妊娠期高血壓疾病患者母子兩代均應盡早開始心血管疾病防控

李玉明，楊寧，Peizhong Peter Wang

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妊娠期高血壓疾病患者母子兩代均應盡早開始心血管疾病防控

李玉明，楊寧，Peizhong Peter Wang

摘要心血管疾病（CVD）是導致女性死亡的首要原因。女性CVD發病率在絕經期后增加更為明顯，臨床癥狀不典型，預后差。女性CVD的早期防控研究迄今未受到應有重視。患有妊娠期高血壓疾病（hypertensive disorders in pregnancy,HDP）的女性，其CVD風險起源于妊娠期。HDP與CVD享有共同的病理生理機制，在防控上要進行一體化的臨床監測和干預。對于有子癇前期（pre-eclampsia，PE）高危因素者在妊娠期即應開始CVD一級預防；對于PE患者，在分娩后即應開始CVD的二級預防。對于有PE宮內暴露的子代，也應盡早開始CVD的一級預防。CVD的防控重點在控制危險因素及增強人體的自組織功能。

關鍵詞評論;高血壓，妊娠性；先兆子癇

心血管疾病（CVD）是導致女性死亡的首要原因[1]。美國女性死亡構成比中約有1/3為CVD，比死于癌癥、慢性呼吸道疾病、老年性癡呆和交通意外的總和還要高，是死于乳腺癌女性總數的10倍[2]。我國女性CVD發病率及死亡率近年明顯升高[3]。女性CVD發病率在絕經期后增加更為明顯，臨床癥狀不典型，易被忽視[4]。與男性比較，老年女性的CVD死亡率更高、預后也更差[5]。

女性CVD的早期防控研究迄今未受到應有重視。針對患有妊娠期高血壓疾病（hypertensive disorders in pregnancy,HDP）患者及其子代的CVD一級預防及二級預防的指南/共識也尚處空白。

1　對危險因素的防控可顯著減少CVD發病及死亡

CVD一級預防，指疾病尚未發生或疾病處于亞臨床階段時采取預防措施，控制或減少CVD危險因素，預防心血管事件，減少群體發病率。

美國近50年冠心病死亡率下降了50%，其中一級預防（危險因素控制）的貢獻率最大，全人群膽固醇水平下降0.34 mmol/L，收縮壓下降5.1 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，吸煙量下降11.7%，對死亡率下降的貢獻率分別為24.0%、20.0%和12.0%。二級預防和康復的貢獻率為11.0%，三級預防為9.0%，血運重建僅為5.0%。歐美國家的經驗提示，一級預防對降低冠心病發病率和死亡率至關重要。

公認的一級預防傳統危險因素包括：年齡、性別、種族、家族史、高膽固醇血癥、吸煙、糖尿病、高血壓、腹型肥胖、缺乏運動、飲食缺少蔬菜水果、精神緊張。除年齡、性別、家族史和種族不可改變，其他8種傳統危險因素均是可以改變的，換言之，是可以預防的。從疾病防治角度看，首要目標仍然是已明確的傳統危險因素[6]。

國內外針對女性CVD防控的研究大多集中于絕經期后。研究表明，患有HDP的女性，其CVD風險起源于妊娠期，這些根植于妊娠期的潛在危險因素在經歷長時間的“沉默期”后，在絕經期前后集中爆發[7]。這是男性、女性CVD臨床表現及預后有重大差異的主要原因[5]。

2　有HDP病史的女性遠期CVD風險顯著升高

研究表明，HDP患者是CVD的高風險人群，HDP是女性產后遠期發生CVD的重要預測指標甚或致病因素[8]。HDP分為四類：慢性高血壓、妊娠期高血壓、子癇前期（PE）/子癇及慢性高血壓并發PE/子癇。HDP在孕婦中的發病率約為8.0%，而PE的發病率為3.0%～7.0%。其中，PE是導致母胎死亡的三大主要因素之一，同時也是引發早產的最主要原因。

