語(yǔ)言半球優(yōu)勢(shì)與Theta爆發(fā)式經(jīng)顱磁刺激治療卒中后失語(yǔ)①

何維佳，李月裳，梁慧康，梁浩云，黃家星

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語(yǔ)言半球優(yōu)勢(shì)與Theta爆發(fā)式經(jīng)顱磁刺激治療卒中后失語(yǔ)①

何維佳1，李月裳2，梁慧康1，梁浩云1，黃家星1

[摘要]語(yǔ)言的大腦半球優(yōu)勢(shì)影響卒中后失語(yǔ)癥的恢復(fù)。在語(yǔ)言功能重建過(guò)程中，半球優(yōu)勢(shì)呈動(dòng)態(tài)變化。Theta爆發(fā)式經(jīng)顱磁刺激治療耗時(shí)更短，強(qiáng)度更大，已證實(shí)有利于卒中后失語(yǔ)癥的恢復(fù)。本文還結(jié)合語(yǔ)言的半球優(yōu)勢(shì)，對(duì)theta爆發(fā)式經(jīng)顱磁刺激臨床應(yīng)用中的刺激模式、治療時(shí)機(jī)、語(yǔ)言區(qū)的定位方法進(jìn)行討論，并探討相關(guān)的評(píng)定方法和隨訪時(shí)間。

[關(guān)鍵詞]腦卒中；失語(yǔ)癥；theta爆發(fā)式經(jīng)顱磁刺激；康復(fù)；綜述

[本文著錄格式]何維佳，李月裳，梁慧康，等.語(yǔ)言半球優(yōu)勢(shì)與Theta爆發(fā)式經(jīng)顱磁刺激治療卒中后失語(yǔ)[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2016,22(3):282-285.

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作者單位：1.香港中文大學(xué)內(nèi)科及藥物治療學(xué)系，香港；2.香港中文大學(xué)耳鼻咽喉-頭頸外科學(xué)系，香港。作者簡(jiǎn)介：何維佳(1985-)，女，漢族，安徽天長(zhǎng)市人，碩士，醫(yī)師，主要研究方向：言語(yǔ)語(yǔ)言康復(fù)。通訊作者：黃家星(1959-)，男，漢族，香港人，博士，教授，主要研究方向：腦血管病。E-mail:ks-wong@cuhk.edu.hk。

1卒中后失語(yǔ)癥和語(yǔ)言的半球優(yōu)勢(shì)

失語(yǔ)癥是單側(cè)腦卒中常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)之一，80％以上的卒中后失語(yǔ)是由左側(cè)大腦中動(dòng)脈供血區(qū)皮質(zhì)或皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)受損所致，引起語(yǔ)言理解和表達(dá)功能部分受損或完全喪失[1-4]。在65歲以下的首次罹患缺血性腦卒中患者中，失語(yǔ)癥的患病率為1/7；而在85歲以上的患者中，這一比例擴(kuò)大了3倍[5]。失語(yǔ)癥使腦卒中患者的生活質(zhì)量降低，社會(huì)活動(dòng)參與減少[6]。

超過(guò)95％的右利手者和超過(guò)70％的左利手者具有左側(cè)半球優(yōu)勢(shì)，左側(cè)前額葉主管語(yǔ)音和句法，左側(cè)顳葉主管語(yǔ)義和語(yǔ)用[6-7]。有超過(guò)一半的右側(cè)半球損傷右利手患者也存在口語(yǔ)表達(dá)問(wèn)題，他們的語(yǔ)義處理過(guò)程也受到影響[8]。一項(xiàng)在正常的右利手大學(xué)生中進(jìn)行的研究顯示，雙側(cè)半球都具有獨(dú)立處理詞語(yǔ)再認(rèn)的功能[9]。膠質(zhì)瘤術(shù)中喚醒技術(shù)和直接的皮層刺激證實(shí)，兩側(cè)半球的腹側(cè)運(yùn)動(dòng)前區(qū)作為功能整體共同參與運(yùn)動(dòng)性言語(yǔ)計(jì)劃的執(zhí)行，從而影響言語(yǔ)產(chǎn)生，這一觀點(diǎn)補(bǔ)充了Broca區(qū)影響言語(yǔ)輸出的經(jīng)典理論[10]。但基于功能磁共振等神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的研究顯示，右側(cè)半球在卒中后失語(yǔ)恢復(fù)中的作用仍存在爭(zhēng)議[11-13]。

