免疫相關性皮膚病與胃腸道微生態(tài)

劉欣欣 馮愛平

430022武漢，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院皮膚性病科

免疫相關性皮膚病與胃腸道微生態(tài)

劉欣欣 馮愛平

430022武漢，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院皮膚性病科

隨著現(xiàn)代工業(yè)化進程的發(fā)展，心血管疾病、癌癥、過敏和代謝性疾病大量增加。究其原因復雜，宏觀及微觀微生態(tài)的變化可能與其密切相關。體表微生態(tài)變化涉及到免疫性/炎癥性皮膚病、脂溢性皮炎、特應性皮炎（AD）、銀屑病等的發(fā)病［1］。胃腸道復合微生態(tài)的變異在日益增多的免疫相關性皮膚病中起到重要作用。

一、正常胃腸道微生態(tài)及失調概述

1.腸道菌群組成及功能：人類胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)非常復雜，有菌群數量約1014，主要由厭氧菌、兼性厭氧菌和需氧菌組成，專性厭氧菌占97%～99%。由于胃酸的關系，胃內菌群數相對較少，能分離到乳酸桿菌、酵母菌、腸球菌等，十二指腸和空腸相對無菌，分離的菌群和胃類似。到了回腸盲端及結腸，菌群數量及種類急劇增多，但類桿菌和雙歧桿菌仍占有90%以上，為腸道的優(yōu)勢菌群。正常情況下，腸道菌群保持著相對穩(wěn)定的組成結構和平衡，不僅可調節(jié)宿主代謝、促進營養(yǎng)物質的吸收，還可清除有害物質以抵抗內源性機會致病菌和外源性致病微生物、影響腸道免疫系統(tǒng)及腸道黏膜屏障作用，腸道中的共生菌通過對黏膜先天及適應性免疫調節(jié)而發(fā)揮“定植抗力（colonization resistance）”作用，以此來阻擋病原菌，維持機體的健康平衡狀態(tài)［2］。一旦胃腸道微生態(tài)環(huán)境發(fā)生變化，胃腸道的外來菌和環(huán)境菌的數量和密度會升高，原定植于腸道的優(yōu)勢菌及共生菌的數量和密度下降，引發(fā)菌群失調；菌群失調有比例失調和細菌易位兩種形式。中重度的比例失調會引發(fā)腸黏膜的通透性增加，腸道黏膜屏障受損，大量腸道內細菌內毒素和細菌易位通過腸黏膜屏障進入血液或其他器官，誘發(fā)炎癥性腸病和其他細胞因子的釋放，導致其他器官受損，引發(fā)各種疾病。

由于剖宮產，過早的牛奶喂養(yǎng)及輔食的添加，尤其是數以萬計的食品添加劑（如，糖精及三氯蔗糖）的應用，抗生素的濫用，加上不良的飲食生活習慣和共餐交叉感染等，都會引發(fā)胃腸微生態(tài)的變化，導致優(yōu)勢菌群的減少，菌群結構發(fā)生失調［3］。已有文獻證明，菌群失調所致腸道黏膜通透性增加，后者與心血管病疾病、哮喘、食物過敏、AD/濕疹、蕁麻疹、銀屑病、皰疹樣皮炎、自身免疫性疾病、代謝性疾病、炎癥性腸病等密切相關。

2.腸道菌群失調引發(fā)過敏性皮膚病的可能機制：研究表明，腸道菌群在誘導免疫耐受、抑制過敏性疾病的發(fā)生方面起重要作用［4］。過敏性疾病增多涉及的經典“衛(wèi)生假說”認為：隨著家庭規(guī)模小型化和兒童感染發(fā)生率降低，減少了早期接觸微生物的機會；缺少微生物刺激，免疫系統(tǒng)發(fā)展傾向于過敏應答。個體早期若腸道菌群定植模式發(fā)生改變（如，早期接受抗生素治療）以及生活方式過度衛(wèi)生均能引起調節(jié)性T細胞活性的降低，正常的調節(jié)性T細胞能夠發(fā)揮調節(jié)Th1/Th2之間平衡的作用，而如其功能發(fā)生異常將導致機體免疫耐受破壞，因此，腸道菌群失調及過度衛(wèi)生是近年來過敏性疾病發(fā)病增加的兩大重要原因［5］。

“腸道菌群假說”認為腸道正常菌群成員中含有建立腸道相關淋巴組織（GALT）早期發(fā)育的刺激物，激發(fā)Th1型免疫應答［6］。腸道的益生菌通過刺激分泌白細胞介素10、轉化生長因子β抑制Th2誘導的過敏反應，并誘導產生口服免疫耐受，促進IgA分泌，增強黏膜防御機制，起到抗過敏作用。該假說同樣認為生活方式和飲食習慣改變而引起的腸道菌群結構變化是過敏性疾病發(fā)生率增高的原因之一。涉及的其他假說還有“腸道消化酶滅活障礙學說”，“二胺氧化酶活性障礙學說”等。

