法尼酯衍生物X受體在慢性肝病中的作用及機制研究進展

許文萱，張自力，趙士峰，張 峰，吳 麗，陸 茵，2，鄭仕中，2

（1.南京中醫藥大學藥學院藥理學教研室，2.江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室，江蘇南京 210023）

法尼酯衍生物X受體在慢性肝病中的作用及機制研究進展

許文萱1，張自力1，趙士峰1，張 峰1，吳 麗1，陸 茵1，2，鄭仕中1，2

（1.南京中醫藥大學藥學院藥理學教研室，2.江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室，江蘇南京 210023）

法尼酯衍生物X受體（farnesoid X receptor，FXR）在膽汁酸代謝、脂代謝、糖代謝等物質代謝過程中發揮關鍵作用。慢性肝臟疾病的發生發展與機體代謝功能紊亂密切相關。近期研究顯示，作為代謝調控關鍵因子，FXR在慢性肝臟疾病中，如病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、肝纖維化、肝癌等扮演著重要角色。該文就近年來FXR在慢性肝臟疾病的發生發展過程中的作用及機制作一綜述，旨在為抗纖維化研究及藥物研發提供新的視角和治療靶標。

FXR；病毒性肝炎；酒精性脂肪肝；非酒精性脂肪肝；肝纖維化；肝癌

肝病系指肝臟的正常生理和生化功能在各種病因的作用下發生障礙而出現的一系列臨床癥狀與體征，主要包括病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、肝纖維化、肝癌等［1］。近年來，肝病的發病率和致死率不斷上升，嚴重影響著人類健康與社會經濟發展。深入研究慢性肝病的發病機制，尋求有效的防治措施對于人類的健康具有廣泛而深遠的意義。

肝臟是機體最重要的物質轉化器官。肝損傷時，解毒功能減弱，機體代謝發生紊亂，促使疾病進一步惡化。新近研究發現，法尼酯衍生物X受體（farnesoid X receptor，FXR）在物質代謝以及腸道菌群穩態中發揮重要作用，通過多種途徑調控肝病及其并發癥的轉歸［2］。本文簡要綜述FXR在肝臟疾病中的作用，旨在為靶向FXR開發新型肝病治療藥物提供理論依據。

1 FXR結構與功能

1995年人類首次發現法尼醇能夠激活FXR，隨后確認了膽汁酸為其內源性配體，因此FXR亦被稱為膽汁酸受體［3－4］。人類FXR基因位于12q 23.1染色體上，由76 997個堿基組成，包括11個外顯子及10個內含子。FXR基因包括FXRα和FXRβ，人和小鼠有4種FXRα同源亞型，分別為FXRα1、FXRα2、FXRα3和FXRα4，此外小鼠FXRβ亞型包括FXRβ1和FXRβ2，而人的FXRβ為假基因［5－6］。FXR是激素核受體超家族的成員，其結構與其他核受體相似，主要包括：（1）N端高度保守的DNA結合區，介導核受體與DNA特定反應元件結合；（2）N端配體非依賴性轉錄激活功能區（AF-1）；（3）C端保守程度較低的配體結合區域，介導受體二聚化；（4）C端配體依賴性激活功能區域（AF-2）［7］。FXR屬于配體激活轉錄因子，內源性配體或人工合成配體（如GW4064）與FXR上的配體結合區域結合后，誘導其空間構象改變，以單體的形式或與視黃醛衍生物受體結合形成異源二聚體，與靶基因啟動子上的FXR反應元件結合，調控靶基因的轉錄［3－4］。

FXR廣泛分布于多種組織器官，尤其在肝臟、小腸等與膽汁酸合成代謝密切相關的器官中高度表達［8］。大量膽固醇轉化為膽汁酸后，激活FXR，繼而誘導小異源二聚體伴侶表達，負反饋調節膽汁酸合成限速酶膽固醇7′-羥化酶活性，抑制膽汁酸進一步合成，因此FXR對膽汁酸穩態的調控至關重要［9－10］。另外，FXR還能調控脂、糖代謝［11］。FXR－/－小鼠常自發形成高脂血癥，并伴隨著腸道膽固醇攝取能力異常增強，糖耐量明顯下降，產生胰島素抵抗，這一系列病理性改變可能與FXR參與調節脂質與糖類代謝相關基因有關［12－14］。激活肝臟中FXR可通過多種途徑促進肝糖原合成，抑制糖異生［15］。因此，FXR有望成為治療膽汁淤積性肝病、脂肪肝和糖尿病等疾病的新靶點。