卒中后失語(yǔ)的恢復(fù)機(jī)制尚未完全明確，包括皮質(zhì)、皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)以及小腦的諸多腦部結(jié)構(gòu)都與這一恢復(fù)過(guò)程有關(guān)[1-2,13-16]。目前認(rèn)為主要有兩種皮層機(jī)制參與其中：左側(cè)半球存在較小病灶時(shí)，病變周?chē)鷧^(qū)域的募集和代償起主要作用；而當(dāng)優(yōu)勢(shì)半球語(yǔ)言功能永久喪失時(shí)，右側(cè)非優(yōu)勢(shì)半球語(yǔ)言鏡像區(qū)發(fā)生功能重組，促進(jìn)語(yǔ)言功能再獲得；但非優(yōu)勢(shì)半球的非功能性激活亦有可能干擾語(yǔ)言功能的恢復(fù)。

從時(shí)間上看，1/3卒中后失語(yǔ)患者在發(fā)病后1個(gè)月內(nèi)得到明顯改善，接近一半患者在發(fā)病后半年內(nèi)有不同程度恢復(fù)[5,14]。一項(xiàng)14例左側(cè)大腦中動(dòng)脈缺血性腦卒中患者的功能磁共振縱向研究顯示，在卒中后失語(yǔ)的康復(fù)過(guò)程中，雙側(cè)半球優(yōu)勢(shì)呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化，語(yǔ)言功能重建經(jīng)歷3個(gè)時(shí)期：急性期(卒中后4 d內(nèi))優(yōu)勢(shì)半球額下回語(yǔ)言區(qū)幾乎見(jiàn)不到激活，僅在三角部和眶部見(jiàn)到兩個(gè)峰值；亞急性期(卒中后4～14 d)雙側(cè)半球均有激活；慢性期(卒中后4～12個(gè)月)恢復(fù)到以左側(cè)半球優(yōu)勢(shì)為主的活動(dòng)模式，可見(jiàn)額下回、顳中回、顳下回及輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)等多個(gè)區(qū)域的激活[17]。這一研究證實(shí)了非優(yōu)勢(shì)半球鏡像語(yǔ)言區(qū)在腦卒中亞急性期對(duì)失語(yǔ)癥康復(fù)有促進(jìn)作用，也證實(shí)優(yōu)勢(shì)半球受損語(yǔ)言區(qū)周?chē)鷧^(qū)域的代償作用[2,12]。然而，右側(cè)半球鏡像區(qū)的一過(guò)性活動(dòng)增強(qiáng)是否真正代表了右側(cè)半球的語(yǔ)言處理功能尚未明確，并且由于入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的較強(qiáng)選擇性，研究結(jié)果僅局限于較輕度的失語(yǔ)癥患者；加之初始的語(yǔ)言損傷程度已被證實(shí)與卒中后3個(gè)月內(nèi)失語(yǔ)癥自發(fā)恢復(fù)有關(guān)[18-19]，故此結(jié)論并不能推廣至所有的卒中后失語(yǔ)患者。

2新型經(jīng)顱磁刺激技術(shù)及其在卒中后失語(yǔ)癥中的應(yīng)用

經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)是利用置于顱骨表面的通電線圈產(chǎn)生變化的磁場(chǎng)，通過(guò)磁場(chǎng)作用于皮層神經(jīng)元細(xì)胞，產(chǎn)生感應(yīng)電流，從而改變其動(dòng)作電位，影響皮層興奮性的無(wú)創(chuàng)電生理技術(shù)；根據(jù)刺激釋放的數(shù)目和頻率，分為單刺激、雙刺激和重復(fù)刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)[20]。TBS(theta burst stimulation,TBS)是一種新型的rTMS形式，根據(jù)刺激發(fā)放形式的不同產(chǎn)生兩種效應(yīng)，連續(xù)性刺激(continuous theta burst stimulation,cTBS)具有抑制效應(yīng)，而間斷性刺激(intermittent theta burst stimulation,iTBS)具有興奮效應(yīng)[21]。與傳統(tǒng)的rTMS相比，這一模式化的新型刺激方案治療耗時(shí)更短，強(qiáng)度更大[22]。但由于應(yīng)用這一方案的臨床研究較之傳統(tǒng)方案尚不足夠多，故在進(jìn)行個(gè)體化治療時(shí)需要更為謹(jǐn)慎。

