基于病證結合腸易激綜合征動物模型構建方法及研究思路

旺建偉，張秋樾，胥風華，葉虹玉，趙文靜

(1.黑龍江中醫藥大學基礎醫學院中藥學教研室;2.黑龍江省中醫藥基礎重點實驗室;3.黑龍江中醫藥大學藥學院;4.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱　150040)

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基于病證結合腸易激綜合征動物模型構建方法及研究思路

旺建偉1，2，張秋樾3，胥風華4，葉虹玉1，趙文靜1，2

(1.黑龍江中醫藥大學基礎醫學院中藥學教研室;2.黑龍江省中醫藥基礎重點實驗室;3.黑龍江中醫藥大學藥學院;4.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱150040)

構建病證結合動物模型是進行中醫藥研究比較理想的技術平臺。目前，諸多學者在現代醫學疾病動物模型基礎上結合病因制作病證動物模型，制備了適宜的相應的腸易激綜合征病證結合模型，體現中醫對腸易激綜合征辯證優勢，促進了病證結合動物模型研究的發展，但仍存在著對證候評價主觀性、重病輕證等問題。因此在病證結合模型復制、篩選、評價方面，在不斷深入疾病發病機制及中醫證候研究基礎上，通過方證相關結合系統生物學研究方法，進行深入中醫證候內涵相關研究，改進病證模型的研究、構建方法，病證結合動物模型制備思路更成熟，以闡明中醫藥的科學內涵。

腸易激綜合征；病證結合；動物模型；方證相關；系統生物學；研究思路

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一種功能性胃腸障礙，生物-心理-社會病癥，涉及腦和腸之間的非正常的相互作用。在現代醫學中，常以中樞為靶點的刺激法和外周致敏相關的方法構建IBS動物模型[1-2]。中藥復方對IBS的治療有一定的優越性及良好的效果，中醫理論的整體觀念和辨證論治要求對IBS的臨床辨證必須準確。西醫以“辨病”為其特長，在IBS動物模型復制中未能以體現中醫“證”的特點為考慮重點。而病證結合模型既能表現現代醫學疾病種類特點，又能表征中醫證候特點，比單純證或病的模型表達更多信息，能全面反映病證特點[3]，為中醫理論、中藥藥性理論、中藥復方藥理、疾病病證本質研究及中藥臨床療效評價提供客觀、可執行的依據，加強闡釋中醫理論、中藥作用科學內涵的深度，全面、客觀地探究中醫證候特征與疾病病理生理變化、病證特征與中藥藥理之間的關聯。因此建立病證結合IBS模型是中醫藥研究IBS的關鍵。近年來病證結合動物模型研究有了快速發展，已成為中醫藥研究中動物模型發展的新方向[4-5]。目前諸多學者為中醫藥治療IBS研究提供適宜的相應的病證結合模型，體現中醫對IBS辯證優勢。

1　IBS病證結合動物模型構建研究進展及現狀

現代醫學中常用的IBS模型復制方法有Al-Chaer等[6]的乳鼠直腸擴張刺激法、Larauche等[7]的母嬰分離法、Winston等[8]建立的乙酸腸道感染刺激法、Gue等[9]建立束縛刺激法。目前IBS病證結合模型構建方法主要是在西醫疾病動物模型基礎上結合相關病因制備而成。根據中醫致病因素利用藥物干預手段，或采用物理、化學和機械性刺激方法，或飲食變化，使動物情志、條件改變，使動物表現直觀、明顯的主要癥狀和體征，制備出疾病、證候兼具的模型。近年來諸多學者為IBS病證結合動物模型的構建、評價、研究奠定了實踐、理論基礎，促進了IBS病證結合動物模型發展。

1.1肝郁脾虛型IBS模型目前肝郁脾虛型IBS模型研究相對于其它病證結合模型研究更完善、成熟。中醫認為IBS病機多為素體脾胃虛弱，又傷情志，憂思惱怒，肝郁失疏，肝乘脾土，脾虛失運。由此可見，IBS的病變主要在肝脾，肝郁脾虛在其病機演變過程中居核心地位，為本質所在。故有關IBS動物模型多從情志、化學刺激、物理刺激等病因角度復制。