2 FXR在肝臟疾病中的作用及相關機制

2.1 FXR與病毒性肝炎 病毒性肝炎是常見的流行性傳染病，主要由肝炎病毒感染引起，發病率較高且傳染性極強，全球范圍內有超過5億人罹患病毒性肝炎，其中以乙型肝炎（HBV）、丙型肝炎（HCV）較為常見，其發病過程與FXR密切相關。

臨床研究發現，HCV患者血清中膽汁酸含量偏高。Na-kamuta等［16］對70位HCV患者的肝組織進行檢測，發現FXR表達異常增加。Oehler等［17］對免疫缺陷uPA轉基因小鼠注射HBV患者的肝細胞，發現小鼠肝組織中FXR表達明顯上調。這些結果表明FXR病理性改變在病毒性肝炎的發病過程中發揮重要作用。盡管目前對于FXR與病毒協同作用誘發病毒性肝炎的研究已取得階段性成果，然而其中機制仍有待進一步闡明。Curtil等［18］發現，在Huh-7肝癌細胞系中，FXR特異性激動劑GW4064以劑量依賴性的方式增強HBV核心啟動子活性及前基因組RNA的合成。也有研究表明，膽汁酸能夠迅速誘導HCV感染細胞內HCV基因轉錄［19］。而FXR抑制劑孕二烯二酮則能明顯削弱HCV的自我復制能力［20］。這些結果直接表明FXR與肝炎病毒的復制密切相關。此外，Tong等［21］發現鈉離子/牛磺膽酸共轉運蛋白（Na＋-taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）可介導HBV進入肝細胞，阻斷NTCP能夠抑制HBV進入細胞內。作為FXR的靶基因，FXR激活后往往導致NCTP表達下調，間接表明FXR活化可能阻礙HBV進入肝細胞［22］。這與FXR促進HBV病程發展的結果相悖，提示我們FXR對病毒性肝炎的調控機制十分復雜，因此詳細闡述FXR的調控作用并針對其開發作用于病毒感染不同階段的藥物迫在眉睫。

2.2 FXR與酒精性肝病 酒精性肝病（alcoholic liver dis-ease，ALD）屬于脂肪性肝病，隨著社會經濟的發展和飲食結構的調整，ALD發病率逐年升高。目前普遍認為，酒精在肝臟中代謝干擾了肝臟脂肪酸氧化過程，引起肝細胞內甘油三酯堆積，同時酒精代謝產生大量活性氧（reactive oxygen spe-cies，ROS）導致肝細胞損傷，引發炎癥，最終導致ALD發生［23］。眾多臨床證據表明ALD患者常伴隨膽汁淤積癥狀，提示FXR可能介導ALD發生［24］。

Wu等［25］采用Lieber-DeCarli酒精液體飼料構建小鼠酒精性脂肪肝模型，發現模型小鼠血清中ALT升高，肝臟可見明顯的肝細胞氣球樣變、脂肪變性，并伴有炎性細胞浸潤，FXR表達雖未減少但活性明顯降低。對模型小鼠給予FXR激動劑WAY-362450則明顯改善其酒精性脂肪肝病理特征。再以酒精液體飼料對FXR－/－小鼠造模，發現相較于野生型小鼠，FXR－/－小鼠肝臟病變程度明顯加深。Livero等［26］也證實，激活FXR能夠減輕乙醇誘導小鼠肝脂肪變性及氧化應激反應。深入的機制研究發現，酒精誘導下，肝臟中乙酰化酶p300表達明顯上升，且去乙酰化酶SIRT1表達明顯下降，乙酰化FXR失去活性［25］。此外，FXR還通過下調CYP2E1表達，減少ROS產生，減輕肝臟氧化應激［26］。目前的研究初步明確了FXR參與調節酒精性脂肪肝的病理進程，因此深入研究FXR功能，有助于我們更好地理解ALD的發病機制，為抗ALD研究提供新思路。

