脊髓損傷后神經再生相關信號通路研究進展①

呂　威，姚海江，莫雨平，李　冰，景泉凱，宋良玉，王　鑫，李志剛，時素華

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脊髓損傷后神經再生相關信號通路研究進展①

呂威1a，姚海江2，莫雨平3，李冰1b，景泉凱1a，宋良玉1a，王鑫1a，李志剛1a，時素華4

[摘要]隨著神經再生相關機制研究不斷深入，脊髓損傷后神經再生相關的信號通路也被廣泛關注。有針對性地抑制細胞凋亡信號通路，可以降低脊髓損傷后細胞凋亡、炎癥反應和神經變性。絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路在調控基因表達、細胞增殖、細胞凋亡方面均發揮著重要作用，其下4條通路之間尚存在著交互作用。Janus激酶/信號轉導子和轉錄激活子(JAK/STAT)信號通路除參與機體細胞的存活、增殖、分化、凋亡等過程外，還參與體內的炎性反應、氧化應激等過程。中樞神經系統損傷后，阻斷Wnt信號通路可抑制神經軸突再生，而外源性Wnt3a可以增加脊髓損傷后的神經元數量，促進軸突傳導及神經功能的改善。脊髓損傷后抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路，可以顯著減少神經元丟失、細胞死亡等，而且可促進功能恢復。Notch信號通路激活時，神經干細胞增殖活躍，分化被抑制；信號通路被抑制時，干細胞進入分化階段。Ras同源基因/Rho相關卷曲螺旋蛋白激酶(Rho/ROCK)信號通路激活導致生長錐塌陷、軸突再生受制，而選擇性抑制Rho可促進脊髓損傷后軸突再生和運動功能恢復。

[關鍵詞]脊髓損傷；神經再生；信號通路；機制；綜述

Key words:spinal cord injury;nerve regeneration;signaling pathways;mechanism;review

[本文著錄格式]呂威，姚海江，莫雨平，等.脊髓損傷后神經再生相關信號通路研究進展[J].中國康復理論與實踐,2016,22(3):293-298.

CITED AS:Lü W,Yao HJ,Mo YP,et al.Nerve regeneration related signaling pathway after spinal cord injury(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2016,22(3):293-298.

近年來，信號通路成為各種疾病機制研究的熱點。脊髓損傷后神經再生相關的信號通路也被廣泛關注，為脊髓損傷的治療提供了新思路。通過干預這些信號通路，可以達到抑制細胞凋亡、促進神經再生的作用。目前，研究發現與脊髓損傷后神經再生相關的信號通路主要有細胞凋亡信號通路、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)信號通路、Janus激酶/信號轉導子和轉錄激活子(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription,JAK/STAT)信號通路、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號通路、Notch信號通路、Wnt信號通路、Ras同源基因-Rho相關螺旋卷曲蛋白激酶(Ras homolog gene-Rho-associated coild-forming protein kinase,Rho-ROCK)信號通路等。本文就近年來對以上通路的研究做一概述。

1細胞凋亡信號通路

1.1組成及活化機制

脊髓損傷后細胞凋亡的發生是一個非常復雜、有多種基因參與的調控過程。目前研究比較透徹的細胞凋亡途徑有凋亡受體途徑和線粒體途徑。

1.1.1凋亡受體途徑

凋亡受體途徑又稱外源性凋亡途徑，主要由細胞外信號誘導。哺乳動物細胞表面的死亡受體有8種，都屬于腫瘤壞死因子α受體(tumor necrosis factor α receptor,TNFR)家族，包括Fas、TNFR1、TNFR2、死亡受體(death receptor,DR)3、DR4、DR5、誘騙受體(decoy receptor,DcR)1、DcR2。其中以Fas/ FasL凋亡通路研究最為清楚。

Fas屬于細胞表面的Ⅰ型跨膜蛋白，以膜受體形式存在；FasL屬于細胞表面的Ⅱ型膜蛋白，FasL與Fas結合，在胞內死亡區形成同源三聚體，稱為死亡分子，具有誘導凋亡的功能；隨后募集Fas相關死亡結構域蛋白(Fas-associated protein with death domain,FADD)，與Procaspase-8酶原結合，形成死亡誘導信號復合物(death-inducing signaling complex,DISC)；DISC形成后，激活胞質內Procaspase-8分子，激活的Procaspase-8相互連接，進一步自我激活并啟動下游的caspase相關蛋白酶級聯反應；caspase-3是級聯反應中最關鍵的效應酶，可激活DNA降解酶，引起DNA降解，最終導致細胞凋亡[1]。

