血脂異常對鈣化性主動脈瓣疾病影響的研究現狀

孫騁、劉漢凝綜述，鄭哲審校

血脂異常對鈣化性主動脈瓣疾病影響的研究現狀

孫騁、劉漢凝綜述，鄭哲審校

主動脈瓣疾病是一類常見的心臟瓣膜疾病。隨著醫療衛生水平的改善，退行性瓣膜病已取代風濕性瓣膜病成為主動脈瓣疾病的主要病因。鈣化性主動脈瓣疾病（CAVD）是退行性主動脈瓣疾病最具代表性的表現之一。血脂異常導致的低密度脂蛋白（LDL）和脂蛋白a［Lp（a） ］水平異常與CAVD發病高度相關，是疾病發生的危險因素。LDL和Lp（a）可通過引起瓣膜細胞發生異常骨化，在瓣膜受損部位發生脂質沉積等一系列病理過程，最終導致主動脈瓣發生鈣化，引起疾病發生。然而，臨床水平研究發現他汀類藥物降脂治療并不能夠延緩CAVD的進展。

綜述；鈣化性主動脈瓣疾病；血脂異常；低密度脂蛋白；載脂蛋白a；他汀

鈣化性主動脈瓣疾病（CAVD）是一類常見的心臟瓣膜疾病。在發達國家，隨著醫療衛生水平的改善以及人口老齡化的加劇，CAVD已經取代風濕性瓣膜病成為主動脈瓣疾病發病的主要病因。調查顯示，2000年美國患有CAVD患者約為250萬例，預計到2030年，這一數字將達到450萬例［1］。來自歐洲的數據顯示，該區域內25個國家的主動脈瓣狹窄（AS）患者中，CAVD患者81.9%，風濕性瓣膜病患者11.2%［2］。在我國，根據《2013阜外心血管病醫院外科年度報告》（http:// www.fuwai.com/sites/uploaded/file/2014/4/2013外科年報.pdf）的數據，從2002年到2013年，阜外醫院收治的心臟瓣膜手術患者中風濕性瓣膜病比例逐年下降，CAVD比例呈現上升趨勢。

CAVD主要表現為瓣膜組織增厚、硬度增加以及鈣化，進而導致主動脈瓣硬化，造成AS和（或）主動脈瓣返流（AR）［3］。一般情況下，早期CAVD患者并沒有明顯的臨床癥狀，然而當疾病發展至AS的階段，產生一系列血流動力學改變，左心室后負荷增加導致左心室肥厚，肺循環壓力增加，患者出現包括心絞痛、呼吸困難和暈厥等嚴重威脅生命的臨床癥狀，如無及時有效的治療，最終將發展為心力衰竭甚至死亡［4］。遺憾的是，目前尚無確切有效的延緩CAVD發生發展的藥物治療方案，主動脈瓣置換手術（AVR）是唯一有效治療CAVD的手段［5］。近年來，經皮介入主動脈瓣置換術（TAVR）的出現，在降低患者手術創傷及風險方面取得了很大的進步［6-8］。但是CAVD的治療成本仍然很高，造成相當大的社會經濟負擔。因此，明確CAVD發生危險因素，探索相應發病機制，進而開發新的有效的干預靶點，已成為瓣膜病防治研究領域的熱門話題。

血脂異常是心血管疾病發生的獨立危險因素之一，降脂治療可降低心血管疾病發病率和死亡率［9］。隨著經濟水平飛速發展，全球范圍內，城市人口中血脂異常發病率均在較高水平。在美國，約52.9%成年人血脂水平異常［10］；在中國，成年人口中18.6%患有血脂異常［11］。血脂異常主要表現為高膽固醇血癥、低密度脂蛋白（LDL）水平增高，以及脂蛋白a水平［Lp（a） ］異常等。LDL和Lp（a）可參與瓣膜受損部位脂質沉積、瓣膜細胞異常骨化等一系列病理過程［12］，在CAVD的發生發展中具有十分重要的作用。然而，針對血脂異常的藥物治療策略并不能降低CAVD的發生。

1　血脂異常是CAVD發生的危險因素

既往觀點認為，CAVD是一種與年齡相關的退行性病變。近年來，越來越多的研究表明，CAVD不僅僅與年齡相關，而是一個主動的病理生理過程。在早期CAVD中，觀察到與動脈粥樣硬化類似的病理改變，包括脂質沉積、巨噬細胞浸潤和骨橋蛋白表達［13］。通過對家族性高膽固醇血癥患者的分析，提示血脂異常可能引起主動脈瓣疾病的發生［14，15］。早期臨床水平研究發現，吸煙、高血壓、高膽固醇血癥、LP（a）水平異常以及LDL水平異常等動脈粥樣硬化相關危險因素，同樣會增加CAVD的發病風險［16-18］。然而，這一階段的研究多為回顧性研究，同時受限于樣本量小、選擇偏倚等限制因素，證據效力不足。