3.腸道菌群失調與食物過敏：60%以上的嬰兒濕疹與食物過敏有關，食物過敏還會引起哮喘及過敏性鼻炎等。血清學等方法檢測到的食物過敏未必就一定是這種食物不能食用，臨床上許多患者明顯有食用蝦或其他食物后出現(xiàn)過敏性皮膚病，但檢測結果常陰性，除了過敏原的分子結構等問題以外，引發(fā)食物過敏還可能與腸道菌群失調有關。研究發(fā)現(xiàn)，食物過敏嬰兒與非過敏嬰兒之間的腸道定植菌群存在差異，過敏嬰兒腸道內的雙歧桿菌和乳酸桿菌明顯減少，而大腸桿菌卻顯著增加。76例有過敏家族史嬰兒于出生后3周和3個月分別進行糞便菌群檢測，發(fā)現(xiàn)過敏嬰兒大便中雙歧桿菌含量減少，而梭菌含量較高［7］。嬰兒期腸道梭狀芽孢桿菌定植數量增多可增加日后患過敏性濕疹和哮喘的概率［8］。這些結果均提示食物過敏與腸道菌群失調有密切關系。

二、胃腸道微生態(tài)失衡與免疫相關性皮膚病

1.濕疹：目前認為，免疫異常導致的Th1/Th2分化失衡、細胞因子分泌水平異常是其發(fā)病的關鍵因素。臨床中許多反復發(fā)作或頑固性的大面積濕疹，盡管原因不明，可因某種手術或感冒原因應用抗生素后癥狀得到短時緩解，此外，這類患者常有胃腸道炎癥、便秘或胃幽門螺桿菌陽性等，在消化道疾病積極治愈后濕疹得到明顯改善，提示消化道炎癥或胃腸道微生態(tài)變化可能與濕疹的發(fā)病、播散與反復發(fā)作有關。

Alm等［9］對5 000多例嬰兒調查發(fā)現(xiàn)，在出生后1個月內如接受抗生素藥物治療，其患過敏性疾病的危險明顯增高。濕疹的高發(fā)年齡是嬰幼兒期，可能與個體早期腸道菌群建立遲緩或腸道菌群結構破壞而造成機體免疫功能和腸道屏障功能發(fā)育不完善有關，尤其當Th1/Th2平衡失調時，易引發(fā)變態(tài)反應性疾病［10］。

2.AD：是一種有遺傳傾向的瘙癢性、反復發(fā)作的過敏性皮膚病。與遺傳、環(huán)境、飲食及情緒因素等有關［11］。近年來有研究顯示，若兒童在嬰幼兒期腸道菌群多樣性減少，則學齡期患AD等過敏性疾病的風險明顯增大。嬰幼兒腸道菌群結構與出生方式、早產和喂養(yǎng)方式有關，不同的菌種對AD的影響也不同［12］。臨床上許多嬰幼兒或青少年AD常有剖腹產、牛奶喂養(yǎng)、早期抗生素應用史、或有便秘、大便干結、惡臭等，提示其可能與腸道菌群紊亂有密切關系。成人AD患者糞便中雙歧桿菌及乳酸桿菌的數量明顯低于健康組，提示成人AD患者存在腸道菌群失調的情況。但少見成人AD患者的腸道菌群結構的研究［13-14］。

3.慢性蕁麻疹：慢性特發(fā)性蕁麻疹發(fā)病率逐年上升，原因復雜，其誘因包括，食物、藥物、感染、環(huán)境和免疫因素。許多這類患者有胃腸道炎癥性疾病，其中寄生于人口腔及胃黏膜層的胃幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）的感染與其關系密切。許多Hp陽性患者經抗Hp治療2周可完全治愈CTU而不復發(fā)。有學者認為，Hp參與了慢性蕁麻疹的發(fā)病過程，其免疫機制可能是：①Th1/Th2失衡，Hp感染可打破機體的免疫應答平衡，處于Th1或Th2占優(yōu)勢的極化狀態(tài)，而慢性蕁麻疹也存在著Th1/Th2比例失衡；②產生空泡毒素，Hp產生的空泡毒素A在增加胃黏膜的滲透性同時，可促進抗原物質和過敏原的吸收，這些抗原進而與致敏肥大細胞結合，導致蕁麻疹的發(fā)生；③炎癥介質的釋放，Hp可釋放IL-1，腫瘤壞死因子（TNF）α，干擾素（IFN）γ等炎癥介質，導致肥大細胞脫顆粒，促發(fā)組胺釋放；④產生特異性IgE抗體，Hp作為一種完全抗原可引起機體免疫反應產生Hp特異性IgE抗體，使機體發(fā)生過敏反應［15］。而且，胃Hp除引發(fā)胃黏膜的損傷以外，還伴有腸道菌群失調。在臨床上也常見到與蕁麻疹等患者有類似的胃腸道問題，這種胃腸道微生態(tài)的變化可能在慢性蕁麻疹發(fā)病中起到重要作用。