1.1.2線粒體途徑

線粒體途徑又稱內源性凋亡途徑，其關鍵步驟是凋亡因子促使細胞釋放細胞色素C(cytochrome C,CytC)，CytC從線粒體膜間隙釋放到細胞漿，經由三磷酸腺苷(ATP)與凋亡蛋白酶激活因子1(apoptosis protease-activating factor-1,Apaf-1)結合，構象發生變化而形成多聚體，并與Procaspase-9結合形成凋亡小體(apoptosome)，然后激活caspase-9；活化的caspase-9激活下游效應酶caspase-3，導致細胞凋亡。

另外，凋亡受體途徑中激活的caspase-8還可直接切割胞質中凋亡相關基因Bcl-2家族成員Bid前體，形成截斷的Bid(trun-cated Bid,tBid)；tBid具有很強的促凋亡活性，可轉位到線粒體促使其釋放CytC，從而把死亡受體途徑和線粒體途徑聯系起來，促使凋亡信號的進一步擴大[2]。

1.2脊髓損傷相關研究

Yu等發現，抑制Fas/FasL死亡受體途徑，可以降低脊髓損傷后的細胞凋亡、炎癥反應和神經變性，對治療脊髓損傷有非常重要的作用[3]。李全輝等也發現，Fas在脊髓損傷后1 d、3 d、7 d、14 d、21 d均有表達，其中3 d時表達達到高峰，從7 d開始下降[4]。Sasaki等發現，缺血性神經損傷后3 h出現CytC釋放，同一部位在3 h時開始出現caspase-3，8 h時達到高峰，細胞凋亡則其后發生，表明線粒體途徑參與了神經損傷后的細胞凋亡[5]。

2 MAPK信號通路

2.1組成及活化機制

MAPK信號通路是生物體內重要的信號轉導系統之一，在調控基因表達、細胞增殖、細胞凋亡方面均發揮重要作用[6]。在哺乳動物細胞內其家族主要包括細胞外信號調節蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)1/2、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)、p38MAPK和ERK5等4條通路，ERK1/2在細胞分裂、增殖、分化方面發揮重要作用，JNK和p38MAPK信號通路則主要對炎癥反應、細胞凋亡等進行轉導，最新發現的ERK5信號通路主要進行細胞生存、增殖以及血管生成等方面的信號轉導；研究還發現，4條通路之間存在著交互作用。

2.1.1 ERK1/2

ERK1/2信號通路由ERK1/2及其上游分子小GTP酶Ras、Ras激活激酶Raf，以及MAPK/ERK激酶(MEK)共同構成，所以又稱Ras/Raf/MEK/ERK信號通路。各種生長因子與受體結合，激活酪氨酸激酶，將信號傳遞給Ras蛋白；Ras-GTP直接與Raf結合并將其激活，活化的Raf磷酸化MEK環上的絲氨酸和蘇氨酸殘基而將其激活，MEK再將ERK激活，進而磷酸化細胞結構中的多種分子；ERK還可被快速轉運入細胞核去磷酸化，激活細胞增殖反應相關轉錄分子，從而促進細胞增殖[7]。

2.1.2 JNK

JNK信號通路可被炎性細胞因子、生長因子、應激(如電離輻射、滲透壓改變、熱休克和氧化損傷)、G蛋白偶聯受體等多種因素激活，引起MAP3K活化，激活MAP2K異構體MKK4和MKK7，然后磷酸化JNK；激活后的JNK可通過磷酸化不同底物(核蛋白和非核蛋白)調控細胞的生存、活動以及其他信號通路。JNK還可以使核內c-Jun、轉錄激活因子2(activating transcription factor 2,ATF-2)、Ets樣蛋白(Ets-like protein-1,ELK-1)、p53和活化T細胞核因子4(nuclear factor of activated T-cells,NFAT4)等轉錄因子磷酸化，活化的Jun和ATF家族誘導形成轉錄復合物激活蛋白-1(activator protein-1,AP-1)，進而調控與應激反應相關基因的表達。在多種疾病的研究中，我們都發現JNK信號通路的參與，JNK信號通路是正常與疾病狀態時細胞的一個重要調節靶點。

