低氧性肺動脈高壓中低氧性肺血管收縮的作用

蓋祥云，林鵬程，何彥峰，才讓南加

(青海民族大學藥學院，青海 西寧　810007)

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低氧性肺動脈高壓中低氧性肺血管收縮的作用

蓋祥云，林鵬程，何彥峰，才讓南加

(青海民族大學藥學院，青海 西寧810007)

摘要：高海拔低氧環境下，持續發生的低氧性肺血管收縮(hypoxic pulmonary vasoconstriction, HPV)能夠誘導低氧性肺動脈高壓(hypoxic pulmonary hypertension, HPH)的發生和發展。HPV是機體對低氧環境的一種生理反射機制，是肺組織特有的生理現象。但是在高原低氧環境下，HPV的持續發生會促進肺血管重構，導致右心室肥厚，從而加重肺泡缺氧的程度，造成缺氧的惡性循環，進而導致肺水腫、肺心病等重度高原病的發生。HPH早期出現HPV，慢性期形成難以逆轉的低氧性肺血管重塑。因此，明確HPV的發生機制以及其在HPH中的作用，能夠為高原病的防治提供靶點和思路；HPV發生時，及時、有效的治療也能夠為重度高原病的預防奠定基礎。但是目前的研究，尚未能對HPV的發生機制和其在HPH中扮演的角色做一個清晰、全面的闡明。該文將對近年HPH中HPV的相關研究做一綜述，旨在為該領域內的研究者以及HPH的臨床治療方面提供參考。

關鍵詞：低氧性肺血管收縮；低氧性肺動脈高壓；低氧；高原??；機制；內皮細胞；肺動脈平滑肌細胞

肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)是由多種原因引起的肺血液循環動力學的功能紊亂，導致肺血管阻力進行性增加和肺循環壓力增高的一類嚴重危害人類健康的疾病[1]。長期的肺循環阻力增加導致右心負荷不斷加重、右心室肥大，最終導致右心衰竭和死亡[2]。低氧引起的肺動脈壓增高是機體適應高原低氧環境的重要環節，而發生嚴重的低氧性肺動脈高壓(hypoxic pulmonary hypertension，HPH)又是導致各類高原病發生發展的中心環節。HPH早期出現低氧性肺血管收縮反應(hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV)，慢性期形成難以逆轉的低氧性肺血管重塑(hypoxic pulmonary vascular remodeling，HPVR)[3-4]。在高原低氧環境下，HPV的持續發生會促進肺血管重構，導致肺水腫、肺心病等高原病的發生。本文就近年來關于HPH的形成和發展過程中HPV的研究做一綜述。

1HPH與HPV

HPV是指低氧條件下，肺血管發生結構和功能改變，從而導致肺血管發生收縮的現象。HPV是機體對低氧環境的一種生理反射機制，是肺組織特有的生理現象。但是在高原低氧環境下，HPV的持續發生會促進肺血管重構，導致右心室肥厚，從而加重肺泡缺氧的程度，造成缺氧的惡性循環，進而導致肺水腫、肺心病等高原病的發生[5]。因此，在高原低氧環境下，HPV的出現是導致HPH發生、發展的始動因素，也是導致各類重度高原病發生的中心環節；在低氧早期，及時地發現HPV，并針對其采取有效的防治措施，不僅能夠為HPH的防治提供足夠的時間，同時也有效預防了重度高原病的發生。