直到2014年，Smith等［19］利用來自CHARGE研究系列的數據，進行了樣本量為6 942例的孟德爾隨機試驗。此項研究發現，血液低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）每升高1 mmol/ L，AS發生相對風險比（HR）=1.28，95%可信區間：1.04～1.57，P=0.02；同時，LDL-C基因風險評分每增加1分，CAVD發生比值比（OR）=1.38%，95%可信區間：1.09～1.74，P=0.007。該研究為確立LDL水平升高與主動脈瓣疾病之間的因果關系提供了有力證據；同時提示，與血液LDL水平異常相比，LDL水平升高易感基因對于預測CAVD的發生可能更為精確，為開展遺傳背景相關臨床研究以及新的基因水平的干預措施提供了依據。

同樣是利用CHARGE的數據，Thanassoulis等［20］發表于新英格蘭雜志的研究發現，一個LP（a）基因（LPA）單核苷酸多態性（SNP）rs10455872與主動脈瓣鈣化具有顯著相關性，每項變異OR=2.05，P=9.0×10-10。此結論同時在不同的獨立人群中進行了驗證。此外，LPA基因相關LP（a）水平也與主動脈瓣鈣化高度相關，提示Lp（a）在CAVD中發揮作用。Arsenault等［21］利用來自歐洲的研究數據進行了更為大規模的研究，樣本量17 553例，平均隨訪時間11.7年。研究發現，與基因型為rs10455872AA的個體相比，攜帶1個或者2個G變異的個體，其發生AS的風險增加，HR（95%可信區間）分別為1.78（1.11～2.87）和4.83（1.77～13.20）。此結論同樣在不同隊列進行了驗證。上述兩項研究確立了LPA變異，通過調節Lp（a）水平，導致CAVD以及主動脈瓣狹窄的結論。為進一步的機制探索提供了有力的證據。

以上研究采用孟德爾隨機實驗的方法增強觀察性流行病學研究病因推斷效力，同時結合基因水平風險預測，通過獨立人群再驗證的方法，有力地支持了血脂異常是CAVD危險因素的觀點。

此外，Bordalo等［22］研究發現，高密度脂蛋白（HDL）水平增加可以作為輕度CAVD進展的負向風險因素，但是HDL是否具有延緩CAVD的病理生理作用，目前仍需進一步的臨床與基礎研究予以闡明。

2　血脂異常引起CAVD的機制研究

明確血脂異常對于CAVD的影響，除了臨床水平的研究證據，同樣需要基礎研究的證實。針對血脂異常引起瓣膜鈣化具體機制的研究，主要利用人類病變瓣膜組織以及動物在體實驗開展。早期研究發現，脂質可作為鈣化結節的內核引起組織鈣化，同時，瓣膜中存在有一部分具有分化為成骨細胞能力的細胞，氧化的脂質可能引起這些瓣膜細胞成骨改變，最終導致瓣膜鈣化［23，24］。

Otto等［13］和O'Brien等［25］利用人類病變不同階段的瓣膜組織與正常瓣膜組織對比，通過免疫組化等試驗對CAVD發病機制進行了探索。研究發現，CAVD早期的瓣膜組織中，可以觀察到內皮下層組織增厚，相應區域出現脂質沉積，鄰近組織纖維增生，鈣質沉著；在嚴重鈣化瓣膜組織中，發現有載脂蛋白B、載脂蛋白A及載脂蛋白E的沉積。隨后，Olsson等［26］研究發現，氧化LDL（ox-LDL）在病變瓣膜組織鈣化區域含量增加，同時伴有炎癥反應細胞增多，提示ox-LDL可能通過與炎癥反應協同作用，共同導致瓣膜鈣化產生。

此外，Mahmut 等［27］研究發現，ox-LDL可以促進脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）的表達，而Lp-PLA2的激活使得溶血磷脂酰膽堿（LPC）水平增加，LPC通過PKA信號通路使得瓣膜間質細胞發生礦化反應，最終導致CAVD的發生。

LDL相關受體5和6（Lrp5和Lrp6）是位于細胞膜表面的LDL受體。Lrp5/6-Wnt信號通路介導的細胞增殖以及成骨反應在瓣膜發育階段發揮重要作用［28］。在瓣膜發育成熟之后，LDL水平增加，與Lrp5/6結合，在血流動力學壓力刺激下，使Lrp5/6-Wnt信號通路激活，進而引起瓣膜細胞增殖分化發生成骨反應，最終導致CAVD的出現［29］。

