系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞衰老的研究進(jìn)展

王智琴 彭學(xué)標(biāo)

510515廣州，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院皮膚科

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞衰老的研究進(jìn)展

王智琴 彭學(xué)標(biāo)

510515廣州，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院皮膚科

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種累及多器官、多系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)多樣的慢性自身免疫性疾病。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）是一類中胚層來源的非造血干細(xì)胞，是造血微環(huán)境的重要成分。多項(xiàng)研究表明，SLE是一種干細(xì)胞疾病，不僅造血干細(xì)胞存在異常，間充質(zhì)細(xì)胞（MSC）也存在異常，具體表現(xiàn)為：生物學(xué)特征改變、細(xì)胞骨架及超微結(jié)構(gòu)異常、端粒縮短、端粒酶及SA-β-Gal活性增強(qiáng)、分化能力減弱、免疫調(diào)節(jié)功能異常等衰老特征；其衰老機(jī)制可能與MSC內(nèi)p53/p21cip1、p16INK4a/Rb、p27kip1/pTEN表達(dá)上調(diào)、ROS水平升高、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、表觀遺傳學(xué)改變等有關(guān)。

紅斑狼瘡，系統(tǒng)性；間質(zhì)干細(xì)胞；衰老；造血干細(xì)胞；端粒；后成說，遺傳

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種累及多器官、臨床表現(xiàn)多樣的自身免疫性疾病，T、B淋巴細(xì)胞異常活化，炎癥因子、自身抗體過量產(chǎn)生在SLE疾病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSC）是一類中胚層來源的非造血干細(xì)胞，是造血微環(huán)境的重要成分，具有高度自我更新、體外高度擴(kuò)增、多向分化、支持造血、免疫調(diào)節(jié)及誘導(dǎo)免疫耐受能力、免疫原性弱、組織修復(fù)再造等特點(diǎn)。許多學(xué)者認(rèn)為SLE是一種干細(xì)胞疾病，現(xiàn)就SLE的MSC衰老特征及可能的衰老機(jī)制概述如下。

一、MSC的生物學(xué)功能

MSC功能：①支持造血：MSC可通過分泌細(xì)胞因子，與造血干細(xì)胞直接接觸等方式調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞增殖更新、以及分化為成熟的血細(xì)胞；②免疫原性弱：MSC不表達(dá)MHC-Ⅱ、HLA-DR和表達(dá)少量的MHC-Ⅰ，這種特點(diǎn)使其不激活CD4+細(xì)胞，逃過異體抗原識別；③免疫調(diào)節(jié)：MSC可通過細(xì)胞間的直接接觸和釋放可溶性細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能；④組織修復(fù)再造：在局部微環(huán)境的誘導(dǎo)下，無需誘導(dǎo)劑，較明顯地集中于受損傷部位，并向損傷修復(fù)所需的組織細(xì)胞分化。Shi等［1］發(fā)現(xiàn)，將MSC靜脈注射到狼瘡鼠體內(nèi)，24 h后能歸巢到各臟器，包括肺、腎、脾、心、淋巴結(jié)，但主要在腎、肺。

二、MSC衰老的特征

MSC衰老表現(xiàn)［2］：①細(xì)胞增殖緩慢，細(xì)胞集落數(shù)量下降、集落變小；②細(xì)胞體積增大，肌動(dòng)蛋白應(yīng)力纖維重排、過度聚集，超微結(jié)構(gòu)改變；③端粒縮短、端粒酶活性增強(qiáng)；④衰老相關(guān)的β半乳糖苷酶活性增加、細(xì)胞遷移能力減弱；⑤分化潛能顯著下降；⑥多種細(xì)胞因子分泌異常及免疫調(diào)節(jié)能力異常；⑦M(jìn)SC出現(xiàn)明顯的不可逆G1期阻滯，細(xì)胞凋亡增多；⑧內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激系統(tǒng)激活、以及細(xì)胞內(nèi)活性氧水平升高；⑨調(diào)節(jié)細(xì)胞生物學(xué)行為相關(guān)基因的表達(dá)變化，如，生長調(diào)控蛋白（p53、p21、p16等）異常表達(dá)；⑩細(xì)胞衰老相關(guān)表觀遺傳學(xué)改變。