2低氧與HPV

HPV最早發現于1894年。其生理意義在于低氧時，肺血管血流重新分布，遠離通氣不暢的區域，從而促進肺組織進行有效的氣體交換[6]。正常生理條件下，為了保證有效的氣體交換，肺組織維持著平穩的通氣/血流比值，高原低氧環境下，低氧會導致局部肺泡內氧分壓的下降，繼而該部位的肺血管發生收縮，血流量也減少，使得血液能夠流向通氣較好的肺組織，繼續保持良好的氣體交換[7]。發生HPV后，雖然維持了通氣/血流比值的平衡，但與此同時，右心負荷也被加重[7]。肺動脈收縮的反復持續發生會促進肺血管床的結構重建，導致右心室肥厚，使得肺泡缺氧更加明顯，造成缺氧的惡性循環，進而導致肺水腫、肺心病等。缺氧是整個過程的始動因素，能夠直接收縮肺血管，或者通過間接地調控相關蛋白改變肺血管的結構和功能，從而改變肺血管張力。同時，HPV持續、反復出現又會加重患者缺氧的程度。

3內皮細胞(endothelial cells，ECs)與HPV

肺動脈高壓最初是由于低氧或者其它的外因引起的內皮損傷所導致的肺血管異常收縮[8]。內皮細胞能夠通過合成和釋放各種生物活性物質，如一氧化氮(nitric oxide，NO)、內皮素(endothelin，ET)、前列環素(prostacyclin，PGI2)等，調控平滑肌細胞的功能及血管張力[9-11]。這些血管活性物質在維持血管張力和正常的血管反應性的過程中扮演了重要角色。然而在持續的低氧過程中，內皮細胞所釋放的這些血管活性物質發生異常，在肺循環中引起了肺血管的收縮和持續的肺動脈高壓[12]。

3.1NO與HPV

在低氧性肺動脈高壓發生發展過程中，NO和ET-1之間活性的不平衡成為了HPV和進行性的血管病變發生的關鍵因素[10-11]。NO合成和代謝異常在低氧性肺動脈高壓的發生發展中扮演著重要角色。在肺動脈內皮細胞內，NO 由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)催化L-精氨酸(L-arginine，L-Arg)產生后，進入肺動脈平滑肌細胞，繼而激活鳥苷酸環化酶(guanylate cyclase，GC)，活化后的GC進一步催化三磷酸鳥苷(guanosine triohosphte，GTP)轉化成環鳥苷酸(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)，cGMP 濃度升高又會促進和激活蛋白激酶G(protein kinase G，PKG)，PKG的活化最終觸發了下游的信號傳導通路，使得平滑肌松弛。NO可高效、選擇性地舒張肺血管，改善氧合，并無體循環作用，是美國FDA批準，用于治療新生兒低氧性肺動脈高壓的藥物。其作用機制主要是兩種：cGMP依賴性和cGMP非依賴性作用，不同部位的平滑肌的松弛作用主要是通過其中的cGMP依賴性途徑。研究已證明NO對支氣管平滑肌和肺動脈平滑肌都具有明顯的擴張作用。NO合成酶抑制劑N-硝基-L-精氨酸甲酯鹽酸鹽(Nω-Nitro-L-arginine methyl ester hydrochloride，L-NAME)能明顯地抑制預先被收縮的血管床產生的松弛[13]。

在肺循環中，內皮衍生的NO能夠很容易地擴散到平滑肌細胞中，此時NO能夠參與諸多途徑調節血管張力。得到研究公認的，NO能夠通過減少細胞質內的鈣離子濃度發揮松弛肺血管的功能，這可能是源于其介導鈣依賴性的鉀離子通道，使得鈣內流得到抑制以及細胞膜發生超極化。

NOS在由L-Arg產生NO的生化反應中起著關鍵性的作用。主要的NOS同工酶有3種：神經型一氧化氮合酶(neuronal NOS，nNOS)、誘導型一氧化氮合酶(inducible NOS，iNOS)和內皮型一氧化氮合酶(endothelial NOS，eNOS)。nNOS和eNOS的活化直接受細胞內瞬間鈣濃度的影響，在生理狀況下產生；而在細胞內鈣濃度較低的條件下iNOS卻仍然能夠充分活化，在病理情況下產生，誘導NO形成。有研究表明：在肺動脈高壓發生發展過程中，NO-sGC-cGMP-PKG通路的障礙構成了最基礎和最初的損傷，而此損傷源于eNOS的異常表達，并且減少的NO主要是由于eNOS的損傷[14-16]。