血脂異常在CAVD發病過程中作用的探索，一方面支持了其作為CAVD風險因素的應用價值，另一方面，也為進一步開發CAVD治療靶點提供了依據。

3　降脂治療對于CAVD的影響

他汀類藥物的有效成分為3-羥基3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶，具有明確的降血脂以及抗炎功效，其在改善冠心病患者防治方面作用明確［30-32］。他汀類藥物降脂治療能否延緩CAVD進展，已成為該領域研究熱點問題。

早期針對CAVD機制探索過程中，即有研究者對降脂治療是否可以延緩疾病進展進行了探索。Rajamannan等［33］利用脂質代謝缺陷小鼠以及高膽固醇血癥兔進行動物實驗，發現對于實驗動物進行降脂干預，可以有效緩解主動脈瓣疾病相關癥狀［34］。由于該發現基于動物實驗得出，并未得到臨床的充分采納。

Shavelle等［35］較早對他汀治療CAVD的作用進行了患者水平的研究。利用CT檢測評估瓣膜鈣化情況，他們對65 例CAVD患者進行了回顧性研究，認為他汀類藥物可以延緩CAVD的進展，研究結論發表于2002年Lancet。這一結論得到了Rajamannan團隊研究的支持。隨后，Moura等［36］2007年發表于JACC的前瞻性研究進一步證明他汀類藥物在降低血脂水平的同時，可以延緩AS的疾病進展。

然而，2008年SEAS研究結論發表于新英格蘭雜志，這項納入了1 873例AS患者，中位隨訪時間52.2個月的隨機雙盲對照研究認為，辛伐他汀與依折麥布并不能減少AS患者主動脈瓣和缺血相關不良事件的發生［37］。隨后，ASTRONOMER研究發現了類似的結論。通過隨機雙盲對照研究，對269例AS患者中位隨訪時間3.5年的隨訪，研究認為他汀類藥物降脂治療并不能延緩輕度或者中度AS的疾病進展［38］。因此，《2014年AHA/ACC瓣膜病患者管理指南》并不推薦他汀用于治療AS［4］。

前后兩個時期的研究之所以結論截然相反，與疾病發生機制及臨床研究類型密切相關，可能存在以下5點原因：（1）目前認為血脂異常主要影響CAVD的起始階段，脂質沉積于瓣膜受損部位，進而引起鈣質沉積或者瓣膜細胞異常骨化反應等病理過程；（2）血脂異常患者LDL、Lp（a）等多種血脂成分均可參與瓣膜鈣化病理過程，他汀類降脂藥物主要通過競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶（HMG-CoA）還原酶，阻斷細胞內羥甲戊酸代謝途徑，使細胞內膽固醇合成減少，從而反饋性刺激LDL受體數量和活性增加，改善血脂水平，并不針對全部血脂成分；（3）早期他汀類藥物降脂研究結論部分來自動物實驗，動物模型尚不能完全模擬人類疾病自然進展狀態，此外研究者可在動物疾病進展全過程進行降脂干預，緩解疾病起始階段脂質異常沉積，延緩疾病進展；（4）最新臨床研究主要針對已經處于疾病進展階段的主動脈瓣狹窄患者，在此階段血脂異常可能已不再是疾病進展的主要因素；（5）早期研究樣本量小且為回顧性研究，證據力度相對不強。

隨著人口老齡化加劇，CAVD發病率逐年增加，明確CAVD風險因素及發病機制，進而開發新的風險預測模型以及干預手段意義重大。目前研究認為，血脂異常，尤其是LDL水平升高，Lp（a）水平增加以及相應遺傳背景改變，可以導致CAVD的發生。血脂水平增加，可在瓣膜受損部位沉積引起周圍組織鈣化；ox-LDL、Lpr5/6、Lp-PLA2可通過激活瓣膜細胞異常成骨反應，導致CAVD的發生。然而，他汀降脂治療并不能延緩主動脈瓣狹窄疾病進展，改善疾病預后。因此，未來可以圍繞以下4個方向開展更為深入的研究：（1）篩選血脂異常易感基因，探索不同易感基因之間相互作用，同時針對易感人群進行早期精確風險評估；（2）研發更為精確敏感的影像學檢查手段，發現瓣膜早期病變，早期干預，并對干預效果進行研究；（3）建立人類瓣膜樣本庫，開發更為精確合理的疾病動物模型，為機制探索創造條件；（4）明確進展期主動脈瓣疾病主要因素及其作用機制，開發新的藥物干預靶點。

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2016-01-20）

（編輯： 王寶茹）

國家自然科學基金面上項目（ 81470509）

100037北京市，北京協和醫學院中國醫學科學院國家心血管病中心阜外醫院心外科

孫騁博士研究生從事心血管外科基礎與臨床研究Email：fuwaisunch@hotmail.com通訊作者：鄭哲Email：zhengzhe@fuwai.com

R54

A

1000-3614（2016）08-0830-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.08.027