心力衰竭外科治療現狀與進展

胡盛壽

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心力衰竭外科治療現狀與進展

胡盛壽

摘要心力衰竭是全球唯一呈增長趨勢的心血管疾病，通過外科治療手段來逆轉心室重構，輔助甚至替代受損心臟的功能，成為心力衰竭治療的未來主戰場。本文論述心衰外科干預的方式如冠狀動脈旁路移植術、心室成形術、二尖瓣成形術、心臟移植、心室輔助裝置、全人工心臟、細胞移植、基因治療及外科、機械和生物聯合治療的現狀、進展和局限性。

關鍵詞述評；心力衰竭；外科治療

心力衰竭（心衰）是各種心血管病晚期的臨床表現，是全球唯一呈增長趨勢的心血管疾病，發病率正隨著人口老齡化的發展而顯著上升。流行病學資料顯示，目前全球心衰患者已高達2 250萬人，且正以每年200萬人的速度逐年遞增[1]。近20年來，盡管心衰的藥物治療取得了長足進展，但研究表明，現有信號分子相關藥物并不能逆轉心肌重構，單純接受常規藥物治療，無癥狀的左心室功能嚴重減退[美國紐約心臟協會（NYHA）Ⅳ級]患者1年死亡率可高達50%[2]。因此，通過外科治療手段來逆轉心室重構，輔助甚至替代受損心臟的功能，改善心衰患者的預后和生活質量，成為心衰治療的未來主戰場。

心衰的外科干預可以分為四大類：第一類，通過外科手術改善或替代病損心臟的功能；第二類，使用機械裝置輔助或替代病損心臟；第三類，運用生物醫學手段提高病損心臟的功能；第四類，聯合外科手術、生物和機械裝置多手段綜合治療。現分別闡述如下。

1　外科手術治療

1.1冠狀動脈旁路移植術（CABG）

冠心病引起心肌缺血是導致心衰的主要病因之一，對于左心功能低下且存在冬眠心肌的冠心病患者，CABG仍然是其主要的治療方式之一。對于冠心病合并左心功能低下左心室射血分數（LVEF） <0.35%的患者，手術死亡率要明顯高于LVEF>0.50%的患者（6.6%比2.6%），但5年存活率要高于單純的藥物治療（63%比43%）[3]。盡管STICH研究[4]發現，CABG和口服內科藥物治療缺血性心衰患者的后5年全因死亡風險差異無統計學意義（36%比41%）,但新近一項STICH亞組臨床分析[5]結果表明，對合并2～3個不良預后因素[三支病變、LVEF<35%和(或)左心室收縮末期容積指數>75 ml/m2]的患者，心肌血運重建術的獲益遠大于口服內科藥物治療[4,5]。

體外和非體外CABG對缺血性心衰治療效果的影響仍需要進一步研究。盡管非體外循環CABG有避免缺血再灌注損傷、全身炎癥反應和手術時間縮短等優點，但一項研究結果表明，缺血性心衰患者并未從非體外循環CABG中獲益[6]。因此，需要設計大型多中心臨床試驗提供循證醫學證據。

1.2左心室重建術

缺血性心衰時由于室壁瘤繼發心室病理性擴張，正常錐形左心室因此變成球形，收縮和舒張功能均受限。因此通過外科手段來恢復左心室的正常形狀，降低左心室張力的心室重建術成為治療心衰的重要手段。目前臨床應用最多的外科術式主要包括室壁瘤切除加心室內環縮補片成形術（Dor手術）和室壁瘤線性切除加氈片修補術（改良Cooley手術）。阜外醫院自1996年開始對Dor手術進行改良，在切除室壁瘤后，只作心內膜環縮縫合，將左心室成形，不再使用補片。與經典的Dor手術進行比較，顯示改進后的方法不僅簡化了手術操作，而且減少了心室內補片本身所引發的血栓形成、殘留反向搏動等并發癥。

左心室重建術治療心衰（RESTORE）臨床研究[7]結果表明，術后5年內患者免再住院率達到78%，而且85%患者心功能由術前NYHA Ⅲ/Ⅳ級顯著改善為Ⅰ/Ⅱ級。而STICH研究[8]結果發現，同單純CABG比較，CABG同期左心室重建術盡管顯著減少左心室容積指數，但并未顯著降低心因死亡率（58%比59%）。但新近臨床研究包括STICH亞組分析[9]表明，術前左心室收縮末期容積指數<60 ml/m2和 LVEF ≥33%的心衰患者從左心室重建術中顯著獲益。因此選擇合適患者和保證心室重建效果是心衰外科治療的重要原則。