2.3 FXR與非酒精性脂肪肝病 非酒精性脂肪肝（nonal-coholic fatty liver disease，NAFLD）是由除病毒、酒精外的多種因素誘導發生，以肝細胞甘油三酯異常堆積、彌漫性脂肪變性為主要特點的臨床病理綜合征。大量研究發現，NAFLD的發生發展與胰島素抵抗、脂肪代謝紊亂等因素緊密相關，研究發現FXR對NAFLD發病過程的多環節存在調控作用［27］。

2.3.1 FXR與胰島素敏感性 NAFLD往往與葡萄糖耐量異常、高胰島素血癥、脂質代謝紊亂等胰島素抵抗相關疾病并存。大量研究結果指出，FXR缺失導致糖耐量異常及胰島素抵抗［28－29］。Ma等［15］利用GW4064處理高脂飲食的C57BL/6小鼠，結果發現激活FXR可明顯改善高脂飲食所致的高胰島素血癥，增強機體胰島素敏感性。這些體內實驗間接說明FXR作為胰島素感受器，其活化能夠增強胰島素敏感性。然而關于FXR調控肝臟胰島素敏感性的具體機制尚不清楚。一方面基因敲除小鼠的應用進一步確認了FXR在胰島素敏感性調控中的關鍵作用。FXR－/－小鼠出現輕微的脂肪組織萎縮，循環系統游離脂肪酸水平明顯升高，肝臟甘油三酯嚴重堆積的癥狀［28－29］。這表明FXR－/－小鼠可能出現胰島素抵抗現象，脂肪組織通過脂肪分解作用釋放游離脂肪酸向肝臟大量輸送，促進肝臟中脂質合成增強。另一方面，FXR激動劑可增強3T3-L1脂肪細胞中胰島素信號轉導及葡萄糖攝取，促進細胞分化及胞內脂質堆積，可見FXR對胰島素敏感性的調節對維持肝臟脂質穩態舉足輕重［30］。

2.3.2 FXR與脂肪生成 脂肪變性是NAFLD最鮮明的病理學特征，肝臟中脂質大量堆積并且常常伴隨著高脂血癥。近年來隨著FXR在調控肝臟脂肪從頭合成中的關鍵作用被不斷認識，FXR在NAFLD中的調脂作用研究逐漸成為熱點。

Kong等［31］對LDLr－/－FXR－/－雙敲除小鼠給予高脂飼料飼養，發現FXR缺失明顯加重小鼠非酒精性脂肪肝炎病理癥狀。Duran-Sandoval等［32］發現，和野生型小鼠相比，禁食后再進食時，FXR－/－小鼠肝臟糖酵解和脂肪生成基因表達明顯增加，表明FXR缺失能增強糖酵解途徑，為脂肪生成提供大量底物。后續的體外研究驗證了這一結果，GW4064處理小鼠原代肝細胞后，葡萄糖誘導的相關基因表達及葡萄糖調節基因的啟動子活性均有所下降。Zhang等［33］研究發現FXR激動劑WAY-362450能明顯減少非酒精性脂肪肝炎模型小鼠肝臟中甘油三酯的堆積。這一作用可能與其抑制肝臟中脂質合成相關基因，如固醇調節元件結合蛋白-1c及其靶基因的表達有關。這些研究表明FXR經配體激活后能夠減輕脂肪肝病變程度，推測其可能通過抑制肝臟糖酵解，減少脂肪從頭合成，有利于NAFLD預后。