2.1.3 p38MAPK

p38MAPK信號通路可被炎性細胞因子、應激(熱休克、高滲環境、缺血/再灌注等)、脂多糖與革蘭氏陽性細菌細胞壁成分等多種因素激活，其級聯反應包括4種激酶：p21-activated kinase(PAK,MAP4K)、MLK(MAP3K、MKKK或MEKK)、MKK3/6/4(MAPKK、MKK或MEK)、p38MAPK(MAPK)。細胞外信號與受體特異性結合后，通過磷酸化PAK和MLK(主要為MLK3)，促進MKK3/MKK6基因表達，并使其表達蛋白磷酸化，進而誘導p38MAPK基因轉錄；活化的p38MAPK特異地調節TNF、c-myc、Fas/FasL等多種基因的轉錄和表達，進而調控細胞的增殖、分化、凋亡及多種細胞因子的合成[8]。

2.1.4 ERK5

ERK5信號通路也被稱為大MAPK1信號通路(Big MAPK,BMK1)，可以被有絲分裂原、表皮生長因子、神經生長因子、血管內皮生長因子、成纖維細胞生長因子2、腦源性神經營養因子、溶血磷脂酸、佛波酯和一些細胞應激等刺激因素激活，依次激活MAPKKK(MEKK3或MEKK2)，再激活MAPKK(MKK5)，然后激活ERK5。ERK5在細胞生存、增殖和分化的調控中發揮重要作用。研究顯示，ERK5信號通路還與神經損傷后神經痛的發生有關[9]。

2.2脊髓損傷相關研究

Genovese等將ERK1/2特異性抑制劑PD98059注入脊髓損傷大鼠體內，發現可明顯抑制脊髓損傷后的炎癥反應、組織損傷和神經元凋亡，改善神經功能[10]。Ito等采用Ⅰ型干擾素使脊髓損傷后大鼠Ras/MEK/ERK通路失活，可明顯降低膠質瘢痕的產生，促進神經功能恢復[11]。Repici等發現，給予脊髓損傷動物JNK抑制劑D-JNKI1后，可以減少c-Jun磷酸化和caspase-3裂解，減少紅細胞外滲和血腦屏障通透性，表明JNK抑制劑可以減少脊髓損傷后的細胞凋亡、保護血管系統[12]。Yune等發現，二甲胺四環素可通過抑制p38MAPK磷酸化，減少脊髓損傷后少突膠質細胞凋亡，促進脊髓損傷后功能恢復，提示脊髓損傷后少突膠質細胞的凋亡與p38MAPK信號通路相關[13]。目前尚未發現有關ERK5信號通路與脊髓損傷的研究。但根據ERK5信號通路的特點和功能，可以將其作為脊髓損傷機制研究的一個新靶點。

3 JAK/STAT信號通路

3.1組成及活化機制

JAK/STAT信號通路是機體內普遍存在的信號通路之一，不僅參與細胞的存活、增殖、分化、凋亡等過程，還參與體內炎性反應、氧化應激等過程。研究發現，該通路在神經細胞的分化、生長發育等生理過程，尤其是在一些神經系統疾病的病理過程中發揮重要作用[14]。

JAK是一種絡氨酸蛋白激酶，目前已發現的家族成員有JAK1、JAK2、TYK2、JAK3四種；STAT為JAK的直接底物，已發現的主要家族成員有STAT1、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6等。JAK/STAT信號通路可以被多種細胞因子、生長因子受體、血管緊張素Ⅱ受體等激活，細胞因子受體與其相應的配體結合形成同源或異源二聚體，并使與受體偶聯的JAK相互聚集；JAK之間相互磷酸化，活化的JAK結構域催化STAT上酪氨酸殘基磷酸化；STAT通過Src同源結構域2(Src homology domain,SH2)結合到受體復合物酪氨酸磷酸化的特異位點上，此時JAK接近STAT，并使STAT的一個羥基酪氨酸磷酸化，從而使STAT激活；激活的STAT蛋白與其受體分離，形成同源或異源二聚體進入到細胞核，與GAS增強子家族結合，進而調節靶基因[15-16]。

3.2脊髓損傷相關研究

在STAT家族中，STAT3、STAT5與神經損傷后的神經保護關系密切，STAT1的激活則與神經細胞凋亡相關。雖然大多數STAT家族成員都與神經損傷相關，但神經損傷后起關鍵作用的效應因子為STAT3[14]。研究發現，脊髓損傷后脊髓組織中磷酸化JAK2和STAT3含量升高，脊髓損傷后12 h達到高峰，而后逐漸下降[17-18]。Bareyre等發現，選擇性敲除大鼠STAT3基因后，神經再生活動明顯減弱；通過病毒載體將敲除的基因重新導入大鼠體內后，神經再生活動又逐漸恢復，表明STAT3與神經再生密切相關[19]。

