血清尿酸水平對慢性心力衰竭的影響及相關機制

劉雯雯、梁文奕綜述，劉梅林審校

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血清尿酸水平對慢性心力衰竭的影響及相關機制

劉雯雯、梁文奕綜述，劉梅林審校

摘要尿酸是人體內嘌呤類化合物代謝的終產物，大量研究表明血清尿酸水平與慢性心力衰竭的發生、發展有著密切關系。尿酸對慢性心力衰竭的影響機制涉及氧化應激、炎癥反應、交感神經激活、固有免疫、基因易感性等。合理控制血清尿酸水平可提高慢性心力衰竭患者的生存率。明確血清尿酸對心力衰竭的影響及相關機制，對預測慢性心力衰竭事件、評估其嚴重程度和預后有重要參考價值。

關鍵詞綜述；尿酸；心力衰竭

慢性心力衰竭（CHF）是包含神經內分泌、代謝、免疫系統變化在內的復雜病理過程，其發病率逐年增高。CHF是各種心臟疾病發展的終末階段，可直接影響到患者的預后甚至生命。CHF患者早期正確的診斷和治療，對延長患者的生命，改善生活質量具有重要意義。盡管治療心力衰竭和射血分數減少的患者有明確的指南推薦，但該類患者的5年死亡率仍保持在50%左右，即使對紐約心臟協會（NYHA） 心功能Ⅲ～Ⅳ級心力衰竭患者給予最佳的藥物治療，1年死亡率仍高達35%～40%[1]。尿酸（UA）是人體內嘌呤類化合物代謝的終產物，大量研究表明，血清尿酸（SUA）水平與CHF的發生、發展之間有著密切關系。本文將重點討論SUA影響CHF發生發展的機制。

1　UA的代謝

次黃嘌呤經黃嘌呤氧化酶（XO）二次氧化作用生成嘌呤代謝的終產物UA。UA為尿酸鹽（pKa=5.8）處于中性pH值時的主要存在形式。當周圍鈉離子濃度升高，溫度及pH降低時，尿酸鹽的溶解度會降低。人體中尿酸鹽在中性pH及濃度達到6.8 mg/dl （0.40 mmol/L）時會自發地形成結晶。SUA水平由嘌呤性飲食，體內嘌呤降解，腎臟及腸道對尿酸鹽的排泄決定。

2　SUA對CHF的影響

近年來，SUA對CHF的影響越來越受到關注。CHF患者經常合并高尿酸血癥，并且SUA的高低與疾病嚴重程度和死亡率強相關。因此，UA已列入代謝標志物和Seattle心力衰竭生存評分之中。2011年一項關于UA與心力衰竭的薈萃分析提出SUA是心力衰竭患者全因死亡的重要預測因子，尤其高濃度UA（SUA>7 mg/dl）與心力衰竭的全因死亡率密切相關[2]。

一項納入了1 197例CHF患者，中位隨訪期限為44個月的臨床研究結果顯示，在眾多影響心力衰竭死亡的因素中，UA是獨立預測因素[3]。一項納入了6 204例心力衰竭患者的隊列研究[4]，隨訪期限中位數為498天；根據患者SUA的高低將其分為四分位，其中22.6% （n=1 568）處于SUA水平最高的四分位上（>7.7 mg/dl），校正明顯的預測因素如年齡、性別、缺血性心臟病、高血壓、心房顫動、體重指數、血紅蛋白、鈉離子、腎小球濾過率估算值、尿素水平、心力衰竭標準治療方案，以及別嘌呤醇治療后，Cox回歸分析顯示基線高UA水平（>7.7 mg/dl） 是死亡率增加（風險比= 1.37； P<0.0001）以及因心力衰竭住院增加（風險比= 1.10；P<0.05）的預測因素；隨訪期間SUA的升高也是死亡率（風險比= 1.46； P<0.00001）及因心血管疾病住院率（風險比=1.15； P<0.00001）的獨立預測因素；別嘌呤醇治療與生存改善獨立相關（風險比= 0.79；P<0.05）。另一項納入了4 133例患者的隊列研究[5]，終點定義為全因死亡和心原性死亡，對性別、種族、基礎腎功能進行交互分析，隨訪期限中位數為9.9個月；結果發現男性比女性的SUA平均水平高[（9.3±2.7）mg/dl vs （8.7±3.0） mg/dl， P<0.001] ，并且黑種人比白種人SUA平均水平高[（10.0±2.7） mg/dl vs （9.0±2.8）mg/dl， P<0.001]；然而，腎小球濾過率估算值<30 ml/（min·1.73 m2）的患者，SUA與全因死亡和心原性死亡均無關聯，SUA能否成為預后因素受基礎腎功能水平影響。