1.3二尖瓣成形術

心衰患者中二尖瓣關閉不全（MR）往往是功能性的，即繼發于二尖瓣環和左心室的擴張。但不論是來自于缺血性病變或心肌病繼發MR，都會進一步損害左心室的功能，促使心室功能失代償[10]。Romano等[11]的臨床經驗顯示在左心室功能嚴重減退的MR患者中，通過實施二尖瓣成形術，保存二尖瓣瓣器的完整性，減少二尖瓣反流，可以有效維護患者的心功能。MR的處理時機、二尖瓣成形術（MVP）或二尖瓣置換術（MVR）的選擇仍有爭議。MVP可以更好地保存瓣葉及瓣下結構，保護左心室功能，減少術后抗凝引起出血及抗凝不足引起血栓等并發癥。但一項隨機對照臨床試驗結果顯示，心衰患者MVP術后1年左心室逆重構程度即左心室收縮末期容積指數與MVR術后比較，差異無顯著統計學意義（ml/m2，54.6±25.0比60.7±31.5），但需要進一步隨訪明確長期臨床應用結果。

1.4心臟移植

在現階段，心臟移植仍是治療終末期心衰患者金標準，其1年、5年和10年的生存率可以達到85%、70%和60%，而且90%的受體能維持心功能在NYHAⅠ級水平，目前每年全球大約完成4 500例心臟移植[12]。我國2014年共完成324例移植手術，阜外醫院自2004年至2012年共完成371例心臟移植手術，術后11年和5年的生存率分別為89%和75%。術前合并有肺動脈高壓、嚴重肝、腎功能不全、糖尿病終末期臟器損害的患者不適合心臟移植治療。而移植后遠期的免疫排斥反應、移植心臟的慢性血管病變以及惡性腫瘤的發生也是心臟移植術后仍是需要長期關注的問題[13]。供體的缺乏仍是制約心臟移植最大的瓶頸，而且心衰患者等待供心期間6個月和1年病死率分別為21%和41%[14]。因此未來需要通過探索邊緣供心、活體供心、異種供心和人工心臟等新興手段來解決供體缺乏這一世界性難題。

2　機械裝置治療

2.1心室輔助裝置

心室輔助裝置作為心臟移植前的過渡支持治療和永久替代治療使用，能顯著提高終末期心衰患者生存率和生活質量，因此正成為終末期心衰患者重要治療方式。目前臨床上應用的心室輔助裝置主要包括如下幾種。

第一代心室輔助裝置，即以充盈—排空模式模擬自然心臟產生搏動性血流為特點的裝置。以HeartMate XVE和Novacor為代表，到目前為止分別有超過7 000例心衰患者接受過上述左心輔助裝置支持[15]。而且充血性心衰機械輔助隨機化評估（REMATCH）[16]結果表明，對于不適宜移植的終末期心衰患者，左心室輔助裝置接受者的l年生存率為52%，2年生存率29%，而藥物治療組1年和2年生存率分別僅為27%和13%。但此類裝置結構復雜、且泵失功率高、泵植入對受者體表面積要求高、術后電源導線感染發生率高限制了其在替代治療的進一步應用。

第二代心室輔助裝置，即以泵產生連續性高流量或高壓頭血流為特點的裝置，分為離心泵和軸流泵。在臨床上應用的主要是HeartMateⅡ、MicroMedDeBakey VAD、Jarvik-2000等軸流泵。新近的374例HeartMate II的替代治療臨床試驗結果[17]表明，1年和2年生存率分別為80%和79%，感染率3%，均無泵失功，且顯著提高患者生存率和生活質量。第二代心室輔助裝置由于體積小，耐久性長，目前正成為心臟移植前過渡支持治療和替代治療的主流心室輔助裝置類型，預計未來安裝軸流泵的心衰患者會增長到3 000例/年。

第三代心室輔助裝置，即以無接觸軸承設計中懸浮軸承為特點的連續行血流泵。目前進入臨床試驗磁懸浮心室輔助裝置主要有Incor、VentrAssist、DuraHeart和HVAD。其中HVAD是以磁懸浮和液力懸浮為設計特點的離心泵，重145 g，直徑4 cm，產生血流量最高可達10 L/min，放置在心包腔內而不需要另外腹膜外兜袋，是目前最小的三代心室輔助裝置。歐洲22例過渡支持治療臨床試驗結果表明，1年實際生存率80%，且10%的患者由于心功能恢復而撤除裝置，并且在6個月內保持左心正常功能。對三代心室輔助裝置用于替代治療的耐久性和穩定性的多中心臨床試驗正在進行。