4 mTOR信號通路

4.1組成及活化機制

mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。mTOR信號通路含有mTORC1和mTORC2兩種功能復合物，主要通過磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)PI3K/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶(Akt)/結節性硬化癥(TSC)相關因子/mTORC1、Ras/MAPK/TSC/mTORC1、肝激酶B1(liver kinase B1,LKB1)/磷酸腺苷激活的蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK)/TSC/mTORC1三條途徑完成，下游靶基因主要有p70s6k和4eBP1[20]。

4.1.1 PI3K/Akt/TSC/mTORC1途徑

該途徑可被多種生長因子、絲裂原和胰島素激活。PI3K與受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTKs)偶聯而活化，進而催化膜內表面的磷酸肌醇二磷酸(PI2P)生成磷酸肌醇三磷酸(PI3P)；PI3P作為第二信使，激活Akt；活化的Akt磷酸化腫瘤抑制因子TSC2，從而解除TSC2對腦內Rse同系物(Rheb)的抑制，進而活化mTOR[21]。第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(phosphatase and tensinhomologde-leted on chromosome ten,PTEN)為這條通路的負調節因子，主要通過抑制PI3K和AKT的活性實現其負調節作用[22]。該通路主要調節細胞的生長和增殖。

4.1.2 Ras/MAPK/TSC/ mTORC1

該途徑主要被細胞因子、絲裂原激活，小G蛋白Ras與GTP結合后可募集Raf分子，然后依次激活MAPKK、MAPK；活化的MAPK磷酸化TSC2，解除其對Rheb的抑制，進而激活mTOR[23]。該途徑不僅可促進細胞增殖，還可調節免疫系統、神經系統以及內分泌系統的細胞分化。

4.1.3 LKB1/AMPK/TSC/ mTORC1

LKB1為抑癌基因，是AMPK的上游磷酸激酶。AMPK是細胞內的能量感受器，當細胞處于低能狀態時，AMPK迅速被激活；活化的AMPK可直接磷酸化TSC2，促進TSC1/2復合體形成，進而抑制mTORC1活性[24]。當細胞內能量耗盡時，AMPK可直接磷酸化Raptor以抑制mTORC1活性。該通路的主要功能為在低能或缺氧狀態下，減少細胞內代謝及細胞分裂等高耗能過程。

4.2脊髓損傷相關研究

胡凌云等發現，外源性ATP可以通過mTOR/p70S6K信號通路介導神經干細胞的增殖、分化，神經元的生存，軸突的再生等功能，進而促進大鼠脊髓損傷后運動功能的恢復[25]。脊髓損傷后4 h給予雷帕霉素抑制mTOR信號通路，可以顯著減少神經元丟失、細胞死亡等，且可以促進功能恢復[26]。

5 Notch信號通路

5.1組成及活化機制

Notch信號通路是一條細胞間保守的信號轉導通路，廣泛存在于多種動物體內，對細胞的生長、發育、凋亡起著重要的調控作用，在神經干細胞的增殖和分化過程中也有著重要作用。當Notch與其配體結合激活Notch信號通路時，干細胞分化被抑制，開始進行增殖；而當Notch信號通路被抑制時，干細胞則進入分化階段，可分化為多種功能細胞[27]。目前發現，在脊椎動物中，Notch受體蛋白有Notch1、Notch2、Notch3、Notch4，配體有Jaggd1、Jaggd2、Delta1、Delta2和Delta3。

Notch信號通路主要通過旁抑制作用抑制臨近細胞的分化，其旁路抑制作用中的關鍵配體是Delta1[28]。Furine樣轉化酶在S1位置切割Notch前體分子，產生氨基端和羧基端，兩者在高爾基復合體重新組裝成異二聚體，表達于細胞表面；Notch受體與配體結合后，激活金屬蛋白酶家族的TNF-α轉換酶(tumor necrosis factor α-converting enzyme，TACE)，TACE在S2位置切割Notch受體，切去大部分胞外區，導致跨膜區和胞內區構型變化，從而誘導γ-分泌酶(secretase)活性中心早老素1(presenilin 1,PS1)在S3位置切割Notch受體，釋放受體胞內區(Notch intracellular domain,NICD)，被剪接下的NICD被轉運到細胞核中，與轉錄因子CSL家族(CBF1,suppressor of hairless,Lag-1)相結合，進而激活下游基因特異性堿性螺旋-環-螺旋(bHLH)家族，調節基因表達。

