中樞神經系統鉀通道及其相關疾病的研究進展

馬柳一　尹玉潔　劉　煥　張軍芳　賈振華

(河北醫科大學，河北　石家莊　050017)

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中樞神經系統鉀通道及其相關疾病的研究進展

馬柳一1尹玉潔1劉煥1張軍芳1賈振華2

(河北醫科大學，河北石家莊050017)

〔關鍵詞〕鉀通道；慢性心衰；癲癇；帕金森

離子通道是鑲嵌在細胞膜上的跨膜蛋白質分子，它具有選擇性、通透性和門控性等重要特征。鉀離子通道是細胞膜上類型較多且分布較廣的一類離子通道，在中樞神經系統存在多種亞型的鉀通道〔1〕，與神經細胞的自律性、神經沖動發放的頻率有關，參與穩定靜息電位，影響復極化及動作電位幅度、頻率和突觸傳遞等過程，其活性的調節在中樞神經系統發揮著重要的作用。研究發現中樞鉀離子通道與慢性心衰、癲癇、帕金森等疾病有關，并提出了“離子通道疾病”這一概念。本文就中樞鉀通道的分類及其相關疾病進行簡要綜述。

1鉀通道的亞型及在中樞神經系統表達

中樞神經系統分布大量的鉀離子通道，其活性與神經系統的功能密切相關。根據氨基酸序列推斷，鉀通道大致分為三大類〔2〕：①6次跨膜單孔道的電壓依賴性鉀通道；②2次跨膜單孔道的內向整流性鉀通道；③4次跨膜雙孔鉀通道(K2P)。

1.1電壓門控鉀通道電壓門控鉀通道是六跨膜結構單孔道，經過6次穿膜，在S5和S6之間夾一個相當于鈉通道P段的H5段，每個通道擁有四個如此重復的成分。主要包括延遲整流鉀通道、瞬間外向鉀通道和鈣激活鉀通道。延遲整流鉀通道是一類激活和失活都比較緩慢的鉀通道，延遲鉀通道亞型有Kv2.1，Kv3.1，Kv3.2等，研究發現Kv2.1是中樞神經系統皮層和海馬神經元延遲整流鉀電流的重要組成部分〔3〕，分布于中樞神經系統的延遲整流鉀通道在神經元興奮性調控方面發揮重要作用〔4〕。瞬間外向鉀通道又稱A型鉀通道，介導動作電位復極化早期外向鉀電流，具有失活特性，參與調控動作電位的形態、頻率及遞質釋放等，其產生的電流稱IA電流，這種鉀通道廣泛分布在許多類型的神經元。表達IA的鉀通道主要包括Kv1.4，Kv3.4，Kv4.1，Kv4.2和 Kv4.3等。研究發現，中樞海馬神經元分布大量的A型鉀通道，而Kv4家族成員是海馬神經元產生IA電流的最主要成員〔5〕；下丘腦室旁核(PVN)和延髓頭端腹外側區(RVLM)也分布著由Kv1.4或Kv4.3通道介導的IA電流，在調控中樞神經元活性及交感神經系統方面發揮重要的作用〔6〕。鈣激活鉀通道介導動作電位之后的超極化電位，參與動作電位的維持和調節峰電位的發放頻率，包括大電導鈣激活加通道(BKca)、中電導鈣激活加通道(IKca)和小電導鈣激活加通道(SKca)。鈣激活鉀通道廣泛分布在大腦皮層、海馬、丘腦和小腦等部位，調控著中樞神經系統的興奮性〔7〕。近期的研究顯示，中樞部位的BKca廣泛表達于腦中并參與神經元遞質釋放的調節〔8〕。

1.2內向整流性鉀通道內向整流鉀通道是介導內向整流鉀電流的一類鉀通道，該通道超級化時激活，能延長去極化、參與動作電位的維持以及復極化的過程。生理情況下，當細胞外鉀離子濃度升高時，內向整流鉀通道開放導致鉀離子內流，緩沖了細胞外過度的鉀負荷；病理情況下，這種平衡作用失衡，造成局部神經元異常興奮放電，導致疾病的發生。內向整流鉀通道廣泛分布在高等脊椎動物的神經細胞和心肌細胞以及一些卵母細胞中。ATP敏感性鉀通道(KATP)屬于內向整流性鉀通道家族，是一類細胞內受ATP濃度調節的通道。KATP在中樞皮層、海馬、下丘腦和神經基底節等不同功能區域均有表達，且表達具有多樣性，在神經元功能調節方面具有重要的作用〔9〕。

