心力衰竭藥物治療的新進展

張健,王運紅

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心力衰竭藥物治療的新進展

張健,王運紅

摘要隨著對心力衰竭病理和病理生理機制的深入認識， 射血分數降低心力衰竭的藥物治療取得了長足的進步，治療重點由改善血液動力學異常，轉變為糾正神經體液機制的異常激活，延緩和逆轉心室重構的策略。然而，針對射血分數正常的心力衰竭目前尚未獲得有效治療藥物的充分證據。近幾年，一些臨床研究取得了良好的結果。以下就心力衰竭指南和治療心力衰竭相關藥物的進展做一述評。

關鍵詞評論；心力衰竭；藥物療法

心力衰竭（心衰）是各種心臟疾病發展的嚴重階段，致死、致殘率高，醫療花費高，也是65歲以上患者住院的最常見原因，目前患病率及住院率不斷上升，已成為全球重大的公共衛生問題之一。

根據左心室射血分數（LVEF）的不同，心衰可分為LVEF降低心衰（HFrEF）和LVEF保留的心衰（HFpEF）。隨著對心衰病理生理機制的深入認識， HFrEF的藥物治療已經取得了顯著進步，治療重點為糾正神經體液機制的異常激活，延緩和逆轉心室重構，以期不僅取得糾正血液動力學改善癥狀的效果，同時取得改善生物學預后的目的。然而，對HFrEF仍未獲得有充分證據的有效治療藥物。

1　藥物治療方法新進展

2014年中國心衰診斷和治療指南：（1）對血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)/β受體阻滯劑的使用原則做了修訂，提出了“盡早使用”和“盡早聯合使用”的理念。即①若患者原來正在服用這兩種藥，即便當時有心衰加重失代償情況，如果沒有血壓過低和心率過慢等禁忌證，可以繼續使用；②如果過去沒有使用，而且沒有以上禁忌證，可以和利尿劑同時合用，而不必等到“干體重”后再加用。③將醛固酮受體拮抗劑的適用范疇擴大到了紐約心臟協會（NYHA）心功能Ⅱ級以上，且有癥狀的心衰。④將“金三角”（聯用β受體阻滯劑、ACEI/ARB、醛固酮受體拮抗劑）推薦為慢性HFrEF藥物治療的基本方案[1]。（2）提出了藥物治療路徑圖，為藥物治療提供了一個清晰可行、循序漸進的治療方法[1]。（3） 對中藥在心衰中的治療作用也提出了相關的建議，部分中藥在以替代終點為目標的研究中也取得了良好的效果。（4）對于改善心肌代謝的藥物也做了部分肯定的描述。（5）在心衰起搏治療的程序上也做了一些規定，對于一個未經過標準治療和管理的心衰患者，盡管已經符合心臟再同步化治療及埋藏式心臟自動除顫器（CRT/D）電生理標準，應該先經過3～6個月的規范藥物治療，之后根據對藥物治療的反應，進一步評估后再開始起搏治療[1]。

2　HFrEF的新的治療藥物

近期幾個治療HFrEF的新藥臨床研究取得了振奮人心的結果。以下對此進行簡要介紹。

2.1血管加壓素V2受體拮抗劑

口服新藥血管加壓素V2受體拮抗劑托伐普坦通過拮抗血管加壓素，抑制腎臟集合管對水的重吸收。適用于存在液體潴留且對傳統利尿劑效果不佳和（或）合并低鈉血癥的心衰患者。特點是排除體內自由水為主，而不增加鈉的排出。相關臨床試驗顯示托伐普坦治療心衰具有較好的安全性和有效性。與袢利尿劑合用有協同作用，而發生高鈉血癥的概率很低，同時不惡化腎功能。EVEREST研究顯示長期使用托伐普坦改善心衰患者的低鈉血癥，能更好的控制容量和改善癥狀，但未能降低心衰患者的病死率，亞組分析顯示可降低低鈉血癥組180天死亡率[2]。

2.2雙效血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑

雙效血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑是目前治療心衰最具前景的藥物。該藥在體內分解為纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑Sacubitril，纈沙坦作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS），減少心肌纖維化和重構；同時，腦啡肽酶抑制劑Sacubitril則降解為具有活性的LBQ657，通過抑制腦啡肽酶，減少腦鈉肽等血管活性物質的降解，提高其血漿水平，達到擴張血管、排鈉利尿的作用，還能在一定程度上保護腎功能。

PARADIGM-HF試驗[3]結果顯示，接受LCZ696治療組主要復合終點事件（心血管死亡率或心衰住院率）減少了20%。該試驗事先計劃的亞組分析進一步探索了LCZ696防止心衰患者發生非致死性臨床惡化的作用，結果顯示LCZ696組患者因心衰惡化需要強化藥物治療和急診入院的比例均少于依那普利組，此外LCZ696還降低了因心衰惡化住院率，減少了心衰患者對重癥監護、靜脈正性肌力藥、左心室輔助裝置或心臟移植的需求。LCZ696毫無疑問給慢性HFrEF的治療模式帶來了突破性的改變，有望成為其標準治療的組成部分，其遠期療效或不良反應也需要在今后的應用中密切關注。