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4.銀屑病：是一種免疫介導的慢性復發(fā)性紅斑鱗屑性皮膚病。精神緊張、抑郁、心理壓力、勞累等因素是銀屑病誘發(fā)和復發(fā)的重要原因。這種狩獵式樣的應激反應（如，感染、饑餓、創(chuàng)傷等）發(fā)生時，機體為維持心腦臟器的血流，在腸絨毛的血管袢處發(fā)生血流短路。動脈血不經腸絨毛的毛細血管網直接進入腸絨毛靜脈，腸黏膜因缺血缺氧壞死、腸道黏膜受損，腸道內細菌可易位入血，形成一過性菌血癥，不斷入血的細菌為適應環(huán)境變化形成部分或完全破壁的L型細菌，這種細菌作為抗原，長期刺激機體引發(fā)免疫反應，長此以往會引起機體產生多種炎癥因子，機體免疫功能失調［16］，形成了皮膚炎癥反應，引發(fā)多種皮疹的發(fā)生，這也能解釋為什么銀屑病常表現(xiàn)為不同的皮疹，與許多過敏性或炎癥免疫性皮膚病相伴隨或難以鑒別。

應激產生的腸道菌群易位在機體免疫狀態(tài)持續(xù)處于異常的情況下很容易形成持久的超抗原釋放。外源性超抗原如葡萄球菌內毒素、鏈球菌的外毒素，念珠菌毒素等，這類抗原通過樹突細胞提呈給皮膚T細胞，T細胞被激活后啟動免疫應答，釋放炎癥介質和表皮生長因子，引起角質形成細胞的快速增殖和斑塊的形成。青霉素治療點滴狀銀屑病有效，甲楓霉素治療膿皰性銀屑病有效等也間接證實了腸道菌群失調，感染毒素等在銀屑病中的可能作用。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者常伴有胃腸道黏膜的損害，而Hp被認為是導致這一損害的重要因素。近年來，有學者認為兩者之間存在聯(lián)系，合并Hp感染的銀屑病患者進行抗Hp治療后，銀屑病皮損同樣得到改善，進而證實了上述觀點［17］。

疾病表型會受到腸道微生態(tài)的調控，并隨微生物菌落在不同個體間發(fā)生轉移。銀屑病有數十種易感基因，帶有這類基因的銀屑病易感人群是否也因胃腸道微生態(tài)變化而啟動了炎癥免疫學發(fā)病機制，開展這方面的研究將對銀屑病的發(fā)病機制探討及治療模式的改變提供有力的證據。特別是銀屑病后期所致的關節(jié)病變，肥胖及多種并發(fā)癥的發(fā)生，胃腸道微生態(tài)變化可能在其中起到特殊的作用。

5.過敏性紫癜（HSP）：兒童和青少年常見的一種以血管病變?yōu)橹鞯淖儜B(tài)反應性疾病，近10年的發(fā)病率上升，該病容易復發(fā)，究其原因尚不清楚。HSP患兒急性期存在腸道菌群結構紊亂，表現(xiàn)在雙歧桿菌數量的減少，雙歧桿菌與大腸桿菌比值下降。尤其是伴有消化道癥狀的HSP患兒，主要以乳酸桿菌、雙歧桿菌含量下降為主［18］，其理由可能是腸黏膜上皮細胞損傷，對受體的識別與結合異常，導致宿主對腸道共生菌“感知”錯誤，產生異常排斥反應，造成腸道菌群失調等。在腎型過敏性紫癜的患兒腎組織中檢出鏈球菌及補體沉積，其中鏈球菌M蛋白和補體片段（如C5a）的激活可能參與HSP的發(fā)病。

近年來有研究報道，HSP的發(fā)病可能與Hp感染有關。胃腸道Hp感染被認為是腹型HSP發(fā)病的一個危險因素，患兒胃腸黏膜活檢可檢出Hp，陽性率達68.89%～75.00%。毒力型Hp菌株與胃腸道癥狀更密切，根治Hp有利于HSP尤其是腹型HSP的康復。分析其發(fā)病機制可能是Hp感染削弱了胃黏膜屏障功能，增加了機體與消化道內食物、病原體等變應原的接觸機會，放大了機體過敏反應程度而導致 HSP［19］。

