大皰性類天皰瘡臨床評估指標的研究進展

劉藝迪 左亞剛 李麗

100730北京，中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院皮膚科

大皰性類天皰瘡臨床評估指標的研究進展

劉藝迪 左亞剛 李麗

100730北京，中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院皮膚科

大皰性類天皰瘡是一類自身免疫性皰病。針對自身免疫性大皰病，有專門的評分指標用以評估病情的嚴重程度和對治療的反應。常用的評價指標有自身免疫性皰病嚴重程度評分，專門針對大皰性類天皰瘡的大皰性類天皰瘡疾病面積指數評分，以及其他的一些評分方式。自身免疫性大皰病嚴重程度評分已經經過了效度檢驗，廣泛地應用在尋常型天皰瘡和其他一些自身免疫性皰病的評估中。大皰性類天皰瘡疾病面積指數評分尚處于檢驗的過程中，應用該評分的臨床試驗較少。上述兩種評分方式均對全身的皮膚、黏膜皮損情況，主觀瘙癢程度進行了評分。

類天皰瘡，大皰性；自身免疫；疾病嚴重程度評分；大皰性類天皰瘡疾病面積指數評分；臨床評估指標

大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid，BP）是一種慢性獲得性自身免疫性大皰性皮膚病，多見于＞60歲老年人，兒童及嬰兒偶有發病，無明顯性別差異。多數BP患者皮損泛發，典型皮損主要表現為水腫性紅斑表面水皰大皰，體表任何部位均可累及，亦可見黏膜受累。大皰性類天皰瘡的臨床亞型可分為大皰型、小皰型、局限型、多形性型、增殖型等。該病的診斷主要根據典型的臨床表現、皮膚組織病理、直接免疫熒光及血清循環抗體。BP組織病理顯示表皮下水皰，無棘刺松解，皰內含嗜酸性粒細胞、中性粒細胞。直接免疫熒光（DIF）和間接免疫熒光（IIF）可以見到基底膜帶以IgG和C3線狀沉積為主，其次IgM、IgA、IgD和IgE也可能有少數沉積。多數BP患者血清中存在有抗基底膜帶的循環抗體，主要是IgG，也有IgM、IgA、IgD和IgE。抗體的水平可在一定程度上反映病情活動度［1-2］。

大皰性類天皰瘡病程長，病情較重，對患者的生活質量有嚴重影響。該病的臨床病程往往變化較多，糖皮質激素治療的效果比較顯著、迅速，因此建立對該病嚴重程度可靠有效的評價指標，對于準確監測疾病變化、評估療效有著重要作用。一個統一、可靠的療效評價指標對于比較不同臨床試驗的結果是不可或缺的。

一、自身免疫性皰病嚴重程度評分（autoimmune bullous skin disorder intensity score,ABSIS）

該評分方法由德國學者Pfutze等［3］于2007年提出，包括皮膚損害嚴重程度評分與口腔黏膜損害嚴重程度評分。ABSIS評分自提出以來已經經過了效度檢驗，較多應用于尋常型天皰瘡的病情評估，也用于大皰性類天皰瘡等其他自身免疫性皰病［4-5］。

ABSIS皮膚嚴重程度評分由患者皮損面積（占體表面積百分比）與加權系數相乘所得（共計0～150分），其中患者皮損面積由九分法計，患者一個手掌的面積為體表面積的1%，即頭面頸9%、單側上臂及手9%、軀干及會陰27%、臀5%、雙足7%、雙大腿21%和雙小腿13%；加權系數由患者皮損性質決定，即水皰和糜爛者系數為1.5，糜爛面干燥者系數為1.0，糜爛面再生者系數為0.5。

口腔黏膜損害嚴重程度評分包括受累范圍及癥狀嚴重程度評分，兩部分獨立計分:受累范圍評分根據口腔解剖結構分為11個部位，每部位受累計1分（共計0～11分），包括：①上、下齦黏膜；②上、下唇黏膜；③左、右頰黏膜；④軟、硬腭；⑤舌；⑥口底；⑦咽。癥狀嚴重程度評分根據患者攝入9類不同食物時的反應逐項計分，再予以累加即得（共計0～45分）。這9種參考食物是：水、湯、酸奶、奶黃醬、土豆泥/炒雞蛋、烤魚、白面包、蘋果/未加工的胡蘿卜、牛排/全麥面包。按順序依次評為1～9分，然后將每種食物代表的分值乘以不適程度的加權系數。常發生疼痛/出血系數為1分，有時發生疼痛/出血系數為0.5分，從未出現過不適為0分。這9種參考食物可以根據當地的飲食習慣予以替換［6］。

