18F-FDG PET在分析急性冠狀動脈綜合征所致心室重構的炎癥修復與免疫中的應用

王偉學綜述，張曉麗審校

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18F-FDG PET在分析急性冠狀動脈綜合征所致心室重構的炎癥修復與免疫中的應用

王偉學綜述，張曉麗審校

摘要急性冠狀動脈綜合征早期有效防治心肌損傷所致心室重構可顯著改善患者預后。心肌損傷的修復程度是影響患者轉歸的關鍵因素，其中針對急性心肌梗死后炎癥反應有較深入的研究，然而抗炎癥治療策略仍然有諸多爭議。為此，近年來有些學者將急性心肌梗死后炎癥反應與機體免疫系統的應激反應相關聯，將研究方向轉為評價機體免疫系統的應激情況，而(18)F-氟代脫氧葡萄糖（(18)F-FDG）正電子發射型計算機斷層掃描顯像（PET）可以無創性的半定量評價免疫器官的代謝活性，從而間接反映心肌損傷后導致的整個機體的炎癥反應情況。該方法有望早期對患者進行危險分層，指導個體化藥物治療方案制定，從而對逆轉心室重構的發生和發展具有重要的臨床價值。

關鍵詞綜述；急性冠狀動脈綜合征；炎癥；免疫系統；放射性核素顯像

心室重構是急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome,ACS）缺血損傷后的重要病理改變。以急性心肌梗死（Acute myocardial infarction,AMI）為例，心室重構表現為梗死區心肌組織不呈比例的變薄、擴張，而非梗死區域心肌組織也發生重構，致使心室幾何形態學發生變化，出現血液動力學障礙，發生心力衰竭（心衰），嚴重者甚至導致心室破裂，危及生命。嚴重的心室重構可增加AMI患者心衰發生率和死亡率，因此，如何在早期有效預測并防治心室重構具有重要意義。再灌注心肌治療、采用腎素—血管緊張素—醛固酮系統（RAAS）抑制劑及β受體阻滯劑等通過減少心肌梗死面積、拮抗神經—內分泌過度激活而取得一定療效，因此，在AMI患者中得到廣泛應用，但是心室重構的發展卻仍然得不到很好控制。

AMI作為組織損傷的一種嚴重類型，除了受心肌細胞自身損傷大小和程度的影響，修復情況成為決定最終心肌組織壞死程度的關鍵因素，而炎癥和免疫伴隨著損傷修復的全過程。然而由于既往針對炎癥進行抗炎治療的臨床試驗屢屢失敗，所以近年來研究者將重點轉向調控免疫系統[1,2]，試圖從中找到關鍵的治療靶點。

近期研究表明，與心肌損傷修復相關的免疫器官，如脾臟和骨髓的代謝活性在ACS患者中可以較準確的反映全身炎癥狀態，并預測患者預后[3-5]。采用可對免疫器官進行無創性18F-FDG PET，可以間接反映全身各臟器免疫應激的情況，對患者進行危險分層，指導個體化治療方案的制定，并且為早期防治心室重構提供一種較客觀的科學依據和監測手段。

1　對急性心肌梗死后炎癥與心室重構的認識

炎癥反應是AMI后心臟修復的關鍵步驟之一，然而過度的炎癥反應卻妨礙AMI后的心肌組織的修復而且加重心室重構[6]。因此，如何控制炎癥反應，減輕心室重構是防治AMI后心衰的重要議題，然而抗炎癥治療的相關臨床試驗卻屢屢失敗，甚至加重心衰，導致患者死亡率增加[7]。目前，針對上述情況主要有以下兩類觀點。

以Frangogiannis教授為代表的研究者認為：AMI后，一部分患者的心臟逐漸擴張，可能反映炎癥反應系統的過度激活，導致了基質降解，表現為收縮功能障礙；另一部分患者的心臟以肥厚為主，可能是促纖維化信號通路過度激活所致，表現為舒張功能障礙。對于上述兩種情況所致的心室重構，除了與心肌梗死的面積大小相關外，還與患者不同的病理生理反應、基因差異以及是否合并糖尿病或者高血壓等疾病相關，因為這些因素影響炎癥反應和纖維化通路[8]。Frangogiannis教授建議采用分子影像學方法，同時測定血清中炎癥和促心肌纖維化的標志物水平，對患者進行分類，從而采用不同的干預措施。其中針對炎癥反應過度激活的患者可能會受益于靶向抑制炎癥因子治療，如抗白細胞介素-1 （IL-1）或抗單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）；而針對過度纖維化的患者可能會受益于抗纖維化治療，如抑制IL-6、抗腫瘤壞死因子-β（TGF-β）/Smad 級聯反應[8,9]。 而Mann教授認為炎癥標志物的增高并非是造成心室重構的病因，而是病情嚴重的表現，因為炎癥本身并不造成心衰，故而抗炎治療無效[7]。