三、SLE患者的MSC

1．SLE患者的MSC生物學(xué)特征：SLE患者的MSC有早衰跡象［3-5］，MSC體外生長較正常人緩慢，體積增大，易衰老，且貼壁緊密，胰酶消化時(shí)間延長且不易消化，傳代過程中活力逐漸喪失，倍增時(shí)間更長。Nie等［4］報(bào)道，SLE患者M(jìn)SC較正常MSC生長速率更慢，增殖能力弱，傳代至第3代后大而扁，4代之后細(xì)胞不能融合；但MSC表面免疫標(biāo)記無差異。Sun等［3］發(fā)現(xiàn)，SLE患者BM-MSC體外僅能傳代10代左右（正常人25～40代）；但SLE患者染色質(zhì)核型正常。

2．SLE的MSC超微結(jié)構(gòu)明顯出現(xiàn)了衰老的征象［6］：SLE的MSC內(nèi)見大量自噬體，細(xì)胞核不規(guī)則，常染色質(zhì)豐富，異染色質(zhì)少見，胞質(zhì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹，足突形成；細(xì)胞骨架F肌動(dòng)蛋白排列紊亂，應(yīng)力纖維失去沿細(xì)胞極性，且在某些部位濃聚成團(tuán)即過度聚合現(xiàn)象；紐蛋白在細(xì)胞邊緣排列紊亂，細(xì)胞核周圍增多。在體外培養(yǎng)過程中，MSC內(nèi)活性氧水平隨著傳代的代數(shù)而升高。Shi等［1］發(fā)現(xiàn)，SLE患者的BM-MSC內(nèi)活性氧水平較正常高，F(xiàn)肌動(dòng)蛋白高度聚集，細(xì)胞的遷移歸巢減弱，提示可能導(dǎo)致細(xì)胞骨架改變，細(xì)胞歸巢遷移運(yùn)動(dòng)受阻，組織修復(fù)再造能力降低。此外，孟德芳等［7］和 Li等［5］發(fā)現(xiàn)，SLE 患者M(jìn)SC內(nèi)SOD水平降低，活性氧水平升高；P13K/AKT/p-Fox03信號通路活化，轉(zhuǎn)錄因子Fox03磷酸化。提示在SLE患者BM-MSC細(xì)胞中，高水平活性氧可能促進(jìn)細(xì)胞衰老，P13K/AKT/p-Fox03信號通路發(fā)揮重要作用。

3.SLE患者的MSC細(xì)胞端粒以及端粒酶活性的改變：端粒酶是一種核酸核蛋白酶，由RNA，反轉(zhuǎn)錄酶，結(jié)合蛋白組成，能以自身的RNA為模板在染色體末端合成端粒重復(fù)序列，以維持端粒長度，減緩細(xì)胞衰老。大多數(shù)體細(xì)胞檢測不到其活性，端粒酶活性主要在干細(xì)胞及大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中檢測到［8］。端粒、端粒酶的功能失調(diào)將影響細(xì)胞周期的穩(wěn)定性、細(xì)胞增殖分化、凋亡、衰老［9］。有報(bào)道［10］MSC 轉(zhuǎn)染了端粒酶后，MSC 壽命延長，分化能力增強(qiáng)。Nie 等［4］和 Kurosaka 等［11］報(bào)道，SLE患者的MSC端粒酶高表達(dá)，與疾病活動(dòng)指數(shù)相關(guān)，可能觸發(fā)了狼瘡MSC早衰機(jī)制，參與SLE的發(fā)病。有學(xué)者認(rèn)為，細(xì)胞染色體末端端粒縮短將激活p53、啟動(dòng)DNA損傷、細(xì)胞周期停滯。但目前端粒長度的縮短導(dǎo)致細(xì)胞分裂停止的機(jī)制尚不完全清楚，

4.SLE患者M(jìn)SC的衰老相關(guān)β半乳糖苷酶（SA-β-Gal）活性：β半乳糖苷酶（SA-β-Gal）是體內(nèi)外細(xì)胞衰老的標(biāo)志酶，研究發(fā)現(xiàn)，正常人的hUC-MSC隨著傳代次數(shù)的增多，SA-β-Gal陽性細(xì)胞比例不斷增加；正常人和SLE患者BMMSC在體外培養(yǎng)均有衰老現(xiàn)象：細(xì)胞內(nèi)SA-β-Gal呈陽性，但是SLE患者的BM-MSC的SA-β-Gal活性以及SAβ-Gal陽性的BMSC比率及較正常人高［5］。

