免疫球蛋白在自身免疫性大皰病的研究進(jìn)展

于靈 馮素英

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所皮膚科

免疫球蛋白在自身免疫性大皰病的研究進(jìn)展

于靈 馮素英

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所皮膚科

免疫球蛋白作為人體內(nèi)具有活性的免疫效應(yīng)分子，在自身免疫性大皰病的發(fā)病、診斷及治療中發(fā)揮著重要的作用。人免疫球蛋白可以分為IgG、IgA、IgM、IgD、IgE5大類，除IgD外其他都在自身免疫性大皰病的發(fā)病過程中存在并發(fā)揮不同的作用。IgG可通過激活補(bǔ)體、活化白細(xì)胞、釋放蛋白水解酶等誘發(fā)水皰形成，其不同亞型也有所區(qū)別。IgA可引起粒細(xì)胞遷移從而導(dǎo)致水皰膿皰的發(fā)生。IgE與蕁麻疹樣紅斑、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤相關(guān)。IgM多見于巴西落葉型天皰瘡。這些都為自身免疫性大皰病的診斷和治療提供了新的思路。

皮膚疾病，水皰大皰性；免疫球蛋白類；抗體；自身免疫；診斷

免疫球蛋白（Ig）是由漿細(xì)胞產(chǎn)生的具有活性的免疫效應(yīng)分子，主要存在于血漿中，也可見于體液、組織液和一些分泌液中，可以識別和中和抗原，它可通過與抗原相互作用引起組織損傷，從而發(fā)生自身免疫性大皰病。自身免疫性大皰病需通過直接或間接免疫熒光、酶聯(lián)免疫吸附實驗等手段明確診斷，而這些診斷方法多是通過檢測相應(yīng)的免疫球蛋白來實現(xiàn)的，因此免疫球蛋白在自身免疫性大皰病中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。根據(jù)結(jié)構(gòu)不同，人免疫球蛋白可以分為IgG、IgA、IgM、IgD、IgE5大類，目前尚無IgD與自身免疫性大皰病相關(guān)的報道。根據(jù)文獻(xiàn)報道和臨床研究證實，IgG、IgA、IgM、IgE在自身免疫性大皰病的發(fā)生發(fā)展過程中存在并發(fā)揮不同的作用。

一、IgG

IgG是再次免疫應(yīng)答的主要抗體，可以激活補(bǔ)體，它可分為IgG1、IgG2、IgG3、IgG4四種亞型，而每種亞型所發(fā)揮的作用有所不同，IgG1和IgG3是強(qiáng)補(bǔ)體激活劑，IgG2次之，IgG4幾乎沒有激活補(bǔ)體的能力。

IgG在大多數(shù)自身免疫性大皰病的發(fā)病過程是最主要的自身抗體，因此對于IgG的研究也最為成熟，它主要是通過激活補(bǔ)體、活化白細(xì)胞、釋放蛋白水解酶等，從而誘發(fā)水皰的形成。根據(jù)疾病的不同又可分為抗橋粒芯糖蛋白1（Dsg1）IgG抗體、抗橋粒芯糖蛋白3（Dsg3）IgG抗體、抗BP180 IgG抗體、抗BP230 IgG抗體、抗laminin5 IgG抗體、抗Ⅶ型膠原IgG抗體等，這些抗體是引起相應(yīng)自身免疫性大皰病發(fā)病的致病抗體，提示B細(xì)胞免疫應(yīng)答在自身免疫性大皰病的發(fā)病機(jī)制中占據(jù)主導(dǎo)地位。

IgG亞型對于自身免疫性大皰病的診斷與鑒別診斷有一定的作用，如，獲得性大皰性表皮松解癥（EBA）與大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（BSLE），這兩種疾病靶抗原主要為Ⅶ型膠原，抗體主要為IgG，但在亞型上存在著一定的區(qū)別，EBA多為IgG1和IgG4，而BSLE則多表達(dá)IgG2和IgG3，這也提示IgG亞型在不同種類的自身免疫性大皰病中有一定的傾向性，因此IgG亞型可作為一種輔助診斷的手段［1］。而大皰性類天皰瘡（BP）IgG亞型以IgG1和IgG4為主，妊娠性類天皰瘡IgG亞型尚存爭議，既往認(rèn)為主要為IgG1和IgG3。Patton等［2］研究提示，以IgG4亞型為主，陽性率可達(dá)100%，IgG2、IgG1、IgG3陽性率分別占70%、50%、40%。在尋常型天皰瘡患者中以IgG1和IgG4為主，在疾病活動期，IgG1和IgG4明顯升高，在疾病緩解期兩者均降低，盡管IgG4下降幅度較IgG1明顯，但兩者比值并未出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，IgG1/IgG4在疾病活動期與緩解期比值分別為1∶2.80和1∶1.99［3］。在地方落葉型天皰瘡患者發(fā)病早期及流行區(qū)域正常人血中的早期抗體為IgG1，而IgG4的出現(xiàn)則是疾病進(jìn)展的重要提示；副腫瘤型天皰瘡中抗Dsg3 IgG抗體亞型主要為IgG1和IgG2［4］。