3　SUA水平對CHF可能的作用機制

SUA水平升高通常與CHF相關的多種因素異常有關，如黃嘌呤氧化酶的活化、促炎因子的激活、血管功能的受損、腎功能不全、代謝綜合征，胰島素抵抗、低劑量阿司匹林（< 1 g/d）、利尿劑、嚴重心功能不全、異化狀態等[5，6]。

3.1氧化/抗氧化作用

目前，氧化酶的上調被視為高尿酸血癥病理生理學的關鍵因素。它由許多因素引起，包括加強組織代謝、組織缺氧、分解代謝、胰島素抵抗和細胞死亡。氧自由基（ROS）可造成嘌呤降解加速。次黃嘌呤經氧化酶作用生成UA的同時產生了氧自由基，這也是氧自由基的主要來源。經氧化酶作用產生的氧自由基將損害血管內皮收縮力以及線粒體功能，促進炎癥反應，降低血管內皮細胞代謝效力[7]。氧化酶抑制劑類藥物可有效阻滯上述有害反應的發生發展，但單純促UA排泄藥或者尿酸酶缺乏類似的有益效應[8]。

UA與過氧硝酸鹽反應前就產生了部分自由基[9]及烷基化中間步驟。盡管這一機制仍不清楚，但是有證據顯示UA進入細胞會導致氧化應激的產生[10]。一些研究表明氧化應激與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH）的活化有關，其中包括線粒體氧化應激[11]。尿酸酶抑制劑誘發的高尿酸血癥模型大鼠出現高血壓，伴氧化應激水平升高，抗氧化治療有效降低血壓，同時改善UA對血管平滑肌細胞的促炎效應[10]。

3.2炎癥反應與血管收縮

近來越來越多的研究顯示可溶性UA激活炎癥反應通路，導致趨化因子[如單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）]和炎癥標記物（如高敏C反應蛋白）的激活。這個機制似乎是UA通過有機陰離子轉運體（如URAT-1）使UA進入細胞，激發氧化應激反應，特異有絲分裂原激活的蛋白激酶[包括P38和細胞外信號調節激酶（ERK）]及核轉錄因子-κB（NF-κB）和細胞凋亡抑制因子（APO-1）的活化，從而促進血管收縮介質（包括血栓素、內皮素-1和血管緊張素II）的激活以及生長因子（包括血小板生長因子）的釋放[10]。在動物模型中UA誘發的單核細胞趨化蛋白-1表達可能參與了高尿酸血癥的形成。

3.3交感神經反應與腎素－血管緊張素－醛固酮系統

心力衰竭患者出現心力衰竭后，交感神經興奮，兒茶酚胺類神經遞質釋放增多，引起腎入球小動脈收縮，腎小管濾過率下降等導致UA的排泄減少[12]。UA與腎素－血管緊張素－醛固酮系統有相關性。實驗模型證實UA可以激活血管內皮細胞的血管緊張素Ⅱ[10]，在實驗模型中增加腎素的表達，增加血中醛固酮水平。

3.4固有免疫

UA是來自損傷、缺血或者死亡細胞釋放，在樹突細胞及CD8+T細胞參與的固有免疫系統的激活中發揮重要作用的生物介質。熱休克蛋白-70參與的周圍炎癥反應可以被別嘌呤醇阻斷，表明UA可能在缺血性組織的無菌性炎癥反應中發揮了一定的作用。研究表明CHF與間充質干細胞（MPCs）的減少有關，CHF患者中SUA水平的升高與間充質干細胞的減少有關，SUA是促血管新生間充質干細胞減少的最強預測因素[13]。