大量研究從多個方面證實了HDP是CVD的重要致病因素。英國的一項納入3 593例妊娠女性的回顧性隊列研究發現，PE/子癇組及妊娠高血壓組日后發生高血壓風險增加：PE/子癇組危險比（risk ratio ,RR）為3.19 [95% 可信區間（CI）:1.21～8.39]，另外，PE/子癇組因卒中而死亡的風險也增加，RR是3.59（95% CI:1.04～12.4）[9]。一項加拿大的包括5個病例對照研究和10個隊列研究的Meta分析，共納入1966年至2006 年116 175例PE/子癇患者和2 259 576例健康孕婦，結果發現有PE/子癇病史的女性遠期CVD風險增高。另外，有PE/子癇病史女性，遠期腦血管病風險和遠期心血管死亡風險均增加。同時，遠期CVD風險程度與PE的嚴重程度強相關[10]。2013年芬蘭的一個包括1966年出生的12 055例孕產婦大樣本前瞻性出生隊列研究結果顯示：即便在缺乏已知危險因素的情況下，不管何種類型的妊娠期血壓升高，遠期心血管疾病、慢性腎臟疾病和糖尿病發病風險均顯著增高；加強臨床監測、風險因素評估和早期干預將有益于妊娠期高血壓女性[11]。

臺灣學者對113.2萬例孕婦隨訪3年發現，與無PE/子癇病史的女性相比，有PE/子癇病史的女性遠期CVD風險差異極大：心肌梗死發生風險比（hazard ratio ,HR）為13.0（95% CI：4.6～6.3），心力衰竭發生HR為8.3（95% CI：4.2～16.4），卒中發生HR為 14.5（95% CI：1.3～165.1），遠期主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE，包括心肌梗死、心力衰竭、惡性心律失常和卒中）HR 為12.6（95% CI：2.4～66.3），該研究提示，與歐美等地區相比較，亞洲HDP女性的遠期CVD風險顯著升高[12]。

3　HDP病史女性子代CVD風險顯著高于同齡無宮內暴露病史者

荷蘭的一項納入 6 343對9歲兒童和母親的隊列研究發現，母親患HDP后，子代患高血壓的遠期風險明顯增加。子代血壓與對照組比較，PE組收縮壓高2.05 mmHg（95% CI： 0.72～3.38），舒張壓高1.00 mmHg（95% CI：-0.01～2.10）；妊娠高血壓組收縮壓高2.04 mmHg（95% CI：1.42～2.67），舒張壓高1.07mmHg（95% CI：0.60～1.54）[13]。英國學者的研究也發現在沒有其他血管病變或代謝紊亂的情況下，PE與子代血壓升高呈獨立相關[14]。

通過對2 868例前瞻性出生隊列研究發現，妊娠期高血壓孕婦中約有29.7%(22/74)的20歲子代已患有高血壓，子代終生風險指數(QRISK)增高2.5倍[15,16]。可以認為，從預防角度出發，經過宮內PE暴露的子代在生命初期即存在獨特的、終身的CVD風險，此類人群可以從早期CVD風險監測和早期進行的一級預防中獲益。

4　妊娠期是CVD防控重要機遇期

妊娠期是一個獨特的時期，人類生命周期中沒有任何時期如此重要。它對母子兩代人長久的健康產生深遠的影響。

4.1PE與CVD具有“共同前世（common antecedents）”

PE與CVD具有共同的危險因素，如高血壓、肥胖、脂代謝紊亂和胰島素抵抗等；另外，盡管PE與CVD之間的病生理機制尚不明了，但二者都存在血管內皮損傷、氧化應激、糖、脂代謝異常等“共同前世”，其中血管內皮損傷扮演了重要角色[6]。