2.3伊伐布雷定

伊伐布雷定選擇性抑制心臟竇房結起搏(f)電流，降低竇房結發放沖動的頻率，從而降低心率。自從SHIFT試驗[4]第1次證實降低心率可以改善心衰患者的預后，降低心衰患者基礎心率成為研究的熱點領域。SHIFT試驗的一項事后分析證實，嚴重心衰患者使用伊伐布雷定降低心率是安全、有效的，可顯著改善患者的臨床結局。我國2014心衰診療指南指出，伊伐布雷定適用于接受“金三角”治療，患者不能耐受β受體阻滯劑或β受體阻滯劑已達到推薦劑量/最大耐受劑量，心率≥70次/min，并持續有癥狀的HFrEF的患者。

2.4非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑

Finerenone（BAY 94-8862）是新一代口服、非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑，能夠選擇性阻斷醛固酮介導的鹽皮質激素受體過度激活，主要分布在腎臟和心臟。ARTS研究顯示在慢性HFrEF合并腎功能不全患者中，Finerenone 和螺內酯均能有效降低N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平，但Finerenone 與螺內酯相比，導致高鉀血癥和腎功能惡化的風險更低[5]。ARTS-HF擬入選1 060例HFrEF合并2型糖尿病和（或）慢性腎臟疾病的患者，探討Finerenone與依普利酮相比，是否能降低90天NT-proBNP水平，可能為Finerenone治療HFrEF患者，尤其是合并腎臟疾病時提供循證證據。

2.5重組人紐蘭格林-1 （rhNRG-1）

紐蘭格林由內皮細胞產生，通過ErbB2受體發揮心臟保護作用，是潛在的心衰治療靶點。rhNRG-1Ⅱ期臨床試驗，入選了44例慢性穩定性HFrEF患者（NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級），所有患者均接受心衰標準藥物治療，結果顯示與安慰劑相比，rhNRG-1連續治療10天后可提高心衰患者LVEF，并降低左心室內徑，提示rhNRG-1有逆轉心肌重構的作用[6]。

2.6直接腎素抑制劑

直接腎素抑制劑的代表藥物為阿利吉侖，直接阻斷腎素活性，避免了傳統RAAS阻滯劑可能誘發的腎素活性增高。ASTRONAUT研究顯示[7]，HFrEF住院患者穩定后，在標準治療的基礎上長期加用阿利吉侖，并不能夠減少心血管病死率或出院6個月或12個月后的心衰再住院率，還會增加腎功能衰竭、高血鉀等不良事件的風險，伴糖尿病的心衰患者使用該藥還會導致出院后臨床結局惡化。去年剛完成入組的ATMOSPHERE 研究入選了7 063例慢性穩定性HFrEF患者，擬探索在標準治療基礎上，阿利吉侖單藥或與依那普利聯合用藥是否能改善心血管死亡或心衰住院終點事件，目前研究結果尚未公布。

3　HFpEF的藥物治療

HFpEF病理生理機制和HFrEF不同，目前主要采取針對癥狀、并存疾病及危險因素的綜合性治療，同時也在積極探索能夠改善預后的藥物。

3.1改善舒張功能不全的藥物

心臟舒張功能不全是HFpEF的主要特征，磷酸二酯酶-5抑制劑（PDE-5）通過升高環鳥苷酸水平而降低心肌組織僵硬度。目前尚無充足的證據支持使用PDE-5治療HFpEF，RELAX研究入選了216例NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級、LVEF≥50%的HFpEF患者，在標準藥物治療的基礎上，治療24周后與西地那非安慰劑相比，未能改善氧耗量峰值、6分鐘步行距離和臨床狀態評分。研究口服可溶性鳥苷酸環化酶激活劑的SOCRATES 試驗正在進行，或許能夠為治療HFpEF提供新的思路。

舒張期胞質內Ca2+水平的升高也是HFpEF可能的病理生理機制之一。雷諾嗪抑制晚Na+電流升高，降低舒張期胞內Ca2+水平，此外還能減少心肌需氧量，從而改善心肌舒張功能。RALI-DHF研究比較了雷諾嗪與安慰劑治療HFpEF患者的作用，結果顯示雷諾嗪能夠顯著降低左心室舒張末期壓力與肺毛細血管楔壓，不過尚缺乏改善臨床硬終點事件的研究。

3.2RAAS阻滯劑

激活的RAAS可導致心肌纖維化，使心肌僵硬度增加，因而阻斷激活的RAAS成為治療HFpEF的主要靶點。PEP-CHF、CHARM-preserved和I-Preserve等研究，評價了ACEI或ARB在治療HFpEF中的地位，發現ACEI或ARB并不能夠改善HFpEF的預后以及病死率，因而尚無證據支持常規使用ACEI/ARB治療HFpEF。