雖然rTMS在臨床應(yīng)用已超過(guò)20年，但在卒中后失語(yǔ)治療方面的應(yīng)用僅在最近10年才見(jiàn)諸報(bào)道[22-23]。大部分研究集中于使用傳統(tǒng)rTMS，而應(yīng)用TBS的研究論文僅有數(shù)篇[3,24]。唯一的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照交叉研究顯示，將cTBS施加于非優(yōu)勢(shì)半球的鏡像語(yǔ)言區(qū)，可以有效改善亞急性期和慢性期卒中后失語(yǔ)癥患者的命名功能[25]。然而，由于這是一項(xiàng)僅在18例患者中開(kāi)展的為期2 d的治療，并且缺乏隨訪，故遠(yuǎn)期療效尚未可知。這一cTBS對(duì)于非優(yōu)勢(shì)半球抑制性治療方案是否具有長(zhǎng)期效果尚待進(jìn)一步研究。另有關(guān)于iTBS對(duì)左側(cè)半球的興奮性治療的群組研究顯示，這一方案可有效改善慢性失語(yǔ)癥患者的語(yǔ)義流暢度[26-28]。但由于樣本量相對(duì)不足(僅有8例患者)和缺乏對(duì)照組，這一結(jié)論并不能推廣。

除了單側(cè)半球應(yīng)用單一形式TBS治療卒中后失語(yǔ)，兩側(cè)半球聯(lián)合應(yīng)用不同形式TBS也可有效改善非流暢性失語(yǔ)患者的語(yǔ)義流暢度[29]。在右側(cè)半球鏡像語(yǔ)言區(qū)施加cTBS后，即刻在左側(cè)半球語(yǔ)言區(qū)施加iTBS，治療15 d，慢性期卒中后失語(yǔ)癥患者在聽(tīng)理解、復(fù)述、自發(fā)性言語(yǔ)、言語(yǔ)流暢度以及命名功能等多方面有顯著改善，并在治療結(jié)束后2個(gè)月仍可見(jiàn)到不同程度改善。這一病例在兩側(cè)半球聯(lián)合應(yīng)用傳統(tǒng)rTMS的基礎(chǔ)上，采用更新的刺激模式，縮短了每次治療的時(shí)間，在療程結(jié)束時(shí)和2個(gè)月的隨訪中都見(jiàn)到語(yǔ)言功能的改善，進(jìn)一步證實(shí)了雙側(cè)半球聯(lián)合治療失語(yǔ)癥的可行性[30]。然而，由于缺乏對(duì)照組和個(gè)案報(bào)道本身存在潛在的個(gè)體差異性，這一雙側(cè)半球聯(lián)合治療的協(xié)同效應(yīng)尚待進(jìn)一步研究。在雙側(cè)半球應(yīng)用不同形式的TBS治療而產(chǎn)生的協(xié)同效應(yīng)是否優(yōu)于在單側(cè)半球應(yīng)用單一形式TBS的療效，尚需要進(jìn)一步對(duì)照研究方可明確。此外，這兩例失語(yǔ)癥患者分別處于亞急性期和慢性期，失語(yǔ)癥的自發(fā)恢復(fù)也是治療中不可忽略的影響因素。

3應(yīng)用TBS進(jìn)行失語(yǔ)癥研究的重要因素

3.1刺激模式

在卒中后失語(yǔ)的治療中應(yīng)用較多的是傳統(tǒng)rTMS刺激模式，即用1 Hz低頻rTMS抑制非優(yōu)勢(shì)半球的鏡像語(yǔ)言區(qū)，改善卒中后非流暢性失語(yǔ)的命名和口語(yǔ)表達(dá)功能；而應(yīng)用同樣具有抑制效應(yīng)的cTBS治療卒中后失語(yǔ)有待更多的大樣本和對(duì)照研究[2-3,24,31-33]。由于神經(jīng)影像學(xué)研究已證實(shí)，降低非優(yōu)勢(shì)半球鏡像語(yǔ)言區(qū)的興奮性是失語(yǔ)癥康復(fù)可能的作用機(jī)制之一[12,15,24,33]，在非優(yōu)勢(shì)半球應(yīng)用cTBS是一項(xiàng)可行的治療方法；同時(shí)這一刺激方案耗時(shí)更短，也具備臨床操作的實(shí)際可行性。由于興奮優(yōu)勢(shì)半球語(yǔ)言區(qū)的治療方案尚缺乏大樣本研究，尤其是新型的iTBS治療方案，這一技術(shù)的臨床應(yīng)用可能成為今后的研究趨勢(shì)之一[2,24]。雙側(cè)半球聯(lián)合刺激治療方案的可操作性也有個(gè)案報(bào)道和隨機(jī)對(duì)照群組研究證實(shí)[29-30]。根據(jù)失語(yǔ)癥的恢復(fù)機(jī)制，結(jié)合患者殘留的語(yǔ)言功能及神經(jīng)影像學(xué)檢查結(jié)果，選擇適合的刺激方法，將有助于制定個(gè)體化的治療方案，促進(jìn)患者的語(yǔ)言功能恢復(fù)。