1.3K2PK2P編碼細胞的背景鉀電流，是由4次跨膜結構域形成的兩個前后排列的孔區，是靜息電位形成的主要通道，包括TWIK1、TWIK2、TREK、TASK、TASK2、TRAAK等亞型。K2P通道廣泛表達在中樞神經系統中，并參與神經元興奮性的控制〔10〕。Mathie等〔11〕研究顯示K2P通道與腦卒中、抑郁癥和癲癇等有關，在神經系統疾病的發展過程中扮演重要角色。

2中樞鉀通道與其相關疾病

離子通道疾病是指離子通道的數目或結構及功能的異常所引起的疾病，表現為編碼離子通道亞單位的基因表達異常或發生突變，或針對離子通道的病理性內源性物質堆積引起的離子通道功能的減弱或增強，從而導致機體生理功能紊亂引起疾病的發生。中樞神經系統鉀離子通道參與了許多疾病的發生發展過程，如慢性心力衰竭、癲癇、帕金森病(PD)以及腦缺血等。

2.1中樞鉀通道與慢性心衰慢性心力衰竭是心臟泵血功能障礙與代償性激活的神經體液因子相互作用為特征的臨床綜合征，是高血壓、冠心病等許多心血管疾病的終末階段。交感神經系統異常激活是慢性心力衰竭的重要病理特征，過度的交感神經興奮性增強對心臟本身和心功能均產生不利影響，這是慢性心力衰竭心功能惡化的主要原因，而交感神經激活的中樞機制成為近期研究的熱點。中樞神經系統內主要的心血管活動調節中樞有PVN、RVLM和孤束核(NTS)等，各核團之間存在著緊密聯系。慢性心衰時中樞神經元放電活性升高，交感神經活性明顯增強〔12〕，而鉀通道是神經元產生動作電位、膜電位和神經遞質釋放的主要通道，在調節中樞神經元興奮性方面發揮重要作用。

研究發現交感神經中樞區域廣泛分布A通道，其中Kv4.2和Kv4.3是調節神經元興奮性的主要亞基成分〔13〕。IA電流是動作電位復極化早期外向電流的主要成分，Sonner等〔6〕發現PVN-RVLM神經元分布有IA電流，通過影響PVN-RVLM神經元的動作電位的波形和峰電位的形成，控制著交感輸出。而心衰模型大鼠RVLM區域存在鉀通道Kv4.3 mRNA表達下調，膜片鉗技術發現RVLM區域神經元興奮性升高，當給予非特異性鉀通道阻滯劑4-氨基吡啶時引起劑量依賴性的外周交感神經放電增強〔14〕，由此可見瞬間外向鉀通道與神經元放電有著密切的關系，當慢性心衰發生時，交感中樞部位存在離子通道重構，導致神經元放電活性增強，加重了心衰的進展。鈣依賴性鉀通道在調節中樞神經元興奮性方面同樣發揮重要作用。在腦組織、外周神經系統和心肌組織中具有高度的鉀離子選擇性、鈣離子敏感性的SKca，可引起神經元的后超極化，對神經的興奮模式和興奮節律起重要調控作用。研究表明SKca通道的過表達會引起后超級化電流明顯增強，在體實驗證明在正常大鼠中阻斷PVN部位SKca后，腎交感神經及動脈血壓升高，而體外實驗阻斷PVN內SKca通道時，中樞神經興奮性明顯增高，細胞膜的興奮性隨之升高〔15〕，這表明SKca通道與交感神經活性調節有密切關系。當給慢性心衰大鼠PVN部位構建SKca重組腺病毒穿梭載體使SKca過表達時，發現腎交感神經興奮性明顯降低，心功能與對照組比較明顯好轉〔16〕，由此推測慢性心衰時SKca通道發生重構，mRNA及蛋白表達減少，自主神經中樞神經元放電及興奮性增加，從而導致交感神經沖動由中樞向外周組織的發放的增加，加重心衰的發生。SKca通道表達增加，則PVN神經元自主性放電及興奮性降低，可能改善心衰的進展。關于中樞神經系統調控SKca通道功能的機制尚不清楚。SKca通道是孔道形成α亞單位和鈣調素(CaM)組裝而成的復合物，通過熒光測試發現CaM和Ca2+結合到α亞單位復合物上后，α亞單位的構象發生改變，從而導致通道的激活。酪蛋白激酶(CK2)是高度保守的第二信使非依賴性絲/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛分布于真核細胞的胞質及胞核中，參與多種疾病的發生發展過程。近期的研究發現自發性高血壓大鼠中樞CK2活性增加，促進了CaM的的磷酸化，從而降低了SKca通道介導的交感神經元抑制作用，表現為中樞神經元興奮性升高，交感神經活性增強〔17〕，這表明CK2通過SKca通道參與了神經元的興奮性的調節。瞬時感受器電位香草素受體亞家族Ⅳ型(TRPV4)在中樞神經系統廣泛分布，TRPV4受體自發現以來，因其可被低滲、機械、花生四烯酸及其代謝物等多種刺激激活而越來越受到人們關注。Feetham等〔18〕發現，在心血管中樞部位介導滲透感應的TRPV4和SKca通道耦合，降低了動作電位的發放頻率，這些研究為慢性心衰的治療提供了一種新的藥理學作用靶標。此外，中樞部位的內向整流鉀通道〔19〕、K2P〔11〕等同樣控制著神經元活性，對交感神經活性的調節產生影響。隨著對鉀通道的分子生物學及電生理特征的不斷深入研究，它們極可能成為未來治愈慢性心衰的潛在靶點。