國內對左心室輔助裝置的研究大多為探索性和短期臨床應用研究。在連續性血流泵方面，阜外醫院開發的FW-II型軸流泵完成前期體外測試和動物實驗后[18]，獲得中國食品藥品監督管理局批準后已應用治療5例心肌梗死合并室間隔穿孔急性心衰患者，并取得滿意效果[19]。但由于該類裝置屬于高端精密設備，需要臨床醫生、生物工程、機械、電子和加工多學科合作，方能開發出適合國人長期輔助裝置。

2.2全人工心臟

臨床研究觀察表明：約有30%晚期心衰患者是雙心室心衰竭，不能通過單純的心室輔助獲得穩定循環狀態。因此，全人工心臟對于挽救這些患者的生命具有重要的意義。同時也是合并瓣膜反流、嚴重心律失常、左心室附壁血栓、室間隔穿孔、慢性排斥反應、等待二次心臟移植或心腎聯合移植患者移植前過渡的最佳選擇[20]。

全人工心臟根據工作原理分為氣動泵和電動泵。SynCardia是目前應用最多氣動泵，重160 g，占用空間約400 ml，可提供70 m1的最大每搏輸出量和9.5 L/min的最大心輸出量。工作時空氣被打入氣室并將壓力傳導至血室，血液排出，相當于收縮期；氣室放氣時血室充盈，血液由心房流入血室，相當于舒張期。左、右心室同步收縮射血產生搏動性血流。目前已被植入到1 100多例心衰患者體內，最長存活時間是3.75年[21]。AbioCor是全球首個完全植入式電動泵，重900 g，工作時主動充盈，序貫射血，可提供60 m1的最大每搏輸出量和8 L/min的最大心輸出量。由于使用了經皮能量傳送技術，消除了經皮穿出的驅動線管，因此減少了感染的發生率[22]。胡盛壽曾于2007年在美國Kentucky大學完成2例牛的植入手術，對其性能也有第一感性認識。后該泵有10余例臨床應用，最長存活3年。新近研發的Carmat屬于電動泵，使用了血液相容性最佳植入材料，目前植入2例患者，最長存活135天[23]。

Syncardia作為最早被美國食品藥品監督管理局批準使用的臨時全人工心臟。Copeland等[24]的多中心非隨機對照前瞻性研究表明，在130例終末期心衰患者中，全人工心臟組移植前過渡支持治療的生存率79%，而相同入選標準患者對照組僅46%，后又長期隨訪發現移植后1年和5年生存率分別為76.8%和60.5%。植入后循環支持過程中死亡32例患者中，70%發生于兩周內，90%發生于40天內。全人工心臟手術的過程相對復雜，術后存在多種并發癥，如出血、感染、血栓栓塞、腦血管不良事件、多系統器官功能衰竭和裝置失功等。術后出血各中心報道早期發生率23%～62%，各種來源感染（電源線，呼吸道和尿道）是全人工心臟術后最常見并發癥，發生率在24%～77%。由于術中安裝裝置時空氣未排盡，術后易發生空氣栓塞[25]。

未來全人工心臟應向體型更小、便攜、血液成分破壞更小的全植入式設計方向發展。如利用無線技術傳輸信息和能源，通過Internet進行遠程監測和控制，消除電源線感染源，改善患者的活動能力。