3.2治療時(shí)機(jī)

由于卒中后失語(yǔ)存在自發(fā)恢復(fù)，因此，治療介入的時(shí)機(jī)也是需要考慮的因素之一。亞急性期和急性期患者可因處在自發(fā)恢復(fù)期，使TMS的療效得以加強(qiáng)，語(yǔ)言功能得到更加明顯的改善；同時(shí)由于半球優(yōu)勢(shì)的動(dòng)態(tài)變化，治療模式也需要隨之調(diào)整[3,18,30-32]。對(duì)慢性期患者，采用優(yōu)勢(shì)半球興奮性治療或非優(yōu)勢(shì)半球抑制性治療，都可見(jiàn)到有意義的療效[24,29,34]。一項(xiàng)包含亞急性期和慢性期患者(腦卒中發(fā)病0.5～57個(gè)月)的隨機(jī)對(duì)照交叉研究顯示[25]，卒中后應(yīng)用cTBS治療失語(yǔ)的最佳時(shí)期是發(fā)病后4.7個(gè)月。因此，有必要在研究時(shí)對(duì)不同時(shí)期患者進(jìn)行區(qū)分，采用不同的治療方案。即使采用同一種治療方案，也應(yīng)當(dāng)根據(jù)病程將患者分組，以便于進(jìn)一步明確療效是否與自發(fā)恢復(fù)有關(guān)。

3.3語(yǔ)言區(qū)的定位方法

在應(yīng)用TMS于失語(yǔ)癥的研究中，國(guó)際上較普遍精確的語(yǔ)言區(qū)定位方法是借助利用功能磁共振、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像以及事件相關(guān)電位等神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)電生理手段，再借助神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)較為精準(zhǔn)的皮層溝回區(qū)域定位[24,32,34-36]。在不能實(shí)現(xiàn)功能磁共振檢查的條件下，利用標(biāo)準(zhǔn)的10-20腦電圖定位法，也是一項(xiàng)可行的替代方法[25,29]。右側(cè)半球的鏡像語(yǔ)言區(qū)位于C4和F8之間，左側(cè)半球語(yǔ)言區(qū)位于C3和F7之間。這在一定程度上降低了應(yīng)用TMS治療失語(yǔ)癥的局限性，使失語(yǔ)癥狀較重而不能完成腦功能成像檢查的患者有機(jī)會(huì)接受此項(xiàng)治療，也有助于此技術(shù)推廣到尚不具備條件實(shí)現(xiàn)語(yǔ)言功能磁共振檢查的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

3.4失語(yǔ)癥評(píng)價(jià)工具的選擇

具有良好信度、效度的評(píng)價(jià)工具是完成準(zhǔn)確的失語(yǔ)癥評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)。由于語(yǔ)言涵蓋聽(tīng)說(shuō)讀寫(xiě)4個(gè)方面，因此，選擇較全面的失語(yǔ)癥評(píng)價(jià)量表并能將各個(gè)方面的功能進(jìn)行量化，將有利于分類統(tǒng)計(jì)和整體評(píng)估。目前，在以英語(yǔ)為母語(yǔ)的失語(yǔ)癥患者中常用的評(píng)價(jià)工具主要有西方失語(yǔ)癥成套測(cè)評(píng)(Western Aphasia Battery,WAB)、波士頓診斷性失語(yǔ)癥測(cè)評(píng)(Boston Diagnostic Aphasia Examination,BDAE)、波士頓命名測(cè)試(Boston Naming Test,BNT)以及Token測(cè)試(Token Test)，經(jīng)過(guò)數(shù)十年的使用，它們經(jīng)檢驗(yàn)具有良好的信度和效度[24]。

中文屬于表意文字。對(duì)于母語(yǔ)為漢語(yǔ)粵語(yǔ)的失語(yǔ)癥患者，只有粵語(yǔ)版WAB可用[37]，通過(guò)自發(fā)性言語(yǔ)、復(fù)述、聽(tīng)理解、命名、閱讀理解和書(shū)寫(xiě)等不同方面的評(píng)分，反映失語(yǔ)癥患者殘留的語(yǔ)言功能。總量表分(失語(yǔ)商)96.4分是區(qū)分是否罹患失語(yǔ)癥的標(biāo)準(zhǔn)。以漢語(yǔ)普通話為母語(yǔ)的失語(yǔ)癥患者，除中文版WAB，尚有北京醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院的失語(yǔ)成套測(cè)驗(yàn)和中國(guó)康復(fù)研究中心漢語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)失語(yǔ)癥檢查量表可用。研究者可根據(jù)需要選用不同的評(píng)價(jià)工具，準(zhǔn)確評(píng)估治療前后患者的語(yǔ)言功能。