結合上述觀點，我們認為急性心肌缺血所致的炎癥是心室重構過程的表象，心肌損傷修復質量高低是炎癥程度和持續時間的關鍵決定因素之一，心肌修復質量與心肌損傷程度、患者基礎情況、拮抗神經內分泌藥物的使用等因素共同決定心室重構的程度。免疫系統是維持人機體內穩態的三大調控系統之一，參與心肌缺血后炎癥損傷和修復的全過程。而免疫衰老導致損傷修復功能下降，表現為持續性的炎癥激活[10]，導致修復障礙，從而加重心室重構。為此，推測可將抗炎癥策略轉變為調控免疫系統功能，從而防治心室重構。相應的基礎研究，應該是找到免疫調節的關鍵靶點。

2　對ACS后免疫細胞與心室重構關系的認識

心肌缺血損傷所致的炎癥反應，受各種固有免疫和適應性免疫的嚴格調控[1-2]。單核/巨噬細胞系統在心肌損傷后的炎癥反應及修復過程中發揮著重要作用，以下內容重點介紹單核/巨噬細胞在心室重構中的作用及其調節。

AMI等嚴重缺血事件可激活交感神經，通過β3-腎上腺素受體降低基質細胞衍生因子-1（SDF-1）水平，使骨髓內的造血干細胞和粒-單核祖細胞得到釋放，粒—單核祖細胞進入脾臟，單核細胞生成明顯增加[11-13]。不同亞型的單核/巨噬細胞在心肌炎癥和修復中發揮不同的作用。轉錄因子孤兒核受體（Nr4a1）在使單核/巨噬細胞從炎癥性轉化為修復性過程中起關鍵作用。AMI早期，炎癥單核細胞Nr4a1low淋巴細胞抗原6C （Ly-6C）high由趨化因子受體-2（CCR-2）從骨髓和脾臟趨化至梗死相關的心肌組織，然后分化成為增生性巨噬細胞Nr4a1highLy-6Clow（傳統命名為M2型巨噬細胞），在接下來的炎癥解除和心肌組織愈合中發揮重要作用[14-16]。不僅如此，Nr4a1還可通過多種基因抑制TGF-β，而抗纖維化并減輕心室重構[17]。有學者則發現調節性T 細胞(Treg 細胞)可以通過調節單核/巨噬細胞分化，促進AMI后心肌組織的修復[18，19]。為此，推測Nr4a1 及Treg 細胞有可能作為治療靶點，調節AMI后的心室重構。

綜上所述，單核/巨噬細胞在心肌缺血損傷后心室重構的炎癥修復過程中起關鍵作用，其免疫調控機制需要進一步研究，以確定臨床切實可行的干預靶點。

3　PET 評估ACS后免疫器官的代謝活性與心室重構的關系

PET代謝顯像的機制在于18F-FDG作為一種葡萄糖的類似物，被對葡萄糖代謝增高的細胞和組織所攝取而顯影。在心血管領域中，該方法與核素心肌灌注顯像聯合使用，可以作為診斷存活心肌的“金標準”。然而，對存活心肌的檢測通常將AMI患者除外，原因在于炎癥細胞浸潤的心肌，包括梗死及梗死邊緣的水腫區域[20]也攝取18F-FDG，被認為是存活心肌。同樣，PET心肌代謝顯像評價心肌缺血后炎癥，不僅受到存活心肌的程度和范圍的影響，還受心肌灌注明顯減低、微血管阻塞因素的影響，這些可導致18F-FDG到達炎癥部位的速度和量均下降。綜上所述，PET心肌代謝顯像評價心肌缺血后損傷的炎癥程度和范圍特異性較差[21-24]。