由于每種亞型表達(dá)特定的功能，相應(yīng)自身免疫性大皰病IgG亞型的不同也會影響疾病的表型，IgG1和IgG3可以像激活補(bǔ)體一樣激活所有類型Fc受體，它們多是通過蛋白抗原激活轉(zhuǎn)化而來，而IgG4通常是由于慢性抗原刺激而產(chǎn)生，糖類抗原可誘導(dǎo)免疫球蛋白轉(zhuǎn)化為IgG2，但其Fc受體結(jié)合受限，激活補(bǔ)體的能力較弱［5］。IgG4可以誘導(dǎo)白細(xì)胞依賴性組織損傷，但其效力較 IgG1 弱［6］。

二、IgA

IgA分為IgA1和IgA2兩種亞型，其在機(jī)體的免疫防御中起著重要的作用，血液和黏膜組織的IgA不同，IgA主要為血液中的IgA，而在自身免疫性大皰病中，與IgA相關(guān)的主要為IgA天皰瘡、線狀I(lǐng)gA大皰性皮病（LABD）和皰疹樣皮炎，在其他自身免疫性大皰病中也存在IgA抗體，如，IgG/IgA天皰瘡，此型認(rèn)為是尋常型或落葉型天皰瘡與IgA天皰瘡的重疊，可能與內(nèi)臟惡性腫瘤相關(guān)［7］。但I(xiàn)gA在這些疾病中的確切作用機(jī)制尚不清楚。

IgA天皰瘡是一種水皰膿皰性疾病，可分為角層下膿皰性皮病型（SPD）和表皮內(nèi)嗜中性皮病型（IEN），SPD型的靶抗原為橋粘素蛋白（Dsc1），而IEN型的靶抗原尚不清楚，可能為非橋粒細(xì)胞表面蛋白［8］。LABD的IgA抗體有多種靶抗原，BP180、BP230、LAD285、LAD97、200、160/170、120/140、Ⅶ型膠原等抗原，其中LAD97是LAD-1（120）抗原的分解產(chǎn)物，而LAD-1是BP180外功能單位的一部分。IgA抗體通過與受體結(jié)合，同樣可引起粒細(xì)胞遷移，從而引起疾病的發(fā)生［9］。

盡管IgA2也參與反應(yīng)，但與LABD中LAD97抗原反應(yīng)的IgA亞型主要為IgA1［10］，皰疹樣皮炎IgA同樣以IgA1為主，皰疹樣皮炎患者沒有結(jié)合于皮膚基底膜成分的循環(huán)自身抗體，但存在谷物誘導(dǎo)的抗表皮轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶（epidermal transglutaminase，eTG）循環(huán)IgA抗體，患者長期控制飲食后IgA抗體可減少至消失，若重新食用谷類食物，抗體可再次出現(xiàn)，因此，可通過檢測抗eTG循環(huán)IgA抗體來監(jiān)測疾病活動度（主要對飲食控制的依從性）；而對于伴有選擇性IgA缺陷的皰疹樣皮炎患者，IgG抗肌內(nèi)膜抗體和抗轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抗體可用來監(jiān)測病情［11］。

三、IgE

與皮膚病相關(guān)的IgE是位于皮膚下結(jié)締組織內(nèi)血管附近的肥大細(xì)胞上，雖然它的含量很低，但可以引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，當(dāng)相應(yīng)抗原與IgE結(jié)合后會引起肥大細(xì)胞釋放多種炎癥介質(zhì)及趨化因子，從而募集補(bǔ)體和巨噬細(xì)胞來清除病原體。盡管IgG在大皰性類天皰瘡中發(fā)揮著舉足輕重的作用，但不能解釋疾病早期嗜酸性海綿水腫及皮損周圍嗜酸性粒細(xì)胞浸潤［12-13］，為了更清楚地了解其在發(fā)病中的作用，近年來對于IgE與自身免疫性大皰病的研究不斷深入，新的動物模型也隨之建立［14］，從而證明了BP患者相應(yīng)表現(xiàn)，如瘙癢性蕁麻疹樣紅斑、嗜酸粒細(xì)胞浸潤與IgE密切相關(guān)［15］。

Fania等［16］發(fā)現(xiàn)BP患者血清中的 IgE主要結(jié)合于BP230的COOH末端，少部分結(jié)合于BP180的NC16A域，同時在與老年瘙癢性皮膚病對比時提示，BP患者血清中自身抗體IgE可能參與疾病早期發(fā)病過程。Moriuchi等［17］發(fā)現(xiàn)，IgE沉積對于預(yù)測疾病病程、嚴(yán)重程度、預(yù)后并沒有太大幫助，其與無IgE沉積患者相比在上述方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而Kamiya等［18］發(fā)現(xiàn)IgE抗BP180抗體隨病情變化而波動，和疾病活動度一致。但I(xiàn)gE抗BP180抗體和IgE抗BP230抗體滴度與循環(huán)血液中嗜酸粒細(xì)胞水平無相關(guān)性［19］。