除了這些標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)價(jià)工具，基于研究的需要，一些自行設(shè)計(jì)的非標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)價(jià)量表往往也被作為輔助和補(bǔ)充資料，用于實(shí)際的研究工作中。它們的信度、效度和針對(duì)于研究人群的特異性，以及是否得以普遍推廣，則有待于更多樣本和不同中心的研究檢驗(yàn)。

3.5隨訪時(shí)間

考慮到語(yǔ)言的特殊性以及卒中后失語(yǔ)癥恢復(fù)的不同時(shí)期，近期的卒中后失語(yǔ)癥研究隨訪時(shí)間也不統(tǒng)一。最短為1個(gè)月[34]，最長(zhǎng)達(dá)43個(gè)月[11]，較為普遍的是2個(gè)月、6個(gè)月和1年左右[24]。在研究中，可根據(jù)隨訪人群的實(shí)際情況，選擇合適的隨訪時(shí)間。如亞急性期患者可以根據(jù)進(jìn)入慢性期的時(shí)間進(jìn)行2次不同時(shí)長(zhǎng)的隨訪，有利于觀察不同時(shí)期的療效維持情況。結(jié)合不同的發(fā)病時(shí)期，也能進(jìn)一步明確在不同的治療介入時(shí)期的遠(yuǎn)期療效，為此項(xiàng)治療技術(shù)是否更適合在綜合醫(yī)院或?qū)？漆t(yī)院或社區(qū)醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)中推廣提供參考依據(jù)。

4小結(jié)

卒中后失語(yǔ)癥的恢復(fù)機(jī)制尚待完善，康復(fù)效果與病灶位置及大小、治療介入時(shí)機(jī)、殘留語(yǔ)言功能等多因素有關(guān)。TBS是一項(xiàng)可用于失語(yǔ)癥治療的新型無(wú)創(chuàng)神經(jīng)康復(fù)技術(shù)。結(jié)合失語(yǔ)癥恢復(fù)機(jī)制，此技術(shù)是一項(xiàng)臨床可行的治療和科研方法。結(jié)合患者的語(yǔ)言背景選用合適的語(yǔ)言功能評(píng)價(jià)工具，根據(jù)發(fā)病時(shí)期和語(yǔ)言功能選擇適合的刺激方式，有助于制定個(gè)體化的治療方案；結(jié)束治療后不同的隨訪時(shí)間也有利于進(jìn)一步明確療效的維持情況，從而完善后續(xù)治療方案。目前應(yīng)用TBS治療卒中后失語(yǔ)癥的研究缺乏多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照研究，且研究對(duì)象多為以英語(yǔ)為母語(yǔ)的輕到中度非流暢性失語(yǔ)患者，未見(jiàn)針對(duì)漢語(yǔ)失語(yǔ)癥的研究。未來(lái)研究需要進(jìn)一步探索此技術(shù)對(duì)不同病變時(shí)期及不同失語(yǔ)癥類型的漢語(yǔ)失語(yǔ)癥患者的影響。

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Language Lateralization and Theta Burst Stimulation in Post-stroke Aphasia(review)

Weijia HE1,Kathy Y.S.LEE2,Thomas W.H.LEUNG1,Howan LEUNG1,Lawrence K.S.WONG1
1.Department of Medicine and Therapeutics,Faculty of Medicine,Chinese University of Hong Kong,Hong Kong,China;2.Department of Otorhinolaryngology,Head and Neck Surgery,Faculty of Medicine,Chinese University of Hong Kong,Hong Kong,China

Correspondence to Lawrence K.S.WONG.E-mail:ks-wong@cuhk.edu.hk

Abstract:Post-stroke aphasia recovery is affected by the hemispheric dominance of language lateralization and the dynamic changes after stroke.Theta burst stimulation is a novel model of repetitive transcranial magnetic stimulation,which has a shorter treatment time and a stronger treatment effect.It has been proven as a beneficial method to aphasia recovery after stroke.The mode,timing and location of the stimulation were introduced,and assessments and the follow-up timing were discussed,based on the potential mechanisms of aphasia recovery in the filed of hemispheric dominance.

Key words:stroke;aphasia;theta burst stimulation;rehabilitation;review

(收稿日期：2015-12-15修回日期：2016-01-08)

DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2016.03.009

[中圖分類號(hào)]R743.3

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1006-9771(2016)03-0282-04