5.SLE患者M(jìn)SC的分化能力存在異常：細(xì)胞衰老的MSC特征之一為分化能力下降。SLE的BM-MSC向脂肪分化能力下降，脂蛋白酶（LPL）mRNA表達(dá)水平低；此外，形成鈣結(jié)節(jié)少，其細(xì)胞表面Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2/核心結(jié)合因子（Runx2/CBFAl）、降鈣素 mRNA 表達(dá)水平低。Tang 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，SLE的BM-MSC中核轉(zhuǎn)錄因子NF-kβ過度活化，通過BMP/Smad信號通路，抑制BMP-2促成骨作用，導(dǎo)致SLE患者的BMMSC成骨分化能力明顯降低，最終出現(xiàn)骨質(zhì)疏松等癥狀。Ross等［13］報(bào)道，老年人骨質(zhì)疏松可能是由于MSC分化為成骨細(xì)胞的能力下降而導(dǎo)致，由此，推測SLE患者存在骨代謝異常表現(xiàn)為全身性骨質(zhì)疏松，除與糖皮質(zhì)激素的長期應(yīng)用有關(guān)，可能也與MSC向成骨細(xì)胞誘導(dǎo)分化的能力下降有關(guān)。

6.SLE患者M(jìn)SC免疫調(diào)節(jié)及細(xì)胞因子分泌異常：SLE的MSC 的免疫調(diào)節(jié)能力較正常 MSC 降低［14］。Nie 等［4］報(bào)道，在PHA刺激條件下，SLE與正常人的MSC均與自體T細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)SLE患者M(jìn)SC對T細(xì)胞增殖的抑制作用較正常人明顯低。SLE患者的MSC調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌異常：Th1細(xì)胞因子（INF-γ、TNF-a、IL-2） 較正常偏低，Th2 細(xì)胞因子（IL-4、IL-6、IL-10）水平較正常人高；其中血清IL-10、TNF-a水平與SLEDAI呈正相關(guān)。

四、SLE的MSC衰老的機(jī)制

細(xì)胞衰老機(jī)制的假說：①復(fù)制性衰老-端粒縮短；②細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)失衡；③氧化應(yīng)激；④衰老的表觀調(diào)控；⑤線粒體損傷。

1.SLE患者的MSC細(xì)胞衰老相關(guān)蛋白基因的表達(dá)變化：MSC衰老的調(diào)節(jié)機(jī)制主要包括p53/p21cip1、p16INK4a/Rb、p27kip1/pTEN等調(diào)節(jié)機(jī)制。體外研究發(fā)現(xiàn)，隨著培養(yǎng)代數(shù)增加，BM-MSC細(xì)胞體積增大，SA-β-Gal活性增加，呈現(xiàn)衰老征象，同時(shí)p16INK4a、p53、p21Cpi1、p27等細(xì)胞周期蛋白依賴激酶（CDKs）高表達(dá)。Gu 等［15-16］、Tan 等［17］及 Shibata 等［18］先后發(fā)現(xiàn) SLE患者的 MSC內(nèi) p16INK4a、p53/p21cip、p27kip1/pTEN表達(dá)均明顯增高，p16INK4a的下游基因如，p-Rb表達(dá)降低，BM-MSC呈現(xiàn)顯著的周期抑制，細(xì)胞停滯在G0/G1期。用siRNA技術(shù)分別干預(yù)SLE患者 BM-MSC的p21cip1、p16INK4、pTEN的表達(dá)，均發(fā)現(xiàn)BM-MSC細(xì)胞增殖增強(qiáng)、SA-β-Gal活性降低，逆轉(zhuǎn)SLE患者BM-MSC的衰老特征。此外，Gu等［19］還發(fā)現(xiàn) SLE 患者 β 連環(huán)蛋白、p53、p21 蛋白水平較正常高，GSK-3β蛋白水平較正常降低；且沉默β連環(huán)蛋白表達(dá)后，BM-MSC的衰老特征可部分逆轉(zhuǎn)；提示過度活化的wnt/β連環(huán)蛋白信號通路可能是通過p53/p21高表達(dá)，從而參與介導(dǎo)SLE的BM-MSC細(xì)胞衰老過程。

2.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與SLE的BM-MSC的衰老過程：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活的信號通路主要為：未折疊蛋白反應(yīng)UPR，是一種細(xì)胞對抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的自身保護(hù)機(jī)制。目前研究認(rèn)為，UPR機(jī)制主要有：①減弱翻譯能力，減少新蛋白合成，防止未折疊蛋白進(jìn)一步積聚；②上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶等保護(hù)性基因的表達(dá)，包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白GRP78和GRP94；③誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Gu等［20］發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形態(tài)發(fā)生改變：擴(kuò)張、腫脹、扭曲變形；GI期阻滯；且BM-MSC高表達(dá)P27以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白GRP78，低表達(dá)SKP2（類似泛素連接酶，參與p27的降解）；提示SLE患者BM-MSC內(nèi)P27-SKP2在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞衰老中發(fā)揮作用。