目前諸多學者制備此病證結合IBS模型多采用多因素聯合制備，常應用應激反應與藥物刺激。應激反應包括急速應激和慢性應激反應。急速應激常選用束縛刺激、夾尾刺激、電擊刺激等。慢性應激常選用乳鼠直腸擴張法、避水刺激、疲勞游泳、冰水刺激、明暗顛倒等不可預知的各種情志刺激；有研究顯示早期的母嬰分離作為負性事件，可導致成年個體應激失調，與IBS內臟高敏性研究關系密切[10]。在藥物刺激方面多選擇影響脾胃的中藥或是對實驗動物造成胃腸傷害的化學藥品，如番瀉葉、大黃、乙酸等。在復制出IBS疾病模型的同時，可造成實驗動物肝氣郁滯，影響脾胃運化，從而導致實驗動物出現內臟感覺敏感、泄瀉等肝郁脾虛癥狀。應激反應與藥物刺激同時進行可增強肝郁脾虛效果。如蔡淦等[11]給予大鼠慢性電刺激及束縛應激相結合復制IBS動物模型；樊江波等[12]采用孤養加慢性不可預見性刺激建立IBS大鼠模型。旺建偉等[13]采用乳鼠直腸擴張刺激法結合乳鼠與母鼠短暫分離復制慢性IBS內臟高敏性模型。安鈺等[14]采用乙酸灌腸加束縛應激致大鼠IBS模型。朱雪萍等[15]采用母嬰分離、改良機械束縛、結腸芥子油刺激等綜合因素建立兒童IBS動物模型。朱力陽等[16]根據“味過于酸，肝氣以津，脾氣乃絕”的理論，肝郁證“郁怒”比“激怒”更符合臨床特征而選用“郁怒法”，采用白醋灌腸法結合鐵桶加水限制其活動建立大鼠肝脾不調證IBS動物模型。唐洪梅等[17]采用大黃結合夾尾、番瀉葉結合束縛的方法建立肝郁脾虛型IBS大鼠模型。李冬華等[18]采用束縛加灌服番瀉葉煎劑的方法復制肝郁型IBS大鼠模型。綜合因素復制IBS模型效果比單一因素復制模型更好，更符合IBS臨床表現和實驗判斷標準。

脾主運化，脾失健運，可致不思飲食，脘腹脹悶、便溏等癥，因此以體重變化、飲食量、大便性狀、大便數量變化等指標進行脾虛癥狀評價。肝主疏泄，肝疏泄不及，橫逆犯脾，腹痛腹瀉，情志失調，因此以情緒低落、抑郁焦慮、煩躁易怒等指標進行肝郁癥狀評價。造模后大鼠出現癥狀與中醫所講的肝郁脾虛證相近。主要表現為：① 肝郁癥狀：精神萎靡、反應遲鈍、煩躁易怒，聽見特殊音響躁煩亂竄，易受驚激惹。考慮為肝失疏泄，肝氣郁滯，情志失調。② 脾虛表現：食量下降，大便次數增加、稀溏，肛周污穢，體型瘦小，體質量增長緩慢，神態倦怠，皮毛枯槁無光澤，胡須下垂，耳廓色淡，扎堆或蟄伏在角落，多數弓背靜臥少動。考慮為脾虛失健，運化失司導致大便性狀改變；脾虛氣弱，故而倦怠乏力。③ 相關實驗指標：模型鼠內臟高敏性、曠場實驗水平和垂直運動降低、糖水偏愛度增加，與正常大鼠相比均有明顯差異[12-18]。

問題與思考：肝郁脾虛型IBS模型結合中、西醫造模方法，把中醫的致病因素與西醫疾病病理特點相聯系，比較成功地再現了IBS癥狀特點，故諸多學者將此模型為研究IBS病證結合的重心，為中醫藥理論、病-證內涵、藥物作用實質做了大量的工作。多數IBS模型是通過慢性刺激結合藥物刺激或多因素應激結合來完成的，但符合中醫藥理論的肝郁脾虛模型還是有限的，有些IBS模型雖然反映出肝郁脾虛病證表現，但其制備方法與自然發病狀態仍存在一定差距，并且有些模型的病證維持時間比較短暫。且在實驗制備過程中由于操作方法可能導致實驗動物受傷或死亡，模型的穩定性還有待提高。因此IBS肝郁脾虛病證模型還需要進一步研究驗證，從而給出更完善、更客觀的模型評價體系。