2.2中樞鉀通道與癲癇癲癇是由于腦病變和放電起源部位不同而引起的神經科常見的慢性疾病，其發作表現為運動、感覺、精神和自主神經等功能異常。癲癇的發病機制包括很多種，近些年來研究發現部分癲癇是由于鉀離子通道基因突變導致膜蛋白不正常而引起神經興奮性升高引發的。

最早發現的與癲癇發作有關的鉀通道基因是編碼Kv1.1的鉀離子通道蛋白基因，該基因的突變會使出生3 w的小鼠出現癲癇的發作。隨后發現多種鉀通道亞型參與癲癇的發作。A型鉀通道持續失活時，動作電位時程延長增加了鈣離子內流，觸發神經遞質大量釋放并介導興奮性突觸后電位，導致癲癇發作。研究發現，在癲癇患者的中樞觀察到了Kv4.2介導的IA電流的下調，神經元放電活性增強〔20〕。內向整流鉀通道亞型Kir4.1廣泛表達中樞膠質細胞，當用毛果蕓香堿誘發癲癇模型發作時細胞外鉀濃度發生變化，神經細胞的興奮性升高，細胞外鉀濃度的變化可以急劇增加癲癇樣活動的發生，此時膠質細胞中Kir4.1濃度升高，導致鉀離子內流，緩沖了細胞外過度的鉀負荷，抑制了癲癇的發作〔21〕；而G蛋白耦聯內向整流鉀通道基因發生突變時，鉀電導降低，神經元離子失衡導致小鼠出現自發性癲癇〔22〕。TREK-1是目前研究廣泛的背景鉀通道，研究發現尾狀核和硬膜的谷氨酸能神經元發現背景鉀通道，而脊髓、海馬、下丘腦、中腦中縫背核的神經元及背根節感覺神經元中也有表達。TREK-1在海馬和大腦皮層的谷氨酸能中間神經元高水平表達，這些神經元抑制椎體細胞活性，提示TREK-1通道可能參與了癲癇發作的控制〔23〕。最新的研究表明，TREK通道在某種程度上調控海馬谷氨酸受體介導的神經元的抑制作用，結合前人的研究表明TREK-1在癲癇的發生發展過程中發揮重要的作用〔24〕。近年來人們發現一些神經功能障礙疾病存在離子通道自身抗體，其中鉀通道自身抗體最先引起人們注意。在癲癇患者中發現了高滴度的抗鉀通道抗，可見鉀通道抗體與癲癇發病機制具有一定的相關性〔25〕，但其是否為癲癇的始動病因或是主要原因仍須進一步研究。

2.3中樞鉀通道與PDPD是一種中樞神經系統變性疾病，由于中腦部位的“黑質”細胞發生病理性改變后，多巴胺的合成減少而乙酰膽堿的興奮性相對增強導致的震顫麻痹，其病理特征是多巴胺能神經元的選擇性丟失和徠紋小體(Lewy小體)的出現。PD的發病機制尚不清楚，但與年齡老化、環境因素、基因突變和家族遺傳等有關。