自身免疫性皰病嚴重程度評分的優勢在于其兼具客觀和主觀的評分項目，既定量又定性地反應大皰性類天皰瘡的嚴重程度。其口腔黏膜部分的評分即由主觀和客觀兩部分信息組成［4］。

二、大皰性類天皰瘡疾病面積指數評分（BPDAI，bullous pemphigoid disease area index）

該評分方法于2012年由國際專家組提出，是首個專門針對大皰性類天皰瘡患者的疾病評分［7］。專家組還提出了大皰性類天皰瘡不同活動度階段的定義，以及治療終點。BPDAI從天皰瘡疾病面積指數評分（pemphigus disease area index，PDAI）改編而來，相比于PDAI增加了軀干和四肢的評分權重，減弱了頭面部的權重，所以能更好地反映BP的疾病特點。BPDAI評分（總分0～372分）分為皮膚評分（0～240分）、黏膜評分（0～120分）、損害評分（0～12分），單獨另有主觀瘙癢程度評分（0～30分），分值越高代表嚴重程度越重。皮膚評分又根據皮損的類型，分為水皰或破裂水皰、紅斑或丘疹兩部分各0～120分。

皮膚評分：反映皮膚上疾病的活動度。根據皮損的類型分為水皰或破裂水皰、紅斑或丘疹兩部分，每部分0～120分，分別打分最后相加。共檢查頭部、頸部、胸部、左臂、右臂、雙手、腹部、生殖器會陰、背部/臀部、左腿、右腿、雙足12個身體區域，每個區域根據相應的病損活動度打分（0、1、2、3、5、10分），皮損數目不超過3時需要記個數，12個部分相加得到最后得分。0分為該區域無相應類型皮損；1分為1～3個，直徑均不超過1 cm；2分為1～3個，至少一個直徑超過1 cm；3分為超過3個，直徑均不超過2 cm；5分為超過3個，至少一個直徑超過2cm；10分為超過3個，至少一個直徑超過5cm或整個區域都受累。損害評分是對上述12個部位評估是否有已愈合皮損的炎癥后色素沉著或紅斑，如果無則計為0分，有則計為1分。

黏膜評分：反映黏膜上疾病的活動度。大皰性類天皰瘡疾病面積指數評分的黏膜評分和天皰瘡疾病面積指數評分相同，分為眼部、鼻腔、頰黏膜、硬腭、軟腭、上牙齦、下牙齦、舌、口腔底部、唇、喉、外陰肛周12個部位，每部位按0、1、2、5、10分打分，相加得到總分。0分為無皮損，1分為1個皮損，2分為2～3個皮損，5分為多于3個皮損，或有兩個直徑＞2 cm的皮損，10分為整個區域都受累。皮損數目不超過3時需計數目。盡管BP患者黏膜受累相對少見，但黏膜評分為比較BP患者和其他自身免疫性皰病患者的黏膜病損提供了依據。

主觀瘙癢程度評分：瘙癢是大皰性類天皰瘡的主要主觀癥狀，也是發病或復發的一個重要先兆。該評分由患者對過去24 h、1周、1個月的瘙癢程度打分，3項各占10分，相加得到總分（0～30）。評分前要排除其他引起瘙癢的因素，如，干皮病、皮炎、肝腎功不全、皮膚螨蟲，僅考慮BP引起的瘙癢。打分方式為使用直觀類比標度，0分為無瘙癢，10分為最嚴重的瘙癢，患者在0～10 cm的一條直線上標出自己瘙癢程度的位置，從原點到該點的距離（以cm計）代表了瘙癢程度。對于有認知功能障礙而不能完成該評分的患者，醫生可以根據其脫屑情況推斷瘙癢程度。