3.2ET-1與HPV

內皮素(endothelin，ET)于1988年被首次發現，被認為是迄今為止最強的收縮血管的活性物質。其中ET-1與HPH的發生高度相關。ET-1主要由內皮細胞合成，是由21個氨基酸組成的多肽。ET-1儲存于維貝爾-帕拉得(weibel-palade bodies，WPB)小體，在機械牽張、低氧、生長因子、細胞因子以及粘附分子等因素的刺激下，鈣水平升高，從而刺激ET-1釋放。在生理條件下，一些有相反作用的體內活性物質之間的相對平衡，保證了肺循環的內環境穩態[17]，正如NO和ET-1之間的相互作用。研究表明：ET-1的mRNA表達水平可以被NO抑制[18]。

研究證實[19]，肺動脈高壓患者血漿內ET-1水平升高，這與其肺血管收縮和重構的發生高度相關。HPH患者在應用波生坦(非選擇性內皮素受體拮抗劑)后，肺動脈壓力、肺血管阻力、心輸出量可明顯得到改善，并且3年存活率較對照組明顯得到提升。ET-1通過兩個不同的G蛋白偶聯受體發揮作用：ET-A和ET-B。ET-A受體主要存在于平滑肌細胞上介導血管收縮、細胞增殖、細胞遷移和纖維化， ET-1通過與靶細胞膜上的ET-A受體結合，從而激活可溶性鳥苷酸環化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)、磷酸肌醇系統以及Ca2+通道，使得胞質內Ca2+濃度增加，最終使血管發生收縮反應。ET-B在血管內皮細胞和平滑肌細胞上都有分布，其在平滑肌細胞上活化產生血管收縮作用，但是其在內皮細胞上活化后則通過增加NO和前列環素的產量，誘導血管產生舒張作用[20-21]。

目前，應用ET受體拮抗劑封閉ET受體，從而抑制ET-1收縮血管和促細胞增殖的作用，被公認為是治療PH的有效靶點之一。已研制出并應用于臨床的ET受體拮抗劑：ET-A/ET-B受體拮抗劑(波生坦) 和ET-A受體拮抗劑(安貝生坦、西他生坦)。其中，波生坦是首個以內皮素為靶點的應用于臨床的藥物。以往的實驗及臨床研究均證實，波生坦能夠通過諸多途徑有效逆轉ET-1收縮血管和促細胞增殖的作用。波生坦在臨床上的應用效果非常引人矚目，被公認為是口服藥物中治療重度肺動脈高壓的一線治療措施。

3.3PGI2與HPV

PGI2主要在血管內皮細胞內合成。當血管內皮細胞膜受到剪切力或某些化學刺激的作用時，可使花生四烯酸在環氧合酶(cyclooxygenase，COX)的作用下氧化，產生PGI2、前列腺素 E1、前列腺素E2和血栓素等。其中，前列腺素E2和血栓素具有收縮血管的作用，而前列腺素 E1和PGI2具有舒張血管的作用。

PGI2能夠通過環磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)依賴途徑誘導血管舒張，并且發揮抑制平滑肌細胞增殖以及血小板聚集的作用。HPH的發生發展過程中，花生四烯酸代謝失衡，并且肺組織內中、小動脈的PGI2合成酶表達下調，同時血栓素A2代謝產物水平升高，而PGI2降解產物水平降低，參與了肺血管的收縮[22]。目前臨床應用的PGIS有靜脈注射的依前列醇、皮下注射的曲前列環素、口服制劑貝前列環素、吸入的伊前列環素等[23]。

4肺血管平滑肌細胞與HPV

在HPH的發生發展過程中，肺血管中膜平滑肌層的收縮是導致肺血管持續收縮和肺循環異常的關鍵因素，而肺動脈平滑肌細胞(pulmonary artery smooth muscle cells, PASMCs)的過度收縮不僅在HPV中扮演了重要角色[12,24]，而且也是導致肺血管重塑的關鍵因素之一[25]。