研究發現，鉀離子通道參與了PD的發病過程。KATP廣泛分布包括腦在內的多種組織細胞中，由Kir6.1和Kir6.2兩種異構體組成。其中中腦多巴胺能神經元表達Kir6.2亞基，而膠質細胞和神經干細胞表達Kir6.1亞型。PD模型中，黑質多巴胺能神經元KATP通道表達增加〔26〕；而Kir6.2敲除的小鼠研究證實，KATP通道的功能狀態選擇性地決定黑質多巴胺能神經元的存活和死亡〔27〕。近些年來一些實驗研究認為PD的發生發展有免疫機制或炎癥反應參與。中樞神經系統小膠質細胞的過度激活，釋放一些毒性物質促使多巴胺能神經元發生退行性改變。Hu等〔28〕發現星形膠質細胞中的Kir6.1通道可增強星形膠質細胞對興奮性氨基酸的再攝取能力，從而減輕多巴胺能神經元興奮性損傷；但在魚藤酮誘導的BV-2細胞中發現KATP通道對致炎因子有調節作用，該通道的激活能改善PD的異常行為，還能降低黑質和紋狀體中一氧化氮合酶的活性及mRNA的水平，減少腫瘤壞死因子(TNF-α)的產生，這說明KATP對多巴胺能神經元具有保護作用〔29〕。基于上述研究，Sun等〔30〕提出 KATP 通道是調節神經-膠質-血管單元功能的重要生物學靶點，膠質細胞和神經干細胞的Kir6.1通道與神經元的 Kir6.2 通道共同調節神經-膠質網絡和神經-血管單元的功能，是針對PD等神經退行性疾病的神經保護治療和藥物研發的重要靶標。

此外，電壓依賴性鉀通道KV1家族通過控制多巴胺D2受體的活性來調控多巴胺的釋放〔30〕；而SKCa通道能調節突觸可塑性和黑質多巴胺能神經元神經傳遞，在PD發病機制中同樣發揮重要作用〔31〕。綜述所述，鉀通道在PD的調控中具有重要的地位，調節神經細胞相關鉀通道的活性將是一個治療PD的有效策略。

2.4中樞鉀通道及其他神經性相關疾病腦缺血是一種致殘和致死的重要疾病，中樞鉀通道的功能狀態與腦缺血關系密切。研究發現，大鼠大腦中動脈閉塞時皮質和海馬區域的瞬時外向鉀通道Kv1.4和Kv4.2通道mRNA水平不同程度升高，這對腦缺血損傷后神經元興奮性的改變提供了重要的分子基礎〔32〕。Xu等〔33〕發現，K2P亞單位TREK1的mRNA含量在腦缺血3 h/3 d的海馬及皮質區域均明顯升高，表明TREK類通道與急慢性腦缺血關系密切。研究表明，KATP在缺血鬧灌注損傷中發揮重要的保護作用，增加Kir6.1的表達可能成為腦缺血性疾病的新的治療方法〔34〕。

神經病理性頭疼是一種由感覺神經系統的損傷或疾病造成的慢性疼痛。鉀離子通道在神經動作電位產生和痛覺傳導的過程中發揮重要作用。Cao等〔35〕發現，外周神經損傷引起腦源性神經營養因子水平增高降低了脊髓背根節中感覺神經元BKca的活動。上述實驗結果揭示了BKca通道在導致神經病理性疼痛發生的異位放電機制和中樞可塑性改變機制中產生重要作用，可作為治療神經病理性疼痛的一個新靶點。神經損傷可以誘發脊髓中星形膠質細胞KATP下調，導致其縫隙連接蛋白功能中斷，從而誘發神經性疼痛。因此，星形膠質細胞KATP通道開放可以調節縫隙連接功能，降低神經性疼痛〔36〕。

3總結

由于鉀通道的多樣性及復雜性，使得對鉀通道的結構和功能上的認識存在一定的局限性，尚有一些問題有待于深入的探討。目前亟待解決的是全面深入地從細胞和分子水平分析通道基因在各種生理、病理狀態下功能表達的改變，進而揭示不同鉀通道亞型與神經系統遺傳性疾病發病的關系。總之，全面分析人類通道基因的各異和對行為功能的影響，將進一步加深我們對神經系統相關疾病的了解。

4參考文獻

1Storm JF.Potassium currents in hippocampal pyramidal cells〔J〕.Prog Brain Res，1990；83(2)：161-87.