Patsatsi等［8］于2012年研究了39例BP患者血清抗BP180抗體、抗BP230抗體滴度和自身免疫性皰病嚴重程度評分、大皰性類天皰瘡疾病面積指數評分評分的相關性。該研究是針對BPDAI的首個效度檢驗研究，評估了BPDAI的敏感性、準確性、外部效度［9］。基于抗BP180抗體滴度能反映BP疾病活動度，研究者在不同疾病階段進行了ELISA抗體滴度測定和皰病評分，即診斷時、診斷后3個月、診斷后6個月。結果顯示，在3次測定時，ABSIS評分、BPDAI主客觀評分均與抗BP180抗體滴度有顯著性關聯（P＜0.01）。該研究的一個局限是糖皮質激素治療大多在3個月以內就會對病情產生顯著改善［9］，3個月時僅有6例患者仍處于疾病的活動期，僅7例BP180抗體水平高于診斷臨界值。

Lévy-Sitbon 等［10］于 2014 年進行了類似的研究。30 例大皰性類天皰瘡患者入組并被隨訪1年。BPDAI評分分別在基線水平、30、90、360 d時評定。研究者同時記錄了每日新發水皰的數量、患紅斑或丘疹或水皰或糜爛的皮膚面積、總皮損面積。結果顯示，BPDAI評分和患紅斑或丘疹或水皰或糜爛的皮膚面積、總皮損面積、每日新發水皰數、抗BP180抗體滴度顯著相關（均P＜0.01）。BPDAI在治療早期迅速下降，其分值和皮損活動度關聯緊密。該研究尚未比較不同評分人員打分的可重復性，且由于樣本量較少，尚不能得出基線水平BPDAI臨界值以區分重度BP患者和中度BP患者。

Wijayanti等比較了BPDAI和ABSIS評分的評分者間一致性、評分者內部一致性［9］。初步結果顯示，BPDAI的評分者間一致性（組內相關系數ICC 0.98；95%CI0.96～0.98）高于ABSIS（ICC 0.94；95%CI0.91～ 0.96）。兩評分方法的評分者內一致性均接近1.0。該研究的局限是急性期BP患者過少。

三、其他評價方法

有些研究者根據個人研究需要，制定了大皰性類天皰瘡的分級評分方法，舉例如下。Lee等［11］2012年的研究中，借鑒了Herbst和Bystryn［12］的尋常型天皰瘡病情的評估方法，制定了大皰性類天皰瘡病情的評估方式。疾病活動度由病情程度評分和治療強度評分累加而得。病情程度依據受累體表區域數（頭皮、面部頸部、胸腹、背部、上肢、下肢）計0～6分，如果口腔黏膜受累則加1分。治療強度根據控制病情需要用到的藥物種類、劑量計0～6分：其中0～3分評價相當于甲基潑尼松劑量的糖皮質激素的使用情況，0分為未使用，＜8 mg/d為1分，8～24 mg/d每天為2分，＞24 mg/d為3分。1分為其他藥物輔助治療情況，如果使用了氨苯砜、米諾環素等其他藥物治療，則加1分。2分為潑尼松沖擊治療或靜脈免疫球蛋白（IVIG）。BP患者的疾病活動度計為0～13分：其中1～4分為輕度BP，5～8分為中度，9～13分為重度。這一評分方式的缺點在于用藥情況受病情以外其他因素影響較強，如醫生用藥的意愿，藥物治療對個體患者的效果，患者的合并癥等［4］。由于該評分過于強調用藥情況，對皮損數量、性質的評定都不夠細化。

2010年，趙邑等［13］應用了如下評價方法：根據皮膚受累面積及平均皮損嚴重程度得到總體疾病的活動度。①受累總面積評分：分別判斷發部、面、頸、雙手、雙前臂、雙上臂、臀部、雙足、雙小腿、雙大腿、軀干皮損面積百分比，然后根據中國九分法原則，將各部位皮損受累面積百分比乘以相應部位所占體表面積比例得到各部位受累面積，然后將各部位受累面積累加得到受累總面積。根據國際慣例，對受累總面積評分：0分為無皮疹；1分為受累總面積小于10%；2分為10%～29%；3分為30%～49%；4分為50%～69%；5分為70%～89%；6分為90%～100%；②平均皮損嚴重程度判斷，根據皮損描述的紅斑、水皰、大皰特征判斷皮損平均嚴重程度：0為無皮損；1為輕度；2為中度；3為重度。將受累總面積評分和平均皮損嚴重程度分值相乘得出患者疾病活動度的總體評分。該文作者也指出，臨床上常用疾病累及總面積和皮損嚴重程度綜合進行病情評估，但當時尚無統一可靠的定量評價方法。可以看出該評價方法對皮損嚴重程度的判讀較為主觀，受醫生因素影響大。