2.4 FXR與肝纖維化 肝纖維化是多種慢性肝病的共同病理過程，是肝臟損傷后自我修復的代償性反應。多種致病因素如肝炎病毒、肝內膽汁淤積等均可導致肝纖維化發生，若無有效的治療措施，可發展成肝硬化甚至肝癌［34］。

肝損傷時，壞死的肝臟實質細胞釋放多種促炎性因子，通過旁分泌途徑刺激間質細胞如枯否氏細胞、肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC）等活化，進一步加重纖維化［34］。新近研究發現，脂多糖誘導下，FXR－/－小鼠比野生型小鼠出現更嚴重的肝組織壞死及炎癥［35］。同時，GW4064能明顯抑制高脂飼料飼養的小鼠肝臟巨噬細胞釋放促炎性因子，改善炎癥反應［36］。體外機制研究發現，激活FXR改善炎癥反應的作用可能是由STAT3及NF-κB信號介導的［35，37］。盡管如此，也有文獻提出FXR持續過度活化可能加重炎癥反應。Qin等［38］用膽酸處理小鼠，發現小鼠肝臟中ICAM-1、VCAM-1、血清淀粉樣蛋白A2和TNF-α表達明顯增多，體外利用GW4064處理人肝細胞進一步研究，發現FXR明顯增強ICAM-1啟動子的轉錄活性。上述研究結果表明FXR對炎癥的調控可能存在雙向性，這種雙向性可能是由FXR功能的多樣性及模型的缺陷等多種原因造成的，但不可否認的是，FXR在不同病因誘導的肝纖維化炎癥反應中具有重要作用，因此FXR對肝臟炎癥的影響及具體調控機制仍亟待闡明。

HSC的活化是肝纖維化的中心環節，其活化后分泌大量細胞外基質，其過度沉積導致肝臟正常結構與功能遭到破壞［34］。體內研究發現，激活FXR能明顯降低肝纖維化標志基因α-SMA、I型膠原α1、TGF-β1表達，同時減輕膽管結扎致大鼠肝纖維化程度。隨后的研究進一步確認了FXR激活后通過抑制HSC的活化發揮抗肝纖維化效應［39］。目前PPARγ在HSC活化過程中的關鍵作用基本得到了公認［40］。Renga等［41］通過研究發現，FXR能夠誘導PPARγ表達，暗示FXR抑制HSC活化的作用可能由PPARγ介導。

肝臟受損后，膽汁酸代謝功能產生障礙，導致膽汁持續淤積，迫使肝臟進一步損傷，最終形成膽汁性肝纖維化及肝硬化。肝臟在膽汁淤積情況下通過負反饋調節保護肝臟免受膽汁酸的進一步損害，最重要的方式是抑制膽汁酸從頭合成途徑及腸道對膽汁酸的重吸收，減輕肝臟膽汁淤積［42］。FXR作為膽汁酸感受器，在膽汁穩態調節中起重要作用。在膽汁淤積性肝纖維化模型中，FXR的活性明顯降低，由此打斷了FXR參與的膽汁酸穩態的調節，促進膽汁在肝臟中淤積損傷肝臟。Fiorucci等［39］發現給予FXR人工合成配體6-ECDCA處理，大鼠肝臟纖維化程度得到改善。Meng等［43］發現激活FXR能夠抑制CYP7A1，減少膽汁酸合成并促進其與甘氨酸或牛磺酸等物質結合并代謝，同時下調NTCP的表達從而減少肝臟對膽汁酸重吸收，上調膽鹽輸出系統BSEP，MRP2及MDR2的表達促進膽汁酸外排。由此可見激活FXR，恢復其對膽汁酸穩態的調控是治療膽汁淤積性肝纖維化的良好策略。

2.5 FXR與肝癌 肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是病毒性肝炎、肝硬化等肝病進程的最終歸宿，其發病率居惡性腫瘤發病率第六位，我國每年約有14萬人死于肝癌。肝癌一直是世界各國學者的研究焦點，但其發生發展的具體病理機制仍不清楚。隨著FXR在多種肝病中的作用不斷被闡明，近年來FXR在肝癌中的作用逐漸成為新的研究熱點。

Huang等［44］對小鼠進行肝臟部分切除手術，結果發現FXR能促進肝臟再生。肝損傷后通過再生恢復肝重及功能，正常的肝臟修復完成后其修復活動會準確停止，而長期慢性肝損傷會導致肝細胞重復壞死及再生，使肝細胞再生過程失控最終導致癌變發生［45］。Deuschle等［46］發現，HCC患者肝臟中FXR表達異常降低。Yang等［47］報道，FXR－/－小鼠出生后15周內可自發形成肝癌，而野生型小鼠體內則未觀察到類似現象。而體外利用RNA干擾技術使FXR基因沉默能夠促進Huh7肝癌細胞生長、轉移及侵襲［48］。除肝細胞癌變，FXR－/－小鼠肝臟中還觀察到明顯的肝細胞凋亡和壞死，細胞周期相關蛋白Cyclin D1、Cyclin E1表達增加，表明FXR對肝細胞命運具有重要作用［49］。這些結果說明FXR缺失很可能是誘導肝癌發生的重要原因之一，其機制可能是FXR缺失導致肝臟正常再生能力受損，致使肝細胞重復壞死及代償性增殖，當肝細胞的自我修復異常時往往促進肝癌發生。此外，Wnt/β-catenin信號通路在腫瘤發生發展過程中的作用已得到廣泛證實，而FXR缺失能激活Wnt/β-catenin通路從而促進HCC進程［50］。上述結果共同表明了FXR可能是通過促進肝臟再生修復，抑制Wnt/β-catenin信號轉導，從而對肝臟起保護作用，減少肝臟癌變的發生，提示FXR在肝臟的再生及肝癌形成中的地位不可小覷。