3　生物治療

3.1 細胞移植治療

近年來干細胞移植成為心衰治療的熱點。其中將自體骨髓內的成體干細胞移植于心衰心臟的研究目前受到了普遍的關注。常用的細胞類型有：不作嚴格分離的自體骨髓單核細胞、自體骨髓內CD34+等前體細胞以及間充質干細胞。在CABG的同時向梗死心肌區域內直接注射或通過橋血管注入干細胞是運用較多的方法。阜外醫院的一項評價自體骨髓單核細胞治療在晚期缺血性心肌病患者的療效研究[26]結果表明，自體骨髓干細胞移植在技術操作上安全可行，同期進行再血管化治療更能改善患者心功能。心臟干細胞（CSCs）是目前公認的用于心臟再生治療最理想的干細胞。研究發現心肌梗死后注射CSCs到心臟梗死區域，可促進新生血管發生，心肌再生，提高心功能。人體的臨床研究也得到相同結果，SCIPIO試驗[27]的研究者將自體來源的CSCs經冠狀動脈輸入缺血性心肌病患者的心臟，4個月后發現患者的LVEF顯著提高。但一項共有811 例患者薈萃分析結果顯示，與對照組比較，經介入或外科途徑在跳動的心臟上經冠狀動脈注射細胞后患者LVEF 僅提高 2.99%，梗死面積減小 3.51%[28]。研究表明，移植的細胞滯留在心臟組織中極少，是影響細胞治療的主要原因之一，而經心內膜直接注射有難度，移植細胞在心肌組織中難以均勻分布，且移植細胞形成細胞團塊，還可能引起心律失常發生[29]。國外有研究嘗試將用于移植的細胞種植于一種可吸收或可降解的補片材料上，后再將細胞補片固定于心外膜上[30]。阜外醫院于2011年開始嘗試移植自體心耳+大網膜心肌塊包裹壞死區治療缺血性心肌病的患者[31]。自體心耳組織是一種組織塊，通過大網膜的包裹來提供血供，提高游離的心耳組織存活度。初步50例臨床結果顯示，其方法安全可行，不增加包括腹腔內的并發癥，且與對照組比較可提高心功能改善程度。

細胞移植生效的可能機制有：細胞分化形成成纖維細胞增加心肌組織張力（組織繃帶作用），移植細胞自身或刺激周圍細胞分泌促進血管再生的細胞因子等。但是到目前為止，還是沒有充分的證據證實移植的細胞可以遂人所愿分化成心肌細胞[32]。對于細胞移植的途徑、移植類型、在體分化、追蹤，以及功能評價還需要細致的研究。

3.2基因治療

采用病毒裸核DNA、質影脂質體和細胞等作為載體，攜帶血管內皮生成因子或肌漿內質網Ca2+三磷酸腺苷酶泵（SERCAZa）等，經微創切口直接心肌注射，以促進缺血心肌區域內血管與肌肉的生成。這種基因療法又被稱為“分子搭橋”。盡管初步的臨床試驗結果曾令人鼓舞，但新近較大規模的隨機雙盲對照試驗CUPID 2期臨床試驗（釋放SERCAZa），均未能證實原始有效終點。基因治療有其獨特的優勢，但如何發現不引起免疫和炎癥反應的理想載體、調節性釋放靶基因、提高靶基因對心肌細胞轉染的穩定性，以及如何避免誘發腫瘤的潛在威脅等問題仍須深入的探討[33]。

4　外科、機械裝置和生物聯合治療

由于干細胞在移植心肌缺血區域低存活率，使得其治療缺血性心衰效果顯著降低。而左心室輔助裝置有顯著心肌卸負荷、改善微環境的作用，同時一部分心衰患者心臟輔助卸負荷一段時間后可撤除裝置，甚至免于心臟移植達到逆重構，具體機制仍不清楚。有研究表明，左心輔助聯合細胞移植治療可顯著改善心功能，并提高心肌細胞存活率。Anastasiadis等[34]在植入Jarvik-2000軸流泵的同時，在心肌梗死區域注射自體來源分離的混合干細胞（CD133+、CD34+和CD105+為標記），結果顯示，左心輔助通過增肌心肌灌注延長干細胞壽命，改善心衰患者預后。但仍需要更多臨床研究確定適應證、方法和手術時機。

5　未來展望

心力衰竭治療是全世界醫療界共同面臨的一個難題，現階段外科治療的心衰患者還側重于經內科藥物治療后仍無法緩解癥狀的少數患者，因此未來外科治療發展空間巨大。相信隨著臨床醫學、生物醫學工程、材料學、電子學和機械加工的進步，更多心衰外科治療裝置會給終末期心衰患者帶來福音。

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（編輯：曹洪紅）

讀者·作者·編者

收稿日期:（2016-01-25）

中圖分類號：R541

文獻標識碼：C

文章編號：1000-3614（2016）03-0209-05

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.03.001

作者簡介：胡盛壽 中國工程院院士 主任醫師 博士生導師 主要從事重癥和終末期心臟病的研究 Email:hushengshou@yahoo.com

作者單位：100037 北京市，中國醫學科學院 北京協和醫學院 國家心血管病中心 阜外醫院 心血管疾病國家重點實驗室