2004年，Tsuji-Abe等［14］研究 BP180抗體滴度和大皰性類天皰瘡病情嚴重程度的相關性時，對BP疾病活動度評估采用了下述方法：根據體表面積受累情況，用0～4分對病情評分。0分為沒有皮損（紅斑、水皰、糜爛），1分為皮損不超過20%的體表面積，2分為不超過40%的體表面積受累，3分為不超過60%，4分為不超過80%。病情緩解定義為紅斑、水皰、糜爛完全愈合，不需治療或僅需小劑量口服潑尼松（＜ 5 mg/d）就能維持。Feng等［2］于 2008年對 20例 BP 患者的類似研究中也運用了該評估方法。該評估方式的缺點在于不夠精細，不能及時反映疾病活動度的變化，沒有考慮到黏膜受累的情況。

2003年，金巖等［15］對HLA-Ⅱ類基因與大皰性類天皰瘡的相關性研究中，用到的評價方法也基于受累體表面積：病情：①重度，指不斷出現張力性水皰和顯著紅斑，累計體表面積50%以上；②中度，指皮損面積在20%～50%之間；③輕度，皮疹散在分布或局限在身體某一部位，面積低于20%。病期：①活動期，指患者不斷出現張力性水皰和顯著紅斑；②緩解期，無明顯水皰發生，只有陳舊皮損。也有研究者僅根據水皰、糜爛的數量進行評分，或者完全依照醫生對病情活動度的主觀印象進行 0 ～ 4 分評分［16］。

以上評估方法，均缺乏相應的信度、效度評估，評分標準主觀性強，且存在各自不足，因而也未能得到業內的廣泛認可使用，影響了其臨床應用。

四、結語

大皰性類天皰瘡疾病面積指數評分和自身免疫性皰病嚴重程度評分的提出，使評估大皰性類天皰瘡疾病嚴重程度有了統一的標準。在BPDAI評分提出之前，對BP患者病情評估的方法不夠精確定量，或未得到業內廣泛認可，因而不同臨床試驗的結果缺少可比性。一個統一、廣泛認可的評分標準，能讓醫務工作者更加準確地評估BP的嚴重程度、活動度、療效等，有利于比較不同機構的臨床試驗結果，為大皰性類天皰瘡的治療提供更多更可靠的臨床證據。目前應用BPDAI于實踐中的臨床試驗還較少，且對該評分的信度效度檢驗仍在進展中。在進行該病相關研究時，應盡量使用認可度高的、經過信度效度檢驗的評估方法，這樣不僅有利于同類研究間結果的比較，還能促進該評估方法日趨完善［6］。

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Clinical measures of bullous pemphigoid

Liu Yidi,Zuo Yagang,Li Li
Department of Dermatology,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100730,China

Bullous pemphigoid （BP）is a group of autoimmune blistering skin diseases.There are special measures for the assessment of disease severity and therapeutic response in autoimmune bullous skin diseases.Common scoring indexes include autoimmune bullous skin disorder intensity score （ABSIS）,bullous pemphigoid disease area index（BPDAI）,and so on.ABSIS has been validated,and is widely applied in evaluation of pemphigus vulgaris and other autoimmune blistering diseases.BPDAI is still in the process of verification,and has been applied in only a few clinical trials.The evaluation of diseases by ABSIS and BPDAI is both based on a global assessment of skin and mucosal lesions,and degree of subjective pruritus.

Pemphigoid,bullous;Autoimmunity;Severity of illness score;Bullous pemphigoid disease area index;Clinical outcome measures

Li Li,Email:lilipumch2007@sina.com

2015-07-17）

（本文編輯：吳曉初）

李麗，Email：lilipumch2007@sina.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.01.023

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