3 展望

綜上所述，核受體FXR不僅參與膽汁酸平衡的調節，還調控肝臟中脂代謝、糖代謝等相關環節，在慢性肝臟疾病的發生和發展過程中發揮著重要作用。目前，人工合成的FXR激動劑6-ECDCA作為原發性膽汁性肝硬化治療藥物，已進入Ⅱ期臨床試驗。同樣另一FXR激動劑WAY-362450擬用于治療非酒精性脂肪肝，現已進入I期臨床試驗［51］。隨著人們對FXR的認識加深，靶向于FXR的藥物研究將成為新的研究熱點與焦點，期待為慢性肝病的防治帶來新的突破。

但不可否認的是，目前人們對FXR的認識尚不全面，限制了FXR靶向藥物的開發應用。如FXR與其他核受體或轉錄因子之間存在怎樣的相互作用關系，它們通過何種途徑或機制來影響慢性肝病的病理進程，如何利用藥物干預這些環節來逆轉慢性肝病的發展，仍有待更加深入的探究和思考。因此，鑒于FXR對肝臟功能的多方面調控，進一步加強、加深FXR在肝臟疾病中的作用及機制的研究并研發以FXR為治療靶點的防治藥物十分重要。

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Progress on roles and mechanisms of farnesoid X receptor（FXR）in chronic liver diseases

XU Wen-xuan1，ZHANG Zi-li1，ZHAO Shi-feng1，ZHANG Feng1，WU Li1，LU Yin1，2，ZHENG Shi-zhong1，2
（1.Dept of Pharmacology，College of Pharmacy，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210023，China；2.Jiangsu Key Laboratory for Pharmacology and Safety Evaluation of Chinese Materia Medica，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210023，China）

Farnesoid X receptor（FXR）plays a key role in me-tabolism of substance，such as bile acid，lipid，glucose，（etc）.Newly published credible discoveries have claimed that as a reg-ulatory hub in metabolism，FXR is closely linked with diverse chronic liver diseases，including viral hepatitis，alcoholic fatty liver disease，nonalcoholic fatty liver disease，hepatic fibrosis and hepatocellular carcinoma.This review summarizes the roles and mechanisms of FXR during the courses of chronic liver dis-eases，aiming at providing novel insights and therapeutic target for antifibrotic research and drug development.

FXR；viral hepatitis；alcoholic fatty liver disease；non-alcoholic fatty liver disease；hepatic fibrosis；hepatocellular carcinoma

時間：2016－2－26 10：20 網絡出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160226.1020.008.html

10.3969/j.issn.1001－1978.2016.03.004

A

1001－1978（2016）03－0314－06

R-05；R392.11；R575.5；R735.7；R975.5；R977.6

2015－10－21，

2015－12－21

國家自然科學基金資助項目（No 81270514，31401210）；江蘇省自然科學基金青年基金（No BK20140955）；江蘇省高校自然科學研究面上項目（No 14KJB310011）；江蘇高校優秀科技創新團隊計劃；江蘇高校優勢學科建設工程資助項目（No ysxk-2010）

許文萱（1991－），女，碩士生，研究方向：天然藥物預防和治療腫瘤與肝纖維化，Tel：025-85811246，E-mail：m1ro＿520＠hotmail.com；鄭仕中（1962－），男，博士，教授，博士生導師，研究方向：天然藥物預防和治療腫瘤與肝纖維化，通訊作者，Tel：025-85811246，E-mail：nytws＠163.com