1.2脾胃濕熱型脾為后天之本，脾虛不運則易生濕，或濕熱蘊結脾胃，脾胃運化受阻，則可致脾胃濕熱。此病證多由外感濕邪，或飲食不節，過食肥甘，釀成濕熱，內蘊脾胃所致，癥見體倦身重、脘腹痞滿、便溏身熱等。目前，脾胃濕熱型IBS模型主要是在現代醫學疾病動物模型基礎上結合病因制備，如郭金龍[19]根據濕阻病證理論利用外濕和內濕不同致病因素，使實驗動物處于高溫高濕環境中模擬外濕，并且給予實驗動物過量的高脂的豬脂、蜂蜜等方法損傷脾胃，制造內濕，成功復制出大白兔濕阻證模型。廖榮鑫等[20]在此基礎上進行改良復制出脾胃濕熱證大鼠模型。譚潔等[21]認為IBS與心理疾病如抑郁癥常并見，慢性輕度不可預見性的應激具有高度的有效性，在實驗中，在廖氏脾胃濕熱證模型制備法基礎上結合慢性應激，成功的復制出IBS脾胃濕熱模型。潘永明等[22]采用濕熱應激加灌服番瀉葉煎劑的方法造成脾虛證IBS兔模型。

造模后動物模型出現脾虛濕熱癥狀：形體消瘦、活動減少、體重顯著減輕、腹圍指數顯著增加、蜷縮、毛色粗亂、拱背、腹脹、應激反應警覺性降低、暴躁易怒等，個別動物出現脫肛。譚潔在實驗研究中還加以體質量和糖水消耗量來評價模型。潘永明在實驗研究中還對實驗兔進行了體重、腹圍指數、糞便含水量、胸腺指數、脾臟指數、內臟敏感性及小腸推進率等變化的觀察。以上兩種模型的建立及評價均有效地體現出IBS脾胃濕熱病證結合動物模型的特點。

問題與思考：脾胃濕熱型IBS動物模型是在現代醫學IBS疾病模型基礎上結合中醫脾胃濕熱模型而構建的。從脾胃濕熱的角度探討IBS疾病模型，結合中醫辨證論治理論，從健脾化濕的方法來解決濕熱泄瀉型IBS，為IBS的辨證治療提供可靠的依據。也使得更多治療脾胃濕熱藥物的療效在IBS模型中得以驗證。濕熱結合慢性應激刺激法制備的脾胃濕熱證IBS大鼠模型在一定程度上與人類脾胃濕熱型IBS相似，有較好的重復性。但在實驗過程中，選擇兔作為實驗對象比較昂貴，未能得到廣泛應用。

1.3脾胃虛寒型脾陽不足，失于溫煦，而生內寒，此多因過食生冷、勞倦過度、或久病傷脾等所致，脾寒失運，大便稀溏，在臨床中脾胃虛寒也是IBS常見之證。目前，脾胃虛寒型IBS大鼠模型主要是給動物灌服番瀉葉煎劑，利用番瀉葉的苦寒之性造成實驗動物脾胃的虛寒，同時番瀉葉可造成大鼠腹瀉，在此基礎上再對大鼠刺激，使其躁動不安，造成一定的應激反應。謝建群等[23]采用此方法制備脾胃虛寒型IBS大鼠模型。造模后模型大鼠出現應激性腹瀉現象，溫中健脾方明顯改善腹瀉癥狀，并能調節神經肽含量，可治療脾胃虛寒型IBS。蘇曉蘭等[24]聯合番瀉葉灌胃及夾尾刺激法制備IBS大鼠模型，大鼠腹瀉，精神略顯萎靡，體重下降，倦怠喜臥，活動減少，拱背，毛色偏黃少光澤，應用溫腎健脾方后，腹瀉減輕，糞便成形，精神好轉，活動增加，皮毛恢復光澤。