有幾個實驗室和臨床試驗采用PET代謝顯像發現在急性心肌缺血后，免疫器官代謝活性增強，與全身炎癥程度相關[4,5,13,20]，提供了評價心肌炎癥程度的新思路。

回顧性試驗研究發現，AMI患者比慢性缺血性心衰患者的骨髓代謝活性更高[13]。Kim小組評估了包括AMI、穩定性心絞痛、正常對照組患者的頸動脈、免疫器官（腰椎骨髓和脾臟）的代謝活性，發現反映代謝活性的放射性攝取值包括平均最大平均標準攝取值（SUVmax）或靶區本底濃度比值（TBR）在AMI最高，骨髓和脾臟的平均SUVmax分別為1.67±0.16及2.57±0.39，頸動脈的TBR值是 2.13±0.42；心絞痛組居中，骨髓、脾臟和頸動脈相應攝取值分別為1.22±0.62、 2.03±0.35、 1.36±0.37，差異均有統計學意義（P 均<0.001），正常對照組最低，骨髓、脾臟和頸動脈相應攝取值分別為0.80±0.44、1.54±0.26、1.22±0.22，且差異均有統計學意義（P均<0.001），且獨立于傳統心血管危險因素和高敏C反應蛋白（hs-CRP）。另外，頸動脈標準攝取值與骨髓、脾臟及hs-CRP的標準攝取值顯著相關（r值分別為0.535、0.663、0.465；P均<0.001），提示免疫器官代謝與炎癥和病情嚴重程度正相關[5]。 Wollenweber等[20]研究發現心肌梗死區的代謝活性與遠端心肌、脾臟、骨髓攝取FDG的值呈正相關，隨訪（11±5）個月，梗死后早期有更高攝取值的患者傾向于需要反復介入治療。

研究發現AMI模型8周出現脾功能區增生，切除脾臟可以減輕其心室重構和炎癥反應，如果將AMI小鼠的脾細胞（單核細胞和樹突狀細胞為主，下同）移植到假手術組的小鼠體內，會導致受體小鼠的心臟出現心室重構、心功能障礙，脾臟功能區細胞增生[3]。提示在發生心衰的心室重構過程中，單核/巨噬細胞的活化、脾臟對抗原提呈的增強起著至關重要的作用，脾細胞介導的心肌免疫損傷反應促進了心室重構，并在受體小鼠中保留了免疫記憶。Emami等[4]發現，ACS患者脾臟和骨髓代謝活性較穩定性冠心病患者明顯增高（脾臟平均SUVmax值比較： 2.6±0.6 vs 2.1±0.3，P=0.03；骨髓相應值比較：2.9±0.5 vs 2.4±0.6，P=0.01）。回顧性研究發現脾臟的18F-FDG平均SUVmax值與患者發生心血管病事件呈正相關，對傳統心血管病危險因素進行調整后，仍有統計學差異（HR=3.3；P=0.003），提示脾臟代謝活性可獨立預測心血管病事件的發生。

然而，這些臨床研究的樣本量比較小，研究方案不同。針對缺血性心臟病，需要開展大樣本的前瞻性研究，優化研究方案，并開發針對炎癥的特異性顯像劑。而適應性免疫導致心室重構的機制需要進一步深入研究。

綜上所述，調控炎癥細胞供應增加的通路或許是AMI后心室重構和心衰的潛在治療靶點，為指導治療方案制定，PET分子顯像技術具有重要的臨床價值[25]。原因在于臨床實際中很難一次獲得多種臟器組織樣本，且為有創性，而通過PET全身顯像可以定量測定不同臟器的18F-FDG攝取值，從而判斷其炎癥或代謝活性。PET分子顯像方法具有直觀、無創和可重復性高的特點，可與血液檢測指標相結合，用于監測AMI組織的炎癥及愈合情況[20]，評價患者的預后，或者作為AMI臨床試驗的替代終點，用以監測治療效果。

4　結語及展望

心衰的神經內分泌的機制研究及臨床干預已經趨于成熟，免疫系統作為內穩態的調控系統之一，參與了心肌缺血后所致的炎癥和修復的全部過程。今后的研究重點也許應該通過調節免疫系統，防治心室重構從而預防心衰的發生和發展。找出炎癥損傷和修復過程中免疫調節改善心室重構的關鍵靶點是基礎醫學的研究重點；對于臨床研究，準確評估患者個體狀態，確定調節炎癥和免疫系統靶點的時機十分重要，否則有可能導致臨床試驗失敗。PET分子影像與血液檢測指標相結合，識別出高危患者并在適當的時期內進行干預治療，從而為早期防治心室重構提供一種較客觀的科學依據和監測手段。

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（編輯：許菁）

綜述

收稿日期：（2015-11-27）

中圖分類號：R54

文獻標識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）03-0301-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.03.023

作者簡介：王偉學 博士研究生 主要從事心臟核醫學的研究 Email：wangweixue2004@126.com 通訊作者：張曉麗 Email：xlzhang68@yahoo.com

基金項目：國家自然科學基金（81571717）；北京市科技計劃首都臨床特色應用研究（Z131107002213181）

作者單位：100037 北京市，北京協和醫學院 中國醫學科學院 國家心血管病中心 阜外醫院 核醫學科