3.SLE患者的MSC細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常：細(xì)胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要包括3種：內(nèi)源性途徑、外源性途徑以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑。研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者M(jìn)SC細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的細(xì)胞色素C增多，參與內(nèi)源性細(xì)胞凋亡途徑［5］。細(xì)胞內(nèi)Fas及FasL，TNFR-α1，TNF-α在蛋白水平表達(dá)明顯上調(diào)，參與外源性凋亡途徑；以及凋亡調(diào)控基因Bcl-2、Bax、Caspase8在mRNA水平上調(diào)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

4.SLE患者的MSC細(xì)胞衰老相關(guān)表觀遺傳學(xué)改變：表觀遺傳修飾是指DNA序列不發(fā)生變化，而基因的表達(dá)卻發(fā)生了可遺傳的改變，其中DNA甲基化是最主要的一種形式。在正常狀態(tài)下，重要基因如DNA修復(fù)基因（如MGMT、p16）、DNA轉(zhuǎn)錄基因或抑癌基因等為非甲基化，而當(dāng)其發(fā)生甲基化時(shí)，基因部分功能喪失，CpG甲基化與轉(zhuǎn)錄活性呈反比，致細(xì)胞DNA損傷不能被修復(fù)及增殖能力減弱。在hUC-MSC擴(kuò)增傳代的前期MGMT基因未出現(xiàn)甲基化；當(dāng)細(xì)胞傳至后期時(shí)MGMT基因出現(xiàn)了甲基化，MGMT蛋白表達(dá)幾乎缺失；而hUC-MSC內(nèi)的P16基因培養(yǎng)全程未出現(xiàn)甲基化。提示MGMT甲基化可能參與MSC衰老過程。T細(xì)胞的甲基化水平對基因表達(dá)有調(diào)節(jié)作用以及脫甲基的T細(xì)胞（或甲基化有缺陷的T細(xì)胞）可激活巨噬細(xì)胞從而引發(fā)T細(xì)胞凋亡，自身抗原釋放，B細(xì)胞過度活化產(chǎn)生抗核抗體、抗DNA抗體等，導(dǎo)致SLE在內(nèi)的自身免疫性疾病的發(fā)生［21］。SLE患者的MSC細(xì)胞內(nèi)的甲基化水平如何，尚待進(jìn)一步研究。

五、嘗試MSC移植治療SLE

SLE的傳統(tǒng)治療為糖皮質(zhì)激素、免疫抑制等藥物，由于長期使用不良反應(yīng)大，部分難治性SLE效果不佳。目前，難治性頑固性SLE患者可行同種異體MSC移植。Ikehara等［22］報(bào)道，在異基因（供體為孫猴）造血干細(xì)胞和骨髓MSC共移植治療狼瘡鼠，生存期超過2年，且小鼠未發(fā)生移植物排斥反應(yīng)。Sun等［23］報(bào)道，同種異體MSC移植治療4例CTX/GC抵抗的難治性SLE，發(fā)現(xiàn)可逆轉(zhuǎn)患者的多器官功能紊亂，改善腎功能，降低血清抗體滴度以及重建MSC向成骨分化能力從而改善骨質(zhì)疏松。Carrion等［24］報(bào)道，自體骨髓MSC移植治療2例SLE效果卻不理想，提示SLE的MSC存在缺陷。由于MSC比起HSC免疫原性低，不容易產(chǎn)生排斥反應(yīng)，Baxter等［25］證實(shí)了MSC可預(yù)防以及治療移植物抗宿主疾病。美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)MSC近60項(xiàng)臨床試驗(yàn)，自身免疫性疾病就是其中之一。目前有關(guān)MSC移植治療SLE逐漸成為熱點(diǎn)。

六、展望

SLE的MSC存在早衰特征，為臨床尋找SLE的基因治療和細(xì)胞治療提供新的靶點(diǎn)，有深遠(yuǎn)意義。其衰老機(jī)制可能與間充質(zhì)細(xì)胞內(nèi)活性氧水平升高、p53/p21cip1、p16INK4a/Rb、p27kip1/pTEN等衰老相關(guān)基因表達(dá)異常，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激及表觀遺傳學(xué)改變有關(guān)。那么p53/p21cip1、p16INK4a/Rb、p27kip1/pTEN三種衰老調(diào)節(jié)機(jī)制是否相同？是其中一種或兩種起主要作用？以及三者是否存在相互協(xié)調(diào)作用？以及BMMSC細(xì)胞內(nèi)線粒體損傷情況？這些問題尚待進(jìn)一步研究。

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［21］Strickland FM,Richardson BC.Epigenetics in human autoimmunity.Epigenetics in autoimmunity-DNA methylation in systemic lupus erythematosus and beyond ［J］.Autoimmunity,2008,41（4）:278-286.DOI:10.1080/08916930802024616.