2Shieh CC，Coghlan M，Sullivan JP，etal.Potassium channels：molecular defects，diseases，and therapeutic opportunities〔J〕.Pharmacol Rev，2000；52(4)：557-94.

3Muennich EA，Fyffe RE.Focal aggregation of voltage-gated，Kv2.1 subunit-containing，potassium channels at synaptic sites in rat spinal motoneurones〔J〕.J Physiol,2004；554(3)：673-85.

4Cruzblanca H.An M2-like muscarinic receptor enhances a delayed rectifier K+current in rat sympathetic neurones〔J〕.Br J Pharmacol，2006；149(4)：441-9.

5Rhodes KJ，Carroll KI，Sung MA，etal.KChIPs and Kv4 alpha subunits as integral components of A-type potassium channels in mammalian brain〔J〕.J Neurosci，2004；24(36)：7903-15.

6Sonner PM，Stern JE.Functional role of A-type potassium currents in rat presympathetic PVN neurones〔J〕.J Physiol，2007；582(3)：1219-38.

7Farajnia S，Meijer JH，Michel S.Age-related changes in large-conductance calcium-activated potassium channels in mammalian circadian clock neurons〔J〕.Neurobiol Aging,2015;36(6):2176-83.

8Li Q，Madison R，Moore SD.Presynaptic BK channels modulate ethanol-induced enhancement of GABAergic transmission in the rat central amygdala nucleus〔J〕.J Neurosci，2014；34(41)：13714-24.

9Zhou M，Tanaka O，Suzuki M，etal.Localization of pore-forming subunit of the ATP-sensitive K(+)-channel，Kir6.2，in rat brain neurons and glial cells〔J〕.Brain Res Mol Brain Res，2002；101(1-2)：23-32.

10Kindler CH，Yost CS.Two-pore domain potassium channels：new sites of local anesthetic action and toxicity〔J〕.Reg Anesth Pain Med，2005；30(3)：260-74.

11Mathie A，Veale EL.Therapeutic potential of neuronal two-pore domain potassium-channel modulators〔J〕.Curr Opin Investig Drugs，2007；8(7)：555-62.

12Zhang ZH，Francis J，Weiss RM，etal.The renin-angiotensin-aldosterone system excites hypothalamic paraventricular nucleus neurons in heart failure〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2002；283(1)：H423-33.

13Lee SK，Lee S，Shin SY，etal.Single cell analysis of voltage-gated potassium channels that determines neuronal types of rat hypothalamic paraventricular nucleus neurons〔J〕.Neuroscience，2012；205(1)：49-62.

14Gao L，Li Y，Schultz HD，etal.Downregulated Kv4.3 expression in the RVLM as a potential mechanism for sympathoexcitation in rats with chronic heart failure〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2010；298(3)：H945-55.

15Chen QH，Andrade MA，Calderon AS，etal.Hypertension induced by angiotensin ii and a high salt diet involves reduced SK current and increased excitability of RVLM projecting PVN neurons〔J〕.J Neurophysiol,2010；104(5)：2329-37.

16李曉燕，劉金玲，桂樂，等.下丘腦室旁核小電導鈣激活鉀通道過表達降低慢性心衰大鼠腎交感神經興奮性〔J〕.中國病理生理雜志，2014；30(8)：1478-82.

17Pachuau J，Li DP，Chen SR，etal.Protein kinase CK2 contributes to diminished small conductance Ca2+-activated K+channel activity of hypothalamic pre-sympathetic neurons in hypertension〔J〕.J Neurochem,2014；130(5)：657-67.

18Feetham CH，Nunn N，Lewis R，etal.TRPV4 and K(Ca)functionally couple as osmosensors in the paraventricular nucleus〔J〕.Br J Pharmacol,2015；172(7)：1753-68.

19Geraldes V，Goncalves-Rosa N，Liu B，etal.Chronic depression of hypothalamic paraventricular neuronal activity produces sustained hypotension in hypertensive rats〔J〕.Exp Physiol，2014；99(1)：89-100.

20Smith SE，Xu L，Kasten MR，etal.Mutant LGIL inhibits seizure-induced trafficking of Kv4.2 potassium channels〔J〕.J Neurochem，2012；120(4)：611-21.