正常人在孕期都會經歷一個短暫的“代謝綜合征”，包括一定水平的胰島素抵抗、高脂血癥、凝血異常等，是一種正常的生理反應。另外，正常妊娠也會上調炎癥級聯反應，包括白細胞計數增加等。但正常人的這種包括代謝綜合征和炎癥的“心血管危險因素聚集”，不會到達心血管和代謝疾病的發病閾值。然而，在HDP患者中，這種心血管危險因素聚集異常增高，超過了發病閾值，HDP的臨床表現隨之出現。這種多器官臨床表現主要是白細胞激活、血管內炎癥、內皮細胞功能不良和凝血異常等病理過程在不同靶器官的發生發展所致。HDP患者之所以超出這個閾值，可以被看作是機體一種糖、脂代謝途徑和血管功能的“應激試驗失敗”，反映出HDP患者的糖、脂代謝途徑和血管功能有潛在缺陷，這種異常反應在妊娠結束后依然持續存在，導致遠期發生CVD。

4.2HDP和CVD具有共同的生物標記物

有HDP病史女性較之無HDP病史女性，具有較高的血糖、胰島素、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、尿微量白蛋白水平，以及較低的高密度脂蛋白膽固醇水平。這些生化標記物是遠期CVD風險的經典預測因子。另外，也可據此鑒別出高危的年輕女性，以便對她們進行CVD早期篩查和干預。荷蘭的一項Meta分析發現，具有HDP病史的女性具有較高的同型半胱氨酸水平（0.77 ng/ml；95% CI： 0.27～1.26；P<0.01），這代表著分娩后內皮損傷并未終止。

另外，還有一些非經典的標記物，可用以預測、評估HDP，同時具有CVD風險預測價值[17]。（1）炎癥標記物：細胞間黏附分子、血管細胞黏附分子，白細胞介素-6、白細胞介素-10、E-選擇素；（2）凝血標記物：同型半胱氨酸、血管假性血友病因子、纖維蛋白原、纖連蛋白、內皮素；（3）血管生成因子：血管內皮生長因子、可溶性血管內皮生長因子受體-1；另外，還包括腫瘤壞死因子-a。這些非經典標記物可能比經典標記物具有更強的CVD預測價值。

有PE史女性，自妊娠期到分娩10～20年后，這些與內皮功能不良有關的標記物水平依然持續升高。說明PE患者分娩后很長時間，其內皮損傷及氧化應激、血管炎癥反應仍繼續存在。進一步提示，HDP與CVD享有共同的病理生理機制，HDP是“窺視”心血管及代謝異常的獨有“窗口”[2]。在防控上，要視作延續的病生理過程，要進行一體化的臨床監測和干預。

5　罹患HDP女性母子兩代均應盡早開始CVD一級預防

女性CVD的防控任重而道遠。毋容置疑，妊娠期為我們提供了一個改善母子健康水平的難得機會。對于有PE高危因素者在妊娠期即應開始CVD一級預防；對于PE患者，在分娩后即應開始CVD的二級預防。對于有PE宮內暴露的子代，也應盡早開始CVD的一級預防。

這些特殊人群的CVD一級預防主要針對危險因素的控制和干預。

目前，對于PE高危孕婦的早期干預同樣缺乏一致認同的方法。2013 美國婦產科醫師學會妊娠高血壓疾病指南[18]推薦對于PE高危女性在孕16周時給予小劑量阿司匹林（60～80 mg/d）；該指南同時也指出，出于安全考慮，阿司匹林帶來的個體風險問題仍需討論。動物試驗在妊娠頭3個月應用阿司匹林可出現脊椎裂、頭顱裂、面部裂、腿部畸形，以及中樞神經系統、內臟和骨骼的發育不全；在臨床也有發生胎兒出生缺陷的報道；在妊娠的最后2周，可增加胎兒出血或新生兒出血的危險，在妊娠晚期長期用藥也有可能使胎兒動脈導管收縮或早期閉鎖，導致新生兒持續性肺動脈高壓及心力衰竭。

6　女性CVD防控：特殊問題，謹慎應對

生命是功能強大的自組織系統。人體作為開放的復雜巨系統的前提是“開放”。人體系統與周圍環境之間存在物質、能量、信息交換，從環境中吸取有序能（有序能就是推動機體有序化進程的能量），并向環境排出系統在代謝過程中不得不產生的無序能。機體有序能充足，則自組織功能良好，適應環境和應激的能力就越強。從宏觀上講，CVD的防控應該從增強整體的自組織功能做起。

