支架內(nèi)再狹窄的治療進(jìn)展

陸元喜綜述， 李浪審校

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支架內(nèi)再狹窄的治療進(jìn)展

陸元喜綜述， 李浪審校

摘要隨著經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者的臨床預(yù)后得到顯著改善，心臟事件的發(fā)生率明顯降低。然而，支架內(nèi)再狹窄（ISR） 仍然是困擾PCI發(fā)展的一大難題。雖然藥物洗脫支架、抗血小板與抗凝藥物的應(yīng)用顯著降低了再狹窄的發(fā)生率，改善了患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，但是再狹窄仍具有一定的發(fā)生率，而且機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)形式多樣，處理難度大，嚴(yán)重制約著PCI在臨床治療中的發(fā)展。如何根據(jù)患者實際情況選擇最佳治療方法才能夠進(jìn)一步改善ISR臨床結(jié)局，成為每一位介入醫(yī)生思考的問題。

關(guān)鍵詞綜述；冠狀動脈疾病；冠狀動脈再狹窄

作者單位：530021廣西壯族自治區(qū)南寧市，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）作為冠狀動脈（冠脈）粥樣硬化性心臟病的主要治療手段，接受該治療的患者逐年增多，然而支架內(nèi)再狹窄（ISR）仍然是嚴(yán)重影響患者預(yù)后的重要因素之一。相對于藥物洗脫支架（DES），金屬裸支架（BMS）的術(shù)后再狹窄率較高，然而臨床中BMS的使用率仍然比較高，尤其是在一些復(fù)雜病變中［1］。其原因主要包括DES價格昂貴且術(shù)后長期雙抗存在高出血風(fēng)險。因此，目前在全球范圍內(nèi)的導(dǎo)管室臨床治療中BMS-ISR的治療仍占有重要地位。

內(nèi)膜過度增生是支架置入后再狹窄的主要原因，DES的應(yīng)用不僅顯著抑制了這種現(xiàn)象，還使患者再次血運(yùn)重建發(fā)生率降低［2］。然而，第一代DES可能會有較高的晚期支架血栓事件發(fā)生率［3］。第二代DES的應(yīng)用已被證實比第一代DES更有效，更安全［4］。但是，ISR依然存在，也嚴(yán)重影響了PCI在臨床治療中的發(fā)展。隨訪造影結(jié)果顯示，第二代DES術(shù)后ISR狹窄率約為12%。綜合考慮，DES-ISR的治療非常棘手［5］。

1 ISR定義

ISR是指PCI后，隨訪造影結(jié)果顯示支架內(nèi)或支架兩端5 mm范圍內(nèi)的管腔狹窄程度＞50%［6］。Mehran根據(jù)狹窄長度及與支架的關(guān)系，將其分為4型：Ⅰ型（局灶型），支架內(nèi)再狹窄長度≤10 mm，也可以呈多灶分布；Ⅱ型（彌漫型），再狹窄局限在支架內(nèi)，長度＞10 mm；Ⅲ型（增殖型），狹窄長度＞10 mm，并且累及支架的一端或兩端；Ⅳ型（完全閉塞型），支架內(nèi)完全閉塞，心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）血流0級。

2 ISR發(fā)病機(jī)制

評估ISR主要發(fā)病機(jī)制對指導(dǎo)選擇最佳再次血運(yùn)重建方案至關(guān)重要。炎癥反應(yīng)和過度修復(fù)導(dǎo)致內(nèi)膜過度增殖是ISR發(fā)生的主要因素。DES具有抗炎和抗增殖作用，可以顯著抑制這一不良因素。機(jī)械因素與ISR的發(fā)生關(guān)系密切，如果可以準(zhǔn)確判斷，是有可能預(yù)防這一因素的。支架膨脹不良也是導(dǎo)致BMS或DES置入后ISR的主要原因之一，其原因主要包括支架擴(kuò)張壓力較小或者擴(kuò)張時間過短、支架直徑較小、鈣化病變等［7］。在另一些患者中，支架未能完全覆蓋病變，則易導(dǎo)致局灶型ISR。此外，支架斷裂也可以導(dǎo)致局灶型ISR，甚至有支架內(nèi)血栓形成。對此，介入醫(yī)生通常會選擇再次置入支架。DES的應(yīng)用同樣存在了一些新問題，包括藥物抵抗及超敏反應(yīng)。