21Nagao Y，Harada Y，Mukai T，etal.Expressional analysis of the astrocytic Kir4.1 channel in a pilocarpine-induced temporal lobe epilepsy model〔J〕.Front Cell Neurosci，2013；7(1)：104.

22Hou P，Di A，Huang P，etal.Impermeability of the GIRK2 weaver channel to divalent cations〔J〕.Am J Physiol Cell Physiol，2000；278(5)：C1038-46.

23Hervieu GJ，Cluderay JE，Gray CW，etal.Distribution and expression of TREK-1，a two-pore-domain potassium channel，in the adult rat CNS〔J〕.Neuroscience，2001；103(4)：899-919.

24Sandoz G，Levitz J，Kramer RH，etal.Optical control of endogenous proteins with a photoswitchable conditional subunit reveals a role for TREK1 in GABA(B)signaling〔J〕.Neuron，2012；74(6)：1005-14.

25McKnight K，Jiang Y，Hart Y，etal.Serum antibodies in epilepsy and seizure-associated disorders〔J〕.Neurology,2005；65(11)：1730-6.

26Schiemann J，Schlaudraff F，Klose V，etal.K-atp channels in dopamine substantia nigra neurons control bursting and novelty-induced exploration〔J〕.Nat Neurosci，2012；15(9)：1272-80.

27Liss B，Haeckel O，Wildmann J，etal.K-ATP channels promote the differential degeneration of dopaminergic midbrain neurons〔J〕.Nat Neurosci，2005；8(12)：1742-51.

28Hu LF，Wang S，Shi XR，etal.ATP-sensitive potassium channel opener iptakalim protected against the cytotoxicity of MPP+ on SH-SY5Y cells by decreasing extracellular glutamate level〔J〕.J Neurochem，2005；94(6)：1570-9.

29Liu X，Wu JY，Zhou F，etal.The regulation of rotenone-induced inflammatory factor production by atp-sensitive potassium channel expressed in bv-2 cells〔J〕.Neurosci Lett，2006；394(2)：131-5.

30Sun XL，Hu G.ATP-sensitive potassium channels：a promising target for protecting neurovascular unit function in stroke〔J〕.Clin Exp Pharmacol Physiol，2010；37(2)：243-52.

31Martel P，Leo D，Fulton S，etal.Role of Kv1 potassium channels in regulating dopamine release and presynaptic D2 receptor function〔J〕.PLoS One，2011；6(5)：e20402.

32Liu XK，Wang G，Chen SD，etal.Modulation of the activity of dopaminergic neurons by SK channels：a potential target for the treatment of parkinson′s disease〔J〕?Neurosci Bull，2010；26(3)：265-71.

33Xu X，Pan Y，Wang X.Alterations in the expression of lipid and mechano-gated two-pore domain potassium channel genes in rat brain following chronic cerebral ischemia〔J〕.Brain Res Mol Brain Res，2004；120(2)：205-9.

34Wang L，Zhu QL，Wang GZ，etal.The protective roles of mitochondrial ATP-sensitive potassium channels during hypoxia-ischemia-reperfusion in brain〔J〕.Neurosci Lett，2011；491(1)：63-7.

35Cao XH，Chen SR，Li L，etal.Nerve injury increases brain-derived neurotrophic factor levels to suppress BK channel activity in primary sensory neurons〔J〕.J Neurochem,2012；121(6)：944-53.

36Wu XF，Liu WT，Liu YP，etal.Reopening of ATP-sensitive potassium channels reduces neuropathic pain and regulates astroglial gap junctions in the rat spinal cord〔J〕.Pain，2011；152(11)：2605-15.

〔2015-09-22修回〕

(編輯袁左鳴)

〔中圖分類號〕R322.81

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)06-1514-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.06.111

通訊作者：賈振華(1975-)，男，博士生導師，主要從事心血管疾病研究。

基金項目：國家自然科學基金資助項目(No.81273978)；國家重點基礎研究發展計劃(973計劃)項目(No.2012CB518606)

1河北以嶺醫藥研究院國家中醫藥管理局重點研究室(心腦血管絡病)

2河北醫科大學附屬以嶺醫院心血管科(國家中醫藥管理局中醫絡病學重點學科)

第一作者：馬柳一(1987-)，女，在讀碩士，主要從事慢性心衰的中樞發病機制研究。