5.2脊髓損傷相關研究

Grandbarbe等指出，Notch信號通路抑制神經干細胞向神經元和少突膠質細胞分化，促進其向星形膠質細胞分化[29]；而星形膠質細胞又可以通過Jagged1介導的Notch信號通路對神經再生發揮負調節作用[30]。Dias等發現，脊髓損傷后抑制Notch信號通路可以加強運動神經元的再生[31]。

6 Wnt/β-catenin信號通路

6.1組成及活化機制

Wnt信號通路是一條存在于多細胞真核生物中高度保守的信號通路，主要調控細胞的增殖、分化、遷移、極性化和凋亡等過程。目前發現的Wnt信號通路主要有4條[32]：①經典的Wnt/β-catenin信號通路；②Wnt/polarity通路；③Wnt/Ca2+通路；④調節紡錘體定向和不對稱細胞分裂的通路。其中經典的Wnt/β-catenin信號通路機制最為明確。研究者在人類基因組中已經發現的Wnt基因有19種，可以歸為兩大類：Wnt-1族和Wnt-5a族。Wnt-1族包括Wnt-1、Wnt-3a及Wnt-7a等；Wnt-5a族包括Wnt-4及Wnt-5a等。其中，Wnt-1族對神經系統的發育尤其重要。

Wnt信號通路起始于Wnt蛋白與細胞膜上的兩類受體——Frizzled蛋白和低密度脂蛋白受體相關蛋白(low density lipoprotein receptor-related protein,LRP)-5/6相結合。在經典的Wnt/ β-catenin信號通路中，Wnt蛋白與受體結合后，活化的Frizzled蛋白和LRP促使Disheveled蛋白(Dvl)磷酸化，磷酸化的Dvl將信號傳至細胞內，抑制降解復合物APC蛋白(APC)/軸素(Axin)/糖原合成激酶(GSK-3β)的活性，進而抑制β-catenin的磷酸化和泛素化，促使β-catenin在胞質內大量聚集并進入細胞核，從而激活轉錄因子，進一步激活靶基因的表達[33-34]，從而對細胞的增殖分化及細胞周期進行調節。在沒有Wnt信號的狀態下，β-catenin與降解復合物APC/Axin/GSK-3β結合，促進β-catenin的磷酸化；磷酸化β-catenin再結合到E3泛素連接酶蛋白上而被泛素化，最后被蛋白酶體降解，阻斷信號轉導。

6.2與脊髓損傷相關的研究

Liu等研究發現，中樞神經系統損傷后，阻斷Wnt信號通路可抑制神經軸突的再生[35]。Yin等發現，外源性Wnt3a可以增加脊髓損傷后的神經元數量，促進軸突傳導及神經功能的改善[36]。徐啟飛等認為，脊髓損傷后Wnt-1表達的增加可能與損傷早期神經干細胞的增殖有關[37]。Fernández-Martos等則對脊髓損傷后所有Wnt蛋白的表達進行了系統實驗觀察，為脊髓損傷后各Wnt蛋白的進一步研究奠定基礎[38]。

7 Rho-ROCK信號通路

7.1組成及活化機制

Rho-ROCK信號通路是神經系統中普遍存在的一條信號通路，在神經再生過程中介導抑制信號。其關鍵信號分子包括Rho、ROCK、肌球蛋白磷酸酶。Rho是一種小分子GTP酶，有RhoA、RhoB、RhoC三種異構體；ROCK屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員之一，有ROCKⅠ和ROCKⅡ兩種異構體[39]。

Rho-ROCK信號通路可以被髓鞘相關糖蛋白(myelin associated glycoprotein,MAG)、少突膠質細胞髓鞘糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG)、NogoA、NogoB、NogoC等多種細胞因子激活；在接受刺激信號后，Rho從GDP結合的失活狀態轉化為GTP結合的活化狀態，再將信號傳遞給ROCK，使其磷酸化；將其底物肌球蛋白磷酸酶磷酸化而使之失活；失活的肌球蛋白磷酸酶不能將肌球蛋白輕鏈(myosin light chain,MLC)脫磷酸化，導致胞漿內磷酸化MLC水平上升，磷酸化MLC在非平滑肌細胞中控制肌動蛋白微絲骨架的聚合，過高的磷酸化MLC水平導致肌動蛋白磷酸化解聚，最終導致生長錐塌陷，抑制神經再生[40]。