3 ISR的臨床表現(xiàn)

大部分ISR患者會出現(xiàn)臨床癥狀。BMS再狹窄患者多數(shù)以不穩(wěn)定型心絞痛表現(xiàn)為主，少數(shù)表現(xiàn)為急性心肌梗死［8］。BMS與DES對比，前者出現(xiàn)再狹窄，心絞痛及急性心肌梗死的時間更早，主要是由于DES有抗炎、抗增殖作用延遲了再狹窄的發(fā)生。對于造影結(jié)果顯示ISR而無癥狀的患者，避免再次血運(yùn)重建臨床結(jié)局可能會更好［9］。冠脈血流儲備分?jǐn)?shù)（FFR）可用于無癥狀I(lǐng)SR患者的臨床決策，特別是對于造影顯示臨界病變患者，研究發(fā)現(xiàn)對FFR＞0.75的 ISR患者延期介入治療，其臨床結(jié)局極佳［10］。

4 ISR臨床處理策略

4.1 切割球囊

切割球囊是一項治療ISR的技術(shù)。這種球囊側(cè)面的金屬刀片可以將球囊錨定于靶病變，防止球囊滑脫而引起一系列并發(fā)癥。切割球囊可以減少血管彈性回縮，減輕局部的炎癥反應(yīng)以及內(nèi)膜增生反應(yīng)，最終減少再狹窄的復(fù)發(fā)。早期的觀察性研究及一項小型隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示，切割球囊療效明顯優(yōu)于單純球囊血管成形術(shù)［11］。RESCUT隨機(jī)對照研究共納入428例BMS-ISR患者，隨訪結(jié)果顯示切割球囊組與單純球囊組造影再狹窄率、最小管腔直徑以及臨床事件發(fā)生率無顯著差異［12］。但是，切割球囊組球囊滑脫發(fā)生率顯著降低（6.5%比25%）。

4.2 單純球囊血管成形術(shù)

球囊血管成形術(shù)是最早的用于治療ISR的方式之一，該方法操作簡單，可以獲得理想的近期影像學(xué)療效，而且并發(fā)癥較少，尤其適用于局灶型ISR患者［13］。而對于彌散型ISR患者，由于遠(yuǎn)期再狹窄率較高而不推薦使用。單純球囊血管成形術(shù)不足之處在于，球囊膨脹后數(shù)分鐘內(nèi)組織彈性回縮至管腔，導(dǎo)致早期管腔丟失，與后期再狹窄復(fù)發(fā)密切相關(guān)。

4.3 血管內(nèi)放療

血管內(nèi)放療最成功的應(yīng)用便是用于治療ISR。放療可以有效抑制血管內(nèi)膜增生反應(yīng)并顯著降低血管再狹窄發(fā)生率。研究證實在ISR治療中，放療效果要優(yōu)于單純球囊擴(kuò)張及斑塊消融術(shù)。冠脈內(nèi)放療作為一項抑制內(nèi)膜增殖技術(shù)，其副作用亦隨著其應(yīng)用而逐步闡明。管腔丟失、邊緣再狹窄、動脈愈合延遲以及由此引發(fā)的晚期支架內(nèi)血栓及晚期追趕現(xiàn)象均與冠脈內(nèi)放療有關(guān)。DES的應(yīng)用最終結(jié)束了冠脈內(nèi)放療的使用。SISR研究共納入384例BMS-ISR患者并比較了冠脈內(nèi)放射治療與雷帕霉素DES的效果［14］。隨訪結(jié)果顯示冠脈內(nèi)放射治療組靶血管失敗率較DES組高2倍。TAXUS V ISR研究共納入396例BMS-ISR患者分別接受冠脈內(nèi)放療或紫杉醇DES［15］。9個月隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DES可顯著減少血管再狹窄率及靶血管重建率。上述兩項研究的5年隨訪結(jié)果依然顯示DES優(yōu)于冠脈內(nèi)放療。