3.5相關基因

全基因組研究（GWAS）顯示部分基因與SUA有關。如遺傳性腎性低尿酸血癥1型的病因是有機陰離子轉運體URAT1（也是SLC22A12，主要在腎臟和頂端管狀細胞中表達）突變所致其功能缺失[14]。盡管尚無URAT1與痛風遺傳學關系的報道，但是URAT1通常與尿酸鹽水平有關[15]。GLUT9（SLC2A9）是葡萄糖、果糖及UA轉運體，主要負責尿酸鹽在近端腎小管的重吸收，它可能在遠側腎單位（和肝臟及腸道）中也有表達，其純合子功能退化突變導致嚴重的2型遺傳性腎性低尿酸血癥[16]。一項利用基因敲除小鼠模型篩選小鼠肝臟和脂肪組織中表達的292個基因與主動脈瓣病變因果聯系的研究，發現其中5個基因（ATP10D、SLC2A9、 PIK3CG、LOXL1、 KIAA1598）與SUA水平和心力衰竭有關[17]。

4　小結

盡管已有證據表明SUA與CHF相關，但目前SUA尚未作為危險因素列入心血管疾病診治指南[18，19]。部分學者認為是氧化酶的激活，而非SUA本身，參與了CHF的病理生理學過程。甚至部分大規模研究表明，SUA與心血管事件之間沒有顯著性關聯。

一項Meta分析，納入了21 373位個體，平均隨訪（2.0±1.76）年，共報道了4 533個事件；Meta回顧性分析顯示，從基線到隨訪終點的整個過程中SUA的改變與復合終點（包括心血管原因所致死亡、腦卒中、心肌梗死和心力衰竭）無顯著性關聯[Tau2（t）=-0.64； p Tau （p）=0.541]；SUA改變與復合終點中的某一單一結局（心肌梗死 t=-0.83，P=0.493；腦卒中t=0.46， P=0.667； 心力衰竭 t=2.44，P=0.162； 心血管死亡 t=-0.54， P=0.614）及與各種原因所致的死亡（t=-0.72，P=0.496）也無顯著關聯。研究表明，降UA治療不減少主要心血管事件的發生率及死亡率。降低之間都沒有發現關聯。此薈萃分析建立在人群總體數據上，而非個體分析；隨訪時間較短也可能影響結果的判斷[20]。

另有研究提示SUA與CHF的關聯并非源于UA本身，而是與氧化酶催化產生UA過程中生成的氧化應激產物有關。例如，氧化酶抑制劑別嘌呤醇可以改善CHF患者的內皮功能，排UA藥物丙磺舒或苯溴馬隆雖然可以減低SUA，但不能改善內皮細胞功能及血流動力學障礙[21-23]。

目前，大量研究肯定了SUA水平與CHF嚴重程度和死亡率之間的相關性，降低SUA干預可以改善CHF患者的生存率。SUA對CHF的影響機制涉及氧化/抗氧化作用，炎癥反應與血管收縮，交感神經反應與腎素—血管緊張素—醛固酮系統，固有免疫，基因等多方面變化。然而，部分研究否定SUA對CHF預后的預測作用，質疑SUA本身與CHF間的相關性。明確SUA與CHF關系將為臨床治療CHF提供思路。目前，SUA對CHF影響的研究多限于臨床，而機制研究相對缺乏。

總之，CHF的發生發展是涉及多因素多系統變化的復雜病理過程，不同人群和不同個體CHF嚴重程度及其主導因素不同，對所伴隨的高尿酸血癥需進行綜合分析、積極尋找誘因，根據個體特點選擇治療方案，并進行綜合管理。

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（編輯：漆利萍）

(收稿日期：2015-05-21)

中圖分類號：R54

文獻標識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）02-0200-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.02.024

作者簡介：劉雯雯 博士研究生 研究方向為老年心血管疾病 Email: liuww90@bjmu.edu.cn 通訊作者：劉梅林 Email：meilinliu@yahoo.com

基金項目：國家科技支撐計劃（No.2012BAI37B05）

作者單位：100034 北京市，北京大學第一醫院 老年內科