7.2脊髓損傷相關研究

脊髓損傷后，Rho-ROCK信號通路被激活，從而導致生長錐塌陷、軸突再生受制；選擇性抑制Rho則可以促進脊髓損傷后軸突的再生和運動功能的恢復[41-42]。Wu等發現，Rho-ROCK信號通路抑制劑法舒地爾可使脊髓損傷大鼠組織內RhoA mRNA表達顯著減少，在受損局部出現大量的新生神經纖維，且有部分纖維穿過病變部位[43]。

8問題與展望

目前，對脊髓損傷后神經再生相關信號通路的研究比較熱門，但多集中在單一信號通路的研究；而脊髓損傷后出現的繼發性多損傷(炎癥、細胞凋亡、脫髓鞘等)以及神經再生(細胞的增殖、分化等)過程為數條通路相互作用的結果。所以，我們只有充分掌握它們之間的關系，才能采取更有效的干預措施促進脊髓損傷后神經功能的恢復。

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Nerve Regeneration Related Signaling Pathway after Spinal Cord Injury(review)

Lü Wei1a,YAO Hai-jiang2,MO Yu-ping3,LI Bing1b,JING Quan-kai1a,SONG Liang-yu1a,WANG Xin1a,LI Zhi-gang1a,SHI Su-hua4
1.a.Department of Acupuncture and Massage;b.Department of Basic Medicine,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China;2.TCM Treatment Center,Beijing Bo'ai Hospital,China Rehabilitation Research Center,Beijing 100068,China;3.Department of Rehabilitation,the Third People's Hospital of Shenzhen,Shenzhen,Guangdong 518112,China;4.Department of Rehabilitation,The Third Affiliated Hospital of Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China

Correspondence to SHI Su-hua,LI Zhi-gang.E-mail:molly-flower@163.com(SHI Su-hua),lizhigang620@126.com(LI Zhi-gang)

Abstract:As the nerve regeneration has been researched more and more,nerve regeneration related signaling pathways after spinal cord injury(SCI)comes into the view.Inhibiting apoptosis signaling pathways may reduce the apoptosis,inflammation and nerve degeneration after SCI.Mitogen activated protein kinase(MAPK)signaling pathway plays an important role in regulation of gene expression,cell proliferation and apoptosis,and there was interaction among the four subordinate pathways.Janus kinase/signal transducer and activator of transcription(JAK/STAT)signaling pathway does not only participate in the body cell survival,proliferation,differentiation and apoptosis,but also in the process of inflammatory and oxidative stress in the body.It has been found that blocking the Wnt signaling pathway after injury in the central nervous system would inhibit neural axon regeneration.Exogenous Wnt3a can increase the number of neurons after SCI and promote the axon conduction and nerve function.Inhibiting mammalian target of rapamycin(mTOR)signaling pathway after SCI can significantly reduce neuronal loss,cell death and well promote the functional recovery.When Notch signaling pathways are activated,neural stem cells proliferate actively and differentiation are inhibited,and stem cells enter the stage of differentiation as the pathway inhibited.Activation of Ras homolog gene/Rho associated coiled coil forming protein kinase(Rho/ROCK)signaling pathways leads to the collapse of the growth cone,inhibition of axon regeneration,whereas the selective inhibition of Rho can promote axon regeneration and recovery of motor function after SCI.

(收稿日期：2015-11-13修回日期：2015-12-28)

[中圖分類號]R651.2

[文獻標識碼]A

[文章編號]1006-9771(2016)03-0293-06

基金項目：國家自然科學基金項目(No.81373728)。

DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2016.03.012

作者單位：1.北京中醫藥大學，a.針灸推拿學院；b.基礎醫學院，北京市100029；2.中國康復研究中心北京博愛醫院中醫治療中心，北京市100068；3.深圳市第三人民醫院康復科，廣東深圳市518112；4.北京中醫藥大學第三附屬醫院康復科，北京市100029。作者簡介：呂威(1988-)，男，回族，河南駐馬店市人，碩士研究生，主要研究方向：針刺干預中樞神經系統損傷的機理研究。通訊作者：時素華、李志剛。E-mail:molly-flower@163.com(時素華)；lizhigang620@126.com(李志剛)。