4.4 斑塊消融技術(shù)

斑塊消融的基本原理是基于如下假設(shè)：去除妨礙支架膨脹的腔內(nèi)組織即可重新獲得血管腔。IVUS研究結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)治療方法相比，ISR患者使用斑塊燒灼技術(shù)可以獲得更好的血管再通和更小殘余新生內(nèi)膜［16］。早期一些小樣本研究中應(yīng)用了定向斑塊旋切術(shù)，但因為該技術(shù)無法應(yīng)用于小血管及遠(yuǎn)端血管而難以推廣應(yīng)用，而ISR多發(fā)生于小血管及遠(yuǎn)端血管。小型單中心ROSTER研究納入經(jīng)IVUS確定為彌散型BMS-ISR并排除嚴(yán)重支架膨脹不良患者，研究結(jié)果顯示與單純球囊擴(kuò)張相比，冠脈內(nèi)旋切術(shù)可減少隨訪期內(nèi)支架內(nèi)殘余狹窄及靶血管重建率［17］。而ARTIST研究共納入298例彌散型BMS-ISR患者，該研究結(jié)果卻顯示冠脈內(nèi)旋切術(shù)組再狹窄發(fā)生率、急性并發(fā)癥發(fā)生率以及遠(yuǎn)期臨床事件均高于單純球囊擴(kuò)張組。鑒于此，該治療技術(shù)最終被迫叫停。然而，對于嚴(yán)重支架膨脹不良或支架內(nèi)鈣化的新生粥樣硬化斑塊所致ISR，因病變難以擴(kuò)張，冠脈內(nèi)旋切術(shù)不失為一種緊急補(bǔ)救措施［18］。

4.5 再次支架置入

4.5.1 金屬裸支架

對于BMS-ISR患者，IVUS研究發(fā)現(xiàn)再次置入支架可以獲得更大的急性管腔，術(shù)后即刻臨床效果更好，而且不會出現(xiàn)單純球囊擴(kuò)張術(shù)后常見的早期管腔丟失現(xiàn)象。RIBS I研究入選450例BMS-ISR患者，分別給予單純球囊擴(kuò)張或再次置入支架，造影結(jié)果顯示，再次支架置入后因術(shù)后即刻管腔獲得更大而效果更理想。然而6個月隨訪結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)再次支架置入組晚期管腔丟失率高于單純球囊擴(kuò)張組。最終兩組最小管腔直徑和直徑狹窄百分比無顯著差異。此外，兩組患者再狹窄發(fā)生率均較高。雖然該研究并未證實BMS在ISR患者中應(yīng)用的臨床獲益，但是有證據(jù)表明在以下兩種病變類型中再次置入支架遠(yuǎn)期預(yù)后優(yōu)于單純球囊擴(kuò)張：第一，大血管（直徑≥3 mm）病變；第二，ISR病變累及支架邊緣及邊支血管［19］。

4.5.2 藥物洗脫支架

DES將抗血栓和抗增殖的藥物包被于冠脈支架上，置入冠脈后藥物在局部以“洗脫”方式緩慢釋放，既能增加局部藥物濃度，又能減少全身不良反應(yīng)，從而降低再狹窄率［20］。早期觀察性研究結(jié)果表明第一代DES再次置入對IRS患者安全有效，臨床預(yù)后良好［21］。DES-ISR的治療極具挑戰(zhàn)，總體而言，DES-ISR的治療效果不如BMS-ISR。最初的觀察性研究結(jié)果表明，DES置入效果優(yōu)于單純球囊擴(kuò)張和切割球囊，即使對于局灶型DES-ISR，再次置入DES效果同樣優(yōu)于單純球囊擴(kuò)張［22］。然而，究竟是繼續(xù)置入同種DES還是不同種DES出現(xiàn)爭議。考慮到耐藥性及特殊聚合物形成的問題，一種觀點(diǎn)認(rèn)為需要再次置入不同種的DES。目前研究結(jié)果對于更換DES置入類型策略的療效尚無定論。ISAR-DESIRE 2研究納入450例雷帕霉素DES-IRS患者，隨機(jī)接受再次置入雷帕霉素支架或紫杉醇支架，結(jié)果顯示兩組晚期支架丟失率（0.40 比0.38），再狹窄率（19.6%比20.6%）以及靶病變再次血運(yùn)重建率（16.6%比14.6%）無差別，且兩組安全性相當(dāng)。該研究結(jié)果并不支持置入不同種DES獲益的觀點(diǎn)。因此，無需刻意選擇不同種的DES再次置入［23］。RIBS III研究入選363例DES-ISR患者比較再次置入同種與不同種DES的效果，該研究的主要發(fā)現(xiàn)為更換不同種DES臨床結(jié)局優(yōu)于再次置入同種DES［24］。值得注意的是，該研究中對照組治療措施包括單純球囊擴(kuò)張、BMS置入及再次置入同種DES，而單獨(dú)比較置入不同種DES與同種DES，兩組治療結(jié)果大體一致。此外，該研究發(fā)現(xiàn)第二代DES效果優(yōu)于第一代DES。