問題與思考：謝建群在文獻中雖有提到脾胃虛寒型IBS模型，但并沒有具體描述出造模后實驗動物具體的中醫證候表現，只是簡單描述出實驗動物出現腹瀉等IBS癥狀；此外在其研究過程中也未對藥物治療后實驗動物中醫證候的改變進行描述，而是僅僅憑借生理生化指標推斷出藥物對IBS癥狀有所改善。蘇曉蘭雖對IBS模型的治療前后描述的癥狀差別，但并沒有明確指明此證型為脾胃虛寒/脾腎陽虛，可見作者只是意欲通過對此模型療效來闡述溫腎健脾方的作用，而非重在研究模型證候特點。與此同時，在其它文獻中亦有用番瀉葉加束縛應激反應來復制IBS模型，但在其中醫證候的分類中將其歸為肝郁脾虛型IBS模型，而所用干預藥物為治肝郁脾虛藥物。如李冬華等[18]運用疏肝健脾法治療束縛應激刺激加灌服番瀉葉煎劑的方法造成IBS大鼠模型。從中可知，IBS病證結合動物模型的分類還存在著一定的不確定性和模糊性，并沒有確切的、完整的IBS病證結合動物模型評價標準。因此，仍需學者們不斷研究并完善IBS病證結合動物模型及其分類、評價體系。

2　病證結合模型構建研究思路

如何對動物模型病證的屬性進行評價，是病證結合模型合理性研究的關鍵，動物模型研究是否反映“證”的特點和本質直接決定了實驗研究結果的合理評價。“有是證用是方”，動物模型研究和選擇是方證相關研究的基礎，反之，通過方證相關研究亦是進行動物模型證候研究的關鍵[25]。通過不同方藥的效應關系可以獲得證的某些特質；通過選擇代表治療某病證的方劑，通過方證相應和(或)方證相左對動物模型的療效，從而對該模型的中醫證候加以界定，評價其可靠性[26]。因此以方證相關的研究方法，以方-證-病相結合的研究思路，研究、評價動物模型證候屬性，可謂是構建病證結合動物模型思路之關鍵。

機體證候的復雜性，給病證結合研究帶來了諸多困難，系統生物學與中醫整體觀念特點相近，其中代謝組學為系統生物學的重要研究方法。代謝組學具有整體動態、綜合與分析等系統方法學特點，有與中醫治療疾病的整體觀念相近的特點[27-28]。中醫證候之間存在著非常明顯的代謝產物譜的不同，代謝組學通過對比較模型動物體液代謝圖譜，發現疾病的生物標記物，分析代謝途徑的差異性，了解病變過程及機體內物質的代謝途徑，使動物模型的評價趨于全面客觀，為證候和疾病標準化的研究提供了一種可行的方法[29]。方藥則可對這些標志物所處的代謝途徑中某些環節作用特異性強，有明顯回調趨勢，使其代謝網絡回調至正常或改善。

通過代謝組學研究方法可將IBS病證結合模型和代表方藥作為有機系統進行研究，通過不同方藥對IBS動物模型/方藥對不同IBS動物模型干預效應的評價，研究方藥對模型的調控效應，明確方藥對IBS病證模型內源性代謝物調控差異，通過效應關系可以獲得IBS隱含證的某些特質，即以方測證，揭示、剖析方證相關之大小，探明證候本質及病-證相關性。并在復方中藥藥味、部位以及成分群等不同層面上，研究效用機制與其證之間的關系，甚至有可能真正得到IBS證候與方藥相關靶點相互作用的實質[30]。因此通過代謝組學等系統生物學與中醫方證相關相結合，可對諸如IBS等病證結合動物模型證的屬性有明確的物質基礎的界定，對病證結合動物模型構建方法進行篩選、評價。