部分小型研究發現使用醛固酮受體拮抗劑治療HFpEF患者能夠改善其舒張功能[8]。Aldo-DHF研究結果顯示螺內酯組患者LVEF提高，左心室舒張末期容積、左心室容積指數和NT-proBNP水平都顯著降低，提示螺內酯能夠改善HFpEF患者心功能、逆轉心室重構。最近的TOPCAT研究發現，螺內酯可降低癥狀性HFpEF患者的住院率。不過這些研究均沒有發現醛固酮受體拮抗劑能改善臨床硬終點，如心血管病死率等。

3.3雙效血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑

研究發現雙效血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑LCZ696治療慢性HFpEF也有一定價值。PARAMOUNTⅡ期試驗[9]入選了301例NT-proBNP升高的HFpEF患者，隨訪12周后發現LCZ696治療組較纈沙坦組相比，主要替代終點NT-proBNP水平明顯下降，臨床癥狀改善和左心房可逆性重構的比例亦較高。正在進行的PARAGONHF研究則將驗證LCZ696能否改善HFpEF患者的臨床結局，為HFpEF治療提供更堅實的臨床證據。

3.4伊伐布雷定

近期有臨床研究對伊伐布雷定在HFpEF中的治療作用進行了探討，SHIFT-PRESERVED研究顯示伊伐布雷定與安慰劑相比，在標準藥物治療基礎上，能夠顯著改善HFpEF患者峰值氧耗量，降低反映舒張功能的超聲指標E/e’[10]，未來還需探討伊伐布雷定能否改善HFpEF患者的臨床結局。

3.5硝酸酯類

最近公布的NEAT-HFpEF研究評估了單硝酸異山梨酯能否改善HFpEF患者活動能力和生活質量，與安慰劑相比，單硝酸異山梨酯組的活動能力反而是降低的。目前各國指南都無證據支持硝酸酯類用于HFpEF患者的治療。

4　總結

總之，心衰的治療是在循證醫學證據指導的基礎上強調個體化治療的策略。伊伐布雷定、LCZ696等新藥的出現使慢性HFrEF的藥物治療取得了很大的進展。而對于HFpEF，還缺乏有循證醫學證據支持的、改善患者預后的藥物，未來需要進一步探究其發病機制。還有一些新藥仍然在研究的征程上，如：vericiguat是一種鳥苷酸環化酶激動劑、中藥、心肌代謝藥物等。未來，同時開展更多的設計嚴密的隨機對照臨床試驗，以便為新的藥物提供更多的臨床治療依據。

參考文獻

[1] 中華醫學會心血管病學分會, 中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2014.中華心血管病雜志, 2014, 42: 98-122.

[2] Gheorghiade M, Pang PS, Ambrosy AP, et al.A comprehensive, longitudinal description of the in-hospital and post-discharge clinical, laboratory, and neurohormonal course of patients with heart failure who die or are re-hospitalized within 90 days: Analysis from the EVEREST trial.Heart Fail Rev, 2012, 17: 485-509.

[3] Mcmurray JJV, Packer M, Desai AS, et al.Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure.New Engl J Medicine, 2014, 371: 993-1004.

[4] Swedberg K, Komajda M, B?hm M, et al.Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study.Lancet, 2010, 376: 875-885.

[5] Pitt B, Kober L, Ponikowski P, et al.Safety and tolerability of the novel non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonist BAY 94-8862 in patients with chronic heart failure and mild or moderate chronic kidney disease: a randomized, double-blind trial.Eur Heart J, 2013, 34: 2453-2463.

[6] Gao R, Zhang J, Cheng L, et al.A Phase II, randomized, double-blind, multicenter, based on standard therapy, placebo-controlled study of the efficacy and safety of recombinant human neuregulin-1 in patients with chronic heart failure.J Am Coll Cardiol, 2010, 55: 1907-1914.

[7] Gheorghiade M, Bohm M, Greene SJ, et al.Effect of aliskiren on postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients hospitalized for heart failure: the ASTRONAUT randomized trial.JAMA, 2013, 309: 1125-1135.

[8] Mottram PM, Haluska B, Leano R, et al.Effect of aldosterone antagonism on myocardial dysfunction in hypertensive patients with diastolic heart failure.Circulation, 2004, 110: 558-565.

[9] Solomon SD, Zile M, Pieske B, et al.The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial.Lancet, 2012, 380: 1387-1395.

[10] Kosmala W, Holland DJ, Rojek A, et al.Effect of If-channel inhibition on hemodynamic status and exercise tolerance in heart failure with preserved ejection fraction: a randomized trial.J Am Coll Cardiol, 2013, 62: 1330-1338.

（編輯：梅平）

冠心病研究

收稿日期：（2015-12-03）

中圖分類號：R541.4

文獻標識碼：C

文章編號：1000-3614（2016）02-0105-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.02.001

作者簡介：張健 教授 博士研究生導師 主要從事心血管病臨床研究 Email: fwzhangjian62@126.com 通訊作者：張健

作者單位：100037 北京市，中國醫學科學院 北京協和醫學院 國家心血管病中心 阜外醫院 心力衰竭中心