由于妊娠期用藥事關母胎兩代安全，故而需特別謹慎。許多可安全應用于孕乳期外的藥物，在這個特殊“時間窗”前亮出紅牌。鑒于預防用阿司匹林有不可忽視的不良作用，指南中對其使用未達成一致共識，我們提出了內源性有序能可以安全用于妊娠女性，并進而改善PE高危患者發病風險。相較于現有藥物，輔酶Q10及左卡尼汀屬內源性有序能，由機體自身所產生，可以安全應用于女性CVD一級預防。其中，輔酶Q10細胞是一種內源性類維生素物質，可以從發病環節上緩解PE高危孕婦的缺血缺氧狀態。同時，作為抗氧化劑，輔酶Q10細胞抗脂質過氧化能力最強，并可與其它抗氧化劑協同作用，顯著改善氧化應激，進而減少PE患者的內皮細胞損害。國外一項隨機雙盲對照研究顯示，對于PE高危孕婦從妊娠20周開始給予輔酶Q10細胞（200 mg/d），直至分娩，發現可降低PE發生的風險[19]。故而，在已有試驗基礎上，我們建議對于PE高危女性，可以在孕前加用輔酶Q10細胞。另外，PE患者脂質代謝異常，游離脂肪酸水平升高，導致脂質介導的氧化應激和內皮損傷。左卡尼汀作為一種促進脂代謝的內源性物質，可有效改善HDP患者的脂代謝紊亂并改善胰島素抵抗。需要注意的是，口服左卡尼汀可被腸道菌群分解為三甲胺（TMA），進而在肝臟中生成氧化三甲胺（TMAO），后者有導致動脈粥樣硬化的潛在風險，故暫不建議孕婦口服使用。但在PE患者中靜脈應用是安全的。

值得一提的是，最新的研究表明，3 3-二甲基丁醇（3,3-dimethyl-1-butanol,DMB）可以通過抑制肉堿、膽堿等經腸道細菌產生的TMA，從而顯著減低小鼠的TMAO水平，抑制動脈粥樣斑塊形成[20]。它是一種可經食物提供的外源性物質，一些冷壓特級初榨橄欖油、香醋和葡萄籽油天然富含DMB。DMB有望成為PE高危患者CVD一級預防的極具潛力的有序能。

除此之外，曲美他嗪從理論上也可以改善PE患者的缺血缺氧狀態，動物實驗已經證實了在懷孕動物中安全性。我們期望能夠在PE患者中開展相關的臨床研究，以進一步探討曲美他嗪作為一種外源性有序能在早發PE患者中的應用可能性和價值。

從妊娠期開始的女性及子代CVD防控在我國處于空白階段，國外相關研究也剛剛起步。借助于國內豐富的病例資源和精準醫學的助力，心內科與產科醫生戮力同心，對罹患HDP女性母子兩代盡早開始CVD防控，有可能減少PE的發生及母子兩代遠期CVD的發生風險。當然，這一設想尚需要大規模、多中心、多種族、前瞻性的臨床試驗來進行驗證。

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(編輯：寧田海)

心力衰竭研究

(收稿日期：2016-01-06)

文獻標識碼：中文分類號：R54C 1000-3614（2016）03-0214-04

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.03.002

作者簡介：李玉明 教授 主任醫師 博士生導師 主要從事高血壓及冠心病的臨床與人群防治研究 Emai:cardiolab@live.com

基金項目：天津市科技重大專項資助課題（編號15ZXJZSY00010）

作者單位：300162 天津市，武警后勤學院附屬醫院 武警部隊心血管病研究所（李玉明、楊寧）；Division of Community Health and Humanities,Faculty of Medicine,Memorial University of Newfoundland.Canada（Peizhong Peter Wang）