3　結語與展望

目前，IBS病證結合模型構建方法主要是基于現代醫學疾病動物模型結合證候相關病因病機制備而成。通過動物較直觀、明顯的主要癥狀和體征，從多種IBS動物模型建立方法中選擇與臨床辯證相吻合者。然其中不乏有將西醫IBS模型直接當成中醫某種證的模型，并未考慮中醫證的科學內涵，其研究的成果有待商榷，對中醫藥理論發展亦是無所促進。且常出現同種方法制備的模型被標注為不同證候，這體現了某些學者認知的主觀性，也體現了證候評價存在著不確定或不明確的因素。另外有些IBS模型有明確的病理效應、重現性好、易于制備，但IBS反復發作的臨床特征無法重現，且刺激停止后病理表征有自愈傾向，并易出現有病無證或重病輕證現象，忽視了對證候的針對性，因此很難客觀評價模型證型，不適于進行藥效評價。有些模型雖是按IBS發病過程進行模擬，但仍未達到自然發病的狀態，且缺乏比較合理的評價標準。由于病因和病機復雜多樣，單獨應用現代動物實驗方法，模擬中醫病因或發病學原理，選擇某個或某幾個相關性高、特異性強的實驗室指標而確定模型的證，可以說是強差人意。因此，在IBS病證結合模型復制、篩選、評價方面，既要考慮中醫本身醫學體系特點，不斷深入疾病發病機制研究以及中醫證候研究，又要緊密聯系現代醫學先進研究方法，深入中醫證候的物質基礎等相關研究，以使病證模型構建方法、思路改進，制備更成熟的IBS病證結合動物模型，闡明中醫藥的科學內涵。

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Progress and ideas of irritable bowel syndrome animal model construction based on combination of disease and syndrome

WANG Jian-wei1，2, ZHANG Qiu-yue3, XU Feng-hua4, YE Hong-yu1, ZHAO Wen-jing1,2

(1.BasicMedicineCollegeofHeilongjiangUniversityofChineseMedicine; 2.HeilongjiangKeyLaboratoryofBasicofTCM;3.PharmacyCollegeofHeilongjiangUniversityofChineseMedicine;4.theFirstAffiliatedHospitalofHeilongjiangUniversityofChineseMedicine,HarbinHeilongjiang150040,China)

Establishment of combination of disease and syndrome animal model is an ideal technology platform in TCM research. Currently, many scholars have prepared matching IBS animal models combined typical animal models with etiology, which embodies the advantages of syndrome differentiation and promotes the development of combination disease and syndrome animal model. Even though, there still exists some problems about subjective evaluation on syndromes, paying more attention on disease and less on syndromes. Therefore, we should deepen the pathogenesis of diseases and TCM syndromes research on animal model replication and improve the method of construction of combination of disease and syndrome animal model through the biological research of combination of disease and syndrome system. By this way, the idea of preparation animal models will be more mature and the scientific connotation of TCM will be presented more exactly.

irritable bowel syndrome(IBS); combination of disease and syndrome;animal model;relation between formulae and diseases;systemic biology; research idea

2016-06-02,

2016-06-25

國家自然科學基金面上項目(No 81573870);中國博士后科學基金第8批特別資助項目(No 2015T80376);中國博士后科學基金項目(No 2013M531079);黑龍江省博士后資助項目(No LBH-Z12246);黑龍江省自然科學基金(面上項目)(No H2015020);黑龍江中醫藥大學優秀創新人才支持計劃資助(優秀青年學術帶頭人)(No 051217)

旺建偉(1974-)，女，博士，教授，碩士生導師，研究方向：中藥基本理論及組方配伍規律研究,Tel:0451-82196214,E-mail:wangjianweilikai@163.com；

趙文靜(1960-)，女，碩士，教授，碩士生導師，研究方向：藥用動物及動物藥的開發與利用,通訊作者,E-mail:zhaowenjing196011@163.com；

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.09.004

A

1001-1978(2016)09-1198-05

R-332；R256.3；R256.4；R363-332；R574

網絡出版時間：2016-8-23 14:29:00網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160823.1429.008.html

胥風華(1974-)，女，博士，副主任醫師，碩士生導師，研究方向：中醫藥臨床研究，通訊作者,E-mail: fenghua23456@sina.com