HPV的發病機制復雜，目前的研究還未充分闡明，但是Ca2+是平滑肌細胞內最重要和最根本的第二信使[26-27]，缺氧能夠引起細胞的鈣穩態失衡，并且通過很多調節途徑引起細胞內鈣離子水平的升高，引發HPV。PASMCs胞質內游離鈣離子濃度(cytoplasmic free Ca2+concentration，[Ca2+]i)的升高，導致Ca2+與鈣調蛋白(calmodulin，CaM)結合形成Ca2+/CaM復合物，使得肌球蛋白輕鏈磷酸酯酶(myosin light chain phosphatase，MLCP)被激活，繼而肌球蛋白輕鏈(myosin light chain，MLC)磷酸化，啟動肌動蛋白-肌球蛋白收縮裝置，引發平滑肌層發生收縮[28]。低氧后，[Ca2+]i水平升高的方式有：① 細胞膜發生去極化，胞外的Ca2+進入胞質；② 胞內的Ca2+釋放，以內質網(endoplasmic reticulum, ER)和肌漿網(sarcoplasmic reticulum, SR)為主的鈣庫釋放Ca2+。低氧時，另外一個關鍵因子是低氧敏感性的鉀離子通道，在HPV發生過程中，鉀離子通道與鈣信號轉導異常密切相關[29]。

4.1Ca2+與HPV

4.1.1外鈣內流與HPV以往研究表明：低氧能夠使PASMCs膜的鉀離子通道表達減少或活性下降，導致鉀離子外流受到抑制，使得細胞膜發生去極化，進一步引起電壓依賴性的鈣通道( voltage-gated Ca2+channels，VOCC)、L型鈣通道開放，引發外鈣內流，使得PASMCs的[Ca2+]i水平升高，導致HPV的發生[30-31]。另外有研究顯示：低氧誘導PASMCs 膜去極化，發生動作電位，同時細胞膜對Ca2+的通透性增加，胞內的鈣水平升高，PASMCs發生收縮，給予細胞Ca2+拮抗劑、細胞膜去極化和PASMCs收縮效應均可被抑制，提示：在HPV中，低氧可能直接作用于PASMCs 膜上的鈣通道，引起PASMCs收縮，參與HPV的持續發生[32]。

4.1.2內鈣釋放與HPVHPH發生發展過程中，除了誘導PASMCs的外鈣內流，低氧可通過諸多途徑誘發PASMCs內鈣水平升高，導致HPV的發生[4,33]。低氧作為始動因素調節一些血管活性物質，如5-羥色胺、血管緊張素Ⅱ、血小板生長因子等，這些物質可與細胞表面的受體結合，通過激活磷脂酶C(phospholipase，PLC)，催化細胞膜上的二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol-biphosphate，PIP2)，分解為二酰甘油(diacylglycerol，DAG)和三磷酸肌醇(inositol triphosphate，IP3)兩種第二信使，IP3進入胞質后與內質網或者肌漿網上的IP3受體結合，導致細胞內的鈣庫將鈣離子釋放入胞質，此時的鈣離子作為第二信使，可以和胞質中的鈣調蛋白(calmodulin，CaM)結合，引發平滑肌層的收縮。另外低氧發生時，肌漿網的蘭尼堿受體( ryanodine receptors，RyR)鈣通道開放，誘導PASMCs內鈣釋放，[Ca2+]i升高。隨著鈣庫內的鈣釋放耗竭，又會引發細胞膜上的鈣庫操縱性鈣通道(store-operated calcium channel，SOCC)開放，從而誘導細胞外的鈣離子內流。SOCC的生理意義在于：第一，當胞內的鈣庫耗竭時，介導鈣內流，使得[Ca2+]i升高；第二，同時也使得耗竭的鈣庫重新充盈。SOCC由瞬時受體電位通道蛋白(transient receptor potential channel，TRPC)組成，研究表明：TRPC1、TRPC4、和TRPC6作為主要的TRPCs存在于PASMCs中[34-35]。在PASMCs的鈣穩態平衡中，鈣庫操縱性鈣內流(store-operated calcium entry，SOCE)發揮著關鍵性的作用[36]。研究表明[37-38]：低氧過程中，PASMCs內[Ca2+]i的升高與SOCE的增加密切相關。并且，低氧能夠誘導PASMCs中TRPC1和TRPC6明顯地上調，這與低氧誘導的SOCE增加密切相關[39-40]。那么鈣離子作為第二信使在HPV中發揮作用的同時，又作為第一信使參與到其中。低氧后，細胞外鈣可以通過激活細胞膜上的鈣敏感受體(Ca2+-sensing receptor，GaSR)，進一步激活PLC-IP3-Ca2+途徑，使得IP3與胞內鈣庫上的IP3受體結合，引發內鈣釋放，使得胞內的第二信使Ca2+的水平升高，誘導平滑肌層收縮[41]。