［22］Ikehara S.new strategies for allogeneic BMT［Z］.2003:32,s73-s75.DOI:10.1038/sj.bmt.1703948.

［23］Sun L,Akiyama K,Zhang H,et al.Mesenchymal stem cell transplantation reverses multiorgan dysfunction in systemic lupus erythematosus mice and humans ［J］.Stem Cells,2009,27（6）:1421-1432.DOI:10.1002/stem.68.

［24］Carrion F,Nova E,Ruiz C,et al.Autologous mesenchymal stem cell treatment increased T regulatory cells with no effect on disease activity in two systemic lupus erythematosus patients［J］.Lupus,2010,19（3）:317-322.DOI:10.1177/0961203309348983.

［25］Baxter MA,Wynn RF,Jowitt SN,et al.Study of telomere length reveals rapid aging of human marrow stromal cells followingin vitroexpansion［J］.Stem Cells,2004,22（5）:675-682.DOI:10.1634/stemcells.22-5-675.

（本文編輯：吳曉初）

《中國皮膚性病學(xué)書目提要及著者傳略》征文及研修班招生

為全面地總結(jié)我國皮膚性病學(xué)文獻(xiàn)及在歷史傳承中作出貢獻(xiàn)的著者，廖萬清院士、禤國維國醫(yī)大師領(lǐng)銜編輯《中國皮膚性病學(xué)書目提要及著者傳略》。該書將編輯4 000種皮膚性病學(xué)書目提要，1 000多名著者傳略。凡為本書提供書目提要及著者傳略者、向籌建的中國皮膚科博物館贈(zèng)送文物者，可獲贈(zèng)《中國皮膚科學(xué)史》（600元）1冊。為推廣我國外用中藥制劑臨床應(yīng)用，2016年7月下旬在西安舉辦皮膚美容化妝品制劑研修班。凡是報(bào)名注冊者獲贈(zèng)《皮膚美容化妝品制劑手冊》第二版1冊；對《皮膚病中醫(yī)方劑制劑手冊》有需求者贈(zèng)送1冊。索取征文及招生詳細(xì)信息，來函必復(fù)。聯(lián)系人：馬振友，手機(jī)/微信13379033002，QQ386966727。

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Senescence of bone marrow mesenchymal stem cells in patients with systemic lupus erythematosus

Wang Zhiqin,Peng Xuebiao
Department of Dermatology,Nanfang Hospital,Southern Medical University,Guangzhou 510515,China

Systemic lupus erythematosus （SLE）is a chronic autoimmune disease characterized by multi-organ and multisystemic involvement and various clinical manifestations.Bone marrow mesenchymal stem cells （BM-MSCs）,a kind of non-hematopoietic stem cells originating from the mesoderm,are key components of hematopoietic microenvironment.Recent studies have indicated that SLE is a disorder of stem cells.Both hematopoietic and mesenchymal stem cells （MSCs）are abnormal in SLE,which mainly manifests as changes of biological characteristics,abnormal cytoskeleton and ultrastructure,shortened telomeres,increased telomerase and SA-β-Gal acitivity,decreased differentiative ability,aberrant immunoregulatory effect,and other features of senescence.The mechanism of MSC aging may be related to up-regulated expressions of aging-related genes p53/p21cip1,p16INK4a/Rb and p27kip1/pTEN,elevated levels of reactive oxygen species（ROS),endoplasmic reticulum stress,epigenetic alterations,etc.

Lupus erythematosus,systemic;Mesenchymal stem cells;Aging;Hematopoietic stem cells;Telomere;Epigenesis,genetic

Peng Xuebiao,Email:pengxuebiao@126.com

2015-04-27）

彭學(xué)標(biāo)，Email：pengxuebiao@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.01.024

廣東省自然科學(xué)基金（2014A030313317）

Fund program:Natural Science Foundation of Guangdong Province of China（2014A030313317）