盡管如此，IgE參與BP疾病早期過程為治療提供了新的思路［20］，奧馬珠單抗（Omalizumab）是人源化單克隆抗體，可以抑制IgE與FcεRI（IgE高親和受體）結(jié)合，美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)該藥治療嚴(yán)重難治性哮喘，已有將該藥治療嚴(yán)重難治性BP成功的報道［21-22］。隨著研究的不斷深入，將會有新的藥物治療BP。

四、IgM

IgM占體內(nèi)血清免疫球蛋白的5%～10%，參與體內(nèi)的初次免疫應(yīng)答，有很強(qiáng)的激活補(bǔ)體的能力。若血液中出現(xiàn)IgM通常意味著近期存在感染，可以推測，IgM在疾病的發(fā)展早期起著一定的作用，而其在自身免疫性大皰病中的作用卻與眾不同。盡管IgM沒有上述其他種類免疫球蛋白顯著的致病性，同樣在自身免疫性大皰病中占有一席之地。在巴西落葉型天皰瘡和落葉型天皰瘡中，除了存在IgG抗橋粒芯糖蛋白1自身抗體外，Diaz等［23］研究發(fā)現(xiàn)，在流行區(qū)環(huán)境中的巴西落葉型天皰瘡患者血清中IgM抗橋粒芯糖蛋白1較其他天皰瘡表型及遷徙到其他地方的落葉型天皰瘡患者更為常見，＞50%的巴西落葉型天皰瘡患者存在IgM抗橋粒芯糖蛋白1，同時在流行區(qū)的健康者中IgM抗橋粒芯糖蛋白1同樣很高，提示可能存在反復(fù)的環(huán)境中抗原的暴露引起IgM和IgG反應(yīng)，從而誘發(fā)巴西落葉型天皰瘡。IgM抗橋粒芯糖蛋白1自身抗體是巴西落葉型天皰瘡的獨特標(biāo)志，也是與巴西落葉型天皰瘡相聯(lián)系的環(huán)境抗原的極好提示。

在表皮下水皰病中，基底膜帶IgM免疫熒光陽性對于診斷無太大意義。Velthuis等［24］發(fā)現(xiàn)，基底膜帶IgM免疫熒光陽性同樣可以發(fā)生在健康人，在正常人、BP患者和LABD患者中出現(xiàn)這種現(xiàn)象的概率分別為0.9%、1.2%、0.01%。Arbache等［25］總結(jié)10年水皰病免疫熒光結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BP患者、EBA患者、LABD患者出現(xiàn)基底膜帶IgM免疫熒光陽性的概率分別為6%、21%、6.6%。有自身免疫性大皰病并發(fā)γ丙種球蛋白血癥的報道［26］，此時患者可出現(xiàn)基底膜帶IgM沉積，但此種水皰病不同與一般意義的水皰病，這種水皰病多表現(xiàn)為皮膚脆性增加、水皰形成，但沒有炎癥基底，一般不累及黏膜，血液中不能檢測到抗基底膜帶相關(guān)抗體，如，抗BP180、BP230、層粘連蛋白5或Ⅶ型膠原等抗體，基底膜帶沉積的IgM與血液中的IgM一致，為單克隆IgM-κ，治療上需要口服大劑量糖皮質(zhì)激素控制病情。

五、結(jié)語

雖然免疫球蛋白與自身免疫性大皰病之間的關(guān)系仍存在爭議，但隨著研究的不斷深入，免疫球蛋白在自身免疫性大皰病中的功能及其相互作用將得到進(jìn)一步的闡述，同時也為自身免疫性大皰病的診斷與治療提供新的思路和方法。

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Immunoglobulins in autoimmune bullous diseases

Yu Ling,Feng Suying
Department of Dermatology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

As one of active immune effector molecules,immunoglobulins play an important role in the pathogenesis,diagnosis and treatment of autoimmune bullous diseases.Human immunoglobulins can be divided into 5 categories,including IgG,IgA,IgM,IgD and IgE,and all of them participate in and play different roles in the pathogenesis of autoimmune bullous diseases except IgD.IgG can induce the formation of blisters by activating complements and leukocytes as well as by releasing proteolytic enzymes,and different subtypes of IgG differ in biological activities.IgA can cause granulocyte migration and lead to the formation of blisters and pustules.IgE is associated with urticaria-like erythema and eosinophil infiltration.IgM is usually seen in Brazilian pemphigus foliaceus.These findings may provide new ideas for the diagnosis and treatment of autoimmune bullous diseases.

Skin diseases,vesiculobullous;Immunoglobulins;Antibodies;Autoimmunity;Diagnosis

Feng Suying,Email:fengsuying@medmail.com.cn

2015-05-15）

（本文編輯：吳曉初）

馮素英，Email：fengsuying@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.01.022