4.5.3 藥物球囊

雖然藥物球囊對原位病變的療效尚存在爭議，但其用于BMS-ISR和DES-ISR卻非常有效［25］。Scheller等進(jìn)行了第一項關(guān)于藥物球囊治療ISR的臨床研究，共納入52例BMSISR患者，結(jié)果顯示藥物球囊優(yōu)于普通球囊。6個月隨訪造影結(jié)果示藥物球囊組（0.03±0.48）mm晚期管腔丟失顯著低于普通球囊組（0.74±0.86）mm。隨后的另一項研究中，對照組中普通球囊被置入DES取代，納入130例BMS-ISR患者［26］。隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與再次置入DES相比，藥物球囊顯著降低晚期管腔丟失（0.17 mm比0.38 mm），但是最小管腔直徑與徑向狹窄結(jié)果兩組無差異。藥物球囊在DES-ISR中應(yīng)用的第一個研究共納入50例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物球囊臨床及造影結(jié)果均優(yōu)于普通球囊［27］。藥物球囊組晚期管腔丟失顯著改善（0.18 mm）。隨后的另一項納入110例DES-ISR患者的研究結(jié)果與此保持一致。最近的ISAR-DESIRE 3研究對比藥物球囊、紫杉醇DES和普通球囊三者在DES-ISR中應(yīng)用的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物球囊并不劣于紫杉醇DES，藥物球囊與紫杉醇DES均優(yōu)于普通球囊。藥物球囊的先進(jìn)性在于不需要增加第二層金屬就可以用于治療DES-ISR［28］。實現(xiàn)了既治療冠脈嚴(yán)重病變、改善冠脈血供和血管功能，又不在血管中留下永久性置入物［29］。

5 其他輔助治療

同所有冠脈內(nèi)介入治療一樣，ISR再次介入治療之前同樣需要應(yīng)用抗血小板藥物。使用DES或藥物球囊的患者，根據(jù)各自臨床表現(xiàn)，推薦接受6～12個月的抗血小板藥物治療［30］。早期的一些研究發(fā)現(xiàn)阿昔單抗對于治療ISR效果顯著，然而隨后的一些研究卻并未證實這一臨床獲益［31］。對于頑固性反復(fù)ISR患者，外科冠脈旁路移植術(shù)可作為一種治療選擇，特別是對于彌散型ISR以及伴隨其他大血管相關(guān)的疾病。有研究報道隱靜脈移植在ISR患者中失敗率較高。為改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后，這些患者應(yīng)該考慮應(yīng)用動脈橋。

5 結(jié)束語

基于目前的臨床研究結(jié)果，在所有可行的治療ISR的方法中，DES與藥物球囊的臨床及造影結(jié)果最令人滿意。我們期特新的可以進(jìn)一步改善ISR臨床結(jié)局的治療方法出現(xiàn)。

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（編輯：曹洪紅）

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目（81260042）

作者簡介：陸元喜碩士研究生主要研究方向：冠心病介入治療及其防治Email：394173695@qq.com通訊作者：李浪Email：drlilang@163.com

中圖分類號：R541

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）05-0515-03

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.05.023

收稿日期：（2015-12-04）