ期臨床試驗（LAPLACE-2、RUTHERFORD-2、MENDEL和GAUSS-2）結果一致顯示，皮下注射evolocumab單用或與他汀合用在高危高膽固醇血癥患者或他汀不耐受患者中可顯著降低LDL-C水平，提高LDL-C<1.8 mmol/L的達標率，并可顯著降低載脂蛋白B和脂蛋白(a)水平。2015年剛公布的OSLER-1和OSLER-2研究共納入4 465例患者，按2:1比例隨機接受標準降脂治療或標準降脂治療聯合皮下注射evolocumab （OSLER為1：140 mg/2周；OSLER為2：420 mg/月），結果發現，evolocumab治療組LDL-C下降顯著（61%），且1年心血管事件發生率明顯低于標準治療組（0.95% vs 2.18%），表明在標準降脂治療基礎上evolocumab能夠進一步顯著降低LDL-C水平和心血管事件風險[7]。

Bococizumab的Ⅲ期臨床試驗結果目前尚未公布。Bococizumab Ⅱb期 臨床試驗[8]結果于2015年5月1日在《美國心臟病雜志》發表，受試對象為接受他汀治療后血漿LDL-C水平仍≥2.07 mmol/L的患者，所有劑量都達到主要終點，其中接受皮下注射bococizumab 150 mg/2周和300 mg/月患者的血漿LDL-C下降幅度最大，分別降至1.38 mmol/L和1.16 mmol/L。

目前仍有4項大型Ⅲ期臨床試驗正在進行。ODYSSEY OUTCOMES研究納入18 000例急性冠狀動脈綜合征患者,隨機分為理想藥物治療組和理想藥物+ alirocumab治療組，全部結果將于2018年公布。FOURIER研究旨在探討evolocumab進一步降低LDL-C水平和心腦血管事件的長期療效，計劃在全球48個國家入選22 500例高危心腦血管疾病患者，其中中國計劃入選4 000例，隨訪約4年。SPIRE-1和SPIRE-2研究是bococizumab Ⅲ期臨床試驗，于2013年10月展開，旨在探討應用bococizumab治療將患者血漿LDL-C降至推薦目標值以下是否能進一步減少心血管事件發生。

2015年7月24 日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準 Praluent（alirocumab）注射液[9]，這是在美國獲批的首個PCSK9抑制劑類降膽固醇治療藥物。2015年8月27日，FDA批準第二個PCSK9抑制劑Repatha （evolocumab）作為降膽固醇治療藥物[10]。不過，Repatha和Praluent在美國的適用人群相對較小，FDA只批準其用于治療最大劑量他汀治療療效不滿意患者，即雜合子家族性高膽固醇血癥及ASCVD成人患者。而歐盟則支持Repatha用于對他汀/他汀聯合其他降脂藥物而LDL-C無法達標、不耐受他汀、有他汀禁忌證的原發性高膽固醇血癥（雜合子家族性和非家族性）及混合型血脂代謝異常成人患者[11]。

PCSK9抑制劑被認為是繼他汀后的新一代降脂藥物，我們未來需要重點研究PCSK9抑制劑長期治療顯著降低LDL-C水平的療效及安全性以及評估長期治療對心血管疾病的保護作用。

參考文獻

[1] The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994, 344: 1383-1389.

[2] Ferenoe BA, Yoo W, Alesh I, et al. Effect of long- term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease：a Mendelian randomization analysis. J Am Col l Cardiol, 2012, 60: 2631-2639.

[3] Ference BA, Majeed F, Penumetcha R, et al. Effect of naturally random allocation to lower low-density lipoprotein cholesterol on the risk of coronary heart disease mediated by polymorphisms in NPC1L1, HMGCR, or both: a 2 × 2 factorial Mendelian randomization study. J Am Coll Cardiol, 2015, 65: 1552-1561.

[4] Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2015, 372: 2387-2397.

[5] Tsujita K, Sugiyama S, Sumida H, et al. Impact of dual lipid-lowering stratey with ezetimibe and atorvastatin on coronary plaque regression in patients with percutaneous coronary intervention: the multicenter randomized controlled PRECISE-IVUS Trial. J Am Coll Cardiol, 2015, 66: 495-507.

[6] Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med, 2015, 372: 1489-1499.

[7] Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med, 2015, 372: 1500-1509.

[8] Ballantyne CM, Neutel J, Cropp A, et al. Results of bococizumab, a monoclonal antibody against proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,from a randomized, placebo controlled, doseranging study in statintreated subjects with hypercholesterolemia. Am J Cardiol, 2015, 115: 1212-1221.

[9] US Food and Drug Administration. FDA approves Praluent to treat certain patients with high cholesterol. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/Press Announcements/ucm455883.htm. 2015. Accessed July 24, 2015.

[10] US Food and Drug Administration. FDA approves Repatha to treat certain patients with high cholesterol. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/Press Announcements/ucm460082.htm. 2015. Accessed August 27, 2015.

[11] European Medicines Agency. Repatha-evolocumab. http://www. ema. europa. eu/ema/index.jsp?curl=/pages/medicines/human/medicines/003766/human_ med_001890.jsp&mid=WC0b01ac058001d124. 2015. Accessed July 17, 2015.

（編輯：朱柳媛）

冠心病研究

收稿日期：（2015-11-30）

中圖分類號：R541.4

文獻標識碼：C

文章編號：1000-3614（2016）01-0001-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.01.001

作者簡介：葉平 主任醫師 博士 主要從事血脂代謝異常研究 Email: yeping@sina.com 通訊作者：葉平

作者單位：100037 北京市，中國人民解放軍總醫院 老年心血管內科