4.2K+與HPV

鉀離子通道在HPH的發生發展過程中發揮著至關重要的作用。鉀通道可以通過調節細胞內鉀離子濃度、鈣離子濃度和細胞膜電位來調控肺血管的張力。鉀通道的開放能夠誘導K+外流繼而引發細胞膜超級化，導致L型鈣通道關閉，最終使得細胞內鈣濃度降低，血管張力下降[42-43]。低氧時，鉀離子通道受抑制，導致PASMCs發生去極化，胞內Ca2+濃度增加，肺動脈收縮，啟動HPV。

目前發現的鉀通道的種類諸多，血管平滑肌上主要存在4種類型的鉀離子通道：電壓門控鉀通道(voltage-dependent K+channels，KVchannels)、鈣激活鉀通道(Ca2+-activated K+channels，KCachannels)、ATP敏感鉀通道(ATP-sensitive K+channels，KATPchannels)和內向整流鉀通道(inward rectifier K+channels，KIRchannels)。

Kv:Kv通道包括延遲整流性鉀通道(KDR)、瞬時外向鉀通道(Kto)及緩慢激活的非失活性鉀通道(KN)，該通道電流是細胞膜靜息電位的主要成分，也是與肺動脈平滑肌收縮有關的主要鉀通道亞型。Kv通道主要分布在肺的阻力小動脈上，其表達和功能在肺血管收縮和重塑中發揮著重要作用，可被4-氨基吡啶等藥物所阻斷。在肺血管中，電壓門控性鈣通道(volatge department calcium channel，VDCC)活性增加可使Kv通道活性受抑制并且使細胞膜持續去極化，促進PASMCs收縮幅度增加，引起HPV。低氧使得Kv通道關閉或者活性下降，KV電流下降，細胞膜發生去極化，導致鈣內流，最終引起PASMCs收縮。

KCa：1958年，Gardos首先發現，在紅細胞膜上，細胞內游離鈣濃度升高能調控K+外流。上世紀60年代末，Meech等用微注射法將Ca2+注入發育不全的神經元內，結果細胞膜出現超極化和K+電導增加，正式提出了鈣激活的K+通道(KCa) 的概念。依據電導值的不同，KCa通道分為高(BKCa)、中(IKCa)、低(SKCa)電導的鈣激活鉀通道，其中大(高)電導鈣激活鉀離子通道(large-conductance Ca2+-activated K+channels，BKCachannels)在血管平滑肌上分布廣泛，其在大多數動脈中起主導作用，關于它的研究也較多。大電導鉀通道的電壓激活范圍由其Ca2+敏感性和電壓感受性能共同決定[44]。BKCa在調節血管張力的過程中發揮關鍵作用，已經被建議作為一類治療心血管疾病的潛在靶點藥物[45]。低氧條件下，BKCa能夠被細胞膜去極化和上調的細胞內鈣離子水平所激活，加上低氧可使肺動脈內皮短暫釋放NO等舒血管因子，而后者又可通過旁分泌方式直接或通過上調胞內cGMP水平，間接激活BKCa通道活性，從而對HPV的發生發展起調控作用[46]。