6.其他免疫相關性皮膚病：臨床上口周皮炎，接觸性唇炎，口角炎患者在增多，面部皮炎的反復不愈，這類患者中常有口臭，腹脹，胃腸道炎癥性疾病或便秘等。檢測Hp許多陽性，根治Hp四聯(lián)療法應用后許多得到明顯改善或消失，提示以Hp占優(yōu)勢的胃腸微生態(tài)狀態(tài)可能參與了這些免疫相關性皮膚病的致病。研究也提示，Hp可能參與了干燥綜合征、多形性紅斑、皰病、自身免疫性疾病、皮膚淀粉樣變性、瘙癢癥、癢疹、斑禿、口腔潰瘍等發(fā)病。

胃腸道微生態(tài)的變化帶來的菌群失調，腸道黏膜通透性增加是否可能還與皰疹樣皮炎、痤瘡、腸源性肢端皮炎、色素沉著-息肉綜合征、脂溢性脫發(fā)、白癜風等有關值得進一步研究。

三、胃腸道微生態(tài)調節(jié)劑與免疫相關皮膚病防治

微生態(tài)制劑與 AD 和濕疹：Kalliom?ki等［21］通過對母親及新生兒同時口服乳酸桿菌發(fā)現(xiàn)服用益生菌組嬰兒發(fā)生AD的比例明顯低于對照組。芬蘭開展的一項前瞻性研究表明，因益生菌能夠幫助恢復腸道菌群平衡，因而其可以發(fā)揮預防濕疹的作用［22］。但Kopp等［23］采用口服鼠李糖乳桿菌干預方式，發(fā)現(xiàn)其并不能減少AD的發(fā)生，也不能降低該病的嚴重程度。可能由于應用益生菌的種類、給予劑量、干預方式及研究方案等存在差異。此外，Rutten等［24］分別在孕期后6周至嬰兒生后1年內給予婦女益生菌混合制劑（包含雙歧桿菌及乳桿菌），研究益生菌對過敏高風險兒童腸道菌群的長期影響。結果顯示兩組兒童糞便中微生物組成僅有細微及短期差異，說明圍產期補充益生菌對腸道菌群組成調節(jié)作用不大，沒有長時間的差異。因此進一步闡明益生菌的作用機制，明確最佳補充時機和持續(xù)時機尤為重要。

益生元作為能刺激益生菌生長的食品成分，在AD患兒中使用益生元物質（如，益生菌乳酸菌GG），對無家族史的嬰兒濕疹有明顯的保護作用。AD患兒喂服細菌裂解液，其內含有熱滅活的非致病性大腸桿菌裂解液及糞腸球菌裂解液，這種干預方式可有效地阻止疾病的發(fā)展［25］。有關嬰幼兒期后益生元的預防和治療作用還需進一步研究。

微生態(tài)調節(jié)劑與過敏性紫癜：益生菌還被證實具有抑制或殺滅Hp，阻止其粘附哺乳動物上皮細胞和預防IL-8釋放的作用。許多研究也證實，益生菌對預防和治療Hp感染有效果［26］。過敏性紫癜伴Hp感染患兒的受損會更嚴重，在治療時及時補充益生菌或益生元，可達到預防和治療過敏性紫癜的目的。

2.其他治療手段：治療銀屑病有效的中醫(yī)健脾去毒法，安神法等可能是通過緩解應激，調節(jié)菌群易位等起作用。近年來，也有人嘗試用正常人的大便膠囊（fecal capsule），或正常人的糞便進行局部腸道菌群移植取得較好效果，也有人嘗試應用鹽水等調節(jié)胃腸道pH值或腸道臭氧療法，生物物理電磁波干擾療法或中醫(yī)中藥排毒療法等來改善胃腸道微生態(tài)環(huán)境，達到改善和治療疾病目的。這些措施在預防和治療日益增多的過敏性皮膚病及免疫相關性皮膚病中的作用究竟如何還需深入細致地研究。

四、結語

胃腸道微生態(tài)系統(tǒng)非常復雜，涉及胃腸道菌群數量與比例、局部pH值、局部環(huán)境物質、黏膜屏障、代謝產物和營養(yǎng)物質等，構成了極其復雜的腸道微環(huán)境平衡，是腸道免疫系統(tǒng)發(fā)育的重要刺激因素，在誘導和維持機體免疫平衡，降低腸道炎癥反應等方面具有關鍵作用。胃腸道微生態(tài)一旦失調將會影響宿主的生理病理狀況，尤其是肥胖、相關代謝性疾病以及過敏性疾病等，多項研究已表明腸道菌群結構與多種免疫相關皮膚病存在密切聯(lián)系。但宏觀微生態(tài)，機體自身體質和心身等因素可能在發(fā)病中也同樣起到重要甚至決定性作用。如何合理利用微生態(tài)制劑，多途徑改善內環(huán)境，配合藥物或其他物理手段，預防或治療過敏及免疫相關性皮膚病值得探討。

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10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.01.001.

2015-10-12）

（本文編輯：吳曉初）

馮愛平，Email：arztfeng@126.com

DOI：10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.01.001