KATP：KATP是內向整流性通道(KIR)和磺酰脲(SUR)受體組成的八聚體。KATP受細胞內多種因素(ATP/ADP比率、Mg2+和G蛋白)的調控，具有輕度的內向整流作用。正常生理情況下，由于胞內ATP水平較高，因此該通道處于失活狀態，當機體受到低氧刺激后，隨著能量消耗機體內ATP水平下降，KATP通道被激活而開放，血管發生擴張。KATP特異性抑制劑是格列苯脲(glibenclamide，Gli)。近年對HPH、HPV與KATP的相關研究越來越多，認為KATP對HPH中肺血管的張力調節具有重要作用[47-49]。

5結語

缺氧導致的肺血管收縮為非均勻性血管收縮，所以會造成血管壓力與血流分布不均勻，血流過多區域的血管壁承受不了過大的張力，使得管壁的完整性被破壞，進而導致肺水腫的發生[50]。近年來越來越多的研究發現并揭示了HPV和HPH的發病機制，這些研究為預防和治療HPH提供了重要的靶點和思路。但是該研究領域還未完全闡明HPV和HPH的發病機制以及HPV在HPH中的作用。低氧與一些體內的血管活性物質的關系，以及它們與K+和Ca2+的之間的調控關系也尚待進一步的研究和闡明。

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Effect of hypoxic pulmonary vasoconstriction on hypoxic pulmonary hypertension

GAI Xiang-yun, LIN Peng-cheng, HE Yan-feng, CAIRANG Nan-jia

(SchoolofPharmacy,QinghaiNationalitiesUniversity,Xining810007,China)

Abstract:Sustained hypoxic pulmonary vasoconstriction(HPV) as experienced at high altitude can lead to hypoxic pulmonary hypertension(HPH). HPV, a special physiological phenomenon of lung, is the physiological reflex of organism in hypoxic environment. However, in high altitude hypoxic environment, the sustained HPV can lead to pulmonary vascular remodeling and right ventricular hypertrophy, at the same time, the degree of hypoxia in alveoli can be aggravated. Vicious circle of hypoxia is formed, further causing the severe high altitude sickness such as pulmonary edema and pulmonary heart disease. HPV appears in preliminary of HPH, but in the chronic phase, irreversible hypoxic pulmonary vascular remodeling forms. Therefore, studying the mechanism of HPV and the effect of HPV in HPH can provide targets and ideas for the prevention and treatment of high altitude sickness. Additionally, in preliminary stage of HPV, prompt treatment is critical for the prevention of high altitude sickness. However, the mechanism of HPV and its roles in HPH are still not fully elucidated in current studies. This paper summarizes the studies about HPV in HPH of recent years, aiming to provide references for researchers and clinical treatment in this research field.

Key words:hypoxic pulmonary vasoconstriction; hypoxic pulmonary hypertension;hypoxia; high altitude sickness; mechanism; endothelial cells; pulmonary artery smooth muscle cells

收稿日期:2016-02-14,修回日期:2016-03-16

基金項目：青海省自然科學基金青年項目(No 2016-ZJ-944); 青海省重點實驗室發展專項資金項目(No 2015-Z-Y09)

作者簡介：蓋祥云(1984-)，女，博士，講師，研究方向：藏藥藥理學，通訊作者E-mail:gaixiangyun1011@126.com;

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2016.06.007

文獻標志碼：A

文章編號：1001-1978(2016)06-0768-05

中國圖書分類號：R322.121；R329.24；R331.32；R544； R594.3

網絡出版時間：2016-5-25 15:39網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160525.1539.014.html

林鵬程(1966-)，男，博士，教授，研究方向：藏藥功效成分，E-mail:qhlpc@126.com