胸膜纖維化機(jī)制的研究進(jìn)展

王 歡

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胸膜纖維化機(jī)制的研究進(jìn)展

王 歡

【摘要】胸膜纖維化發(fā)生機(jī)制較復(fù)雜，胸膜炎、胸腔積液是該病發(fā)生的兩個(gè)重要條件。細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)、多系統(tǒng)功能、多種信號(hào)通路都參與胸膜纖維化。但胸膜纖維化的具體機(jī)制尚不清楚，各類細(xì)胞因子、系統(tǒng)、信號(hào)通路之間相互之間的關(guān)系仍有待深入研究，且不斷有新的與胸膜纖維化相關(guān)細(xì)胞因子、相關(guān)系統(tǒng)、信號(hào)通路作用機(jī)制被發(fā)現(xiàn)。

【關(guān)鍵詞】胸膜炎；胸膜纖維化；研究進(jìn)展

Pleural fibrosis has complex mechanism，pleurisy，pleural effusion are two important conditions of the disease occurred. Cytokine network，multi system function，multiple signaling pathways are involved in pleural fibrosis. But the specific mechanism of pleural fibrosis is unclear，various cytokines，system，mutual relationship between the signaling pathways remains to be in-depth study and will continue to have new and pleural fibrosis related cytokines and related systems，signaling pathways were found.

【Key words】 Pleurisy，Pleural fibrosis，Research progress

胸膜纖維化是臨床常見病，病因復(fù)雜，多繼發(fā)于肺炎、外傷等癥，常連綿不愈，一旦發(fā)病幾乎無逆轉(zhuǎn)的可能性，影響胸膜腔引流、肺復(fù)張，延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加病死率。近年來，有關(guān)于胸膜纖維化機(jī)制研究越來越深入，本次研究就此進(jìn)行概述，以供借鑒。

1　胸膜纖維化病因

許多疾病都可累及胸膜，如肺炎、外傷、腫瘤、全身性結(jié)締組織瓣、過敏性疾病、心力衰竭、肝硬化、腎病綜合征、低蛋白血癥等，并發(fā)胸腔積液、胸膜炎，如腫瘤細(xì)胞可通過血行或淋巴道轉(zhuǎn)移播散至胸膜，造成胸膜損害，引起胸膜纖維化，胸膜纖維化病因十分復(fù)雜［1］。流行病學(xué)研究顯示，胸膜纖維化多見于反復(fù)性發(fā)作、長(zhǎng)病程可累及胸膜疾病是胸膜纖維化的重要條件，胸膜纖維化不會(huì)單獨(dú)存在［2］。

2　胸膜纖維化關(guān)聯(lián)機(jī)制

2.1胸膜細(xì)胞與胸膜纖維化

胸膜間皮細(xì)胞在胸膜積液纖溶/促凝作用的調(diào)控中起到關(guān)鍵作用，是級(jí)聯(lián)反應(yīng)的啟動(dòng)者，若欲獲得最佳的粘連預(yù)防效果，便必須要覆蓋最大面積間皮膜表面，否則若間皮被腫瘤、纖維蛋白覆蓋，或處于低PH等惡劣的微生態(tài)環(huán)境，便可能出現(xiàn)病變，引起炎癥［3］。

成纖維細(xì)胞是胸膜重要結(jié)構(gòu)及效應(yīng)細(xì)胞，通過活化、增殖、釋放介質(zhì)合成絕大多數(shù)胸膜內(nèi)ECM，EMC在胸膜纖維化中起到?jīng)Q定性作用，胸膜成纖維細(xì)胞這種作用受復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)控制。成纖維細(xì)胞還可分泌多種生長(zhǎng)因子、膠原纖維、彈性纖維、網(wǎng)狀纖維，控制胸膜修復(fù)、組織自我修復(fù)。成纖維細(xì)胞還是重要的免疫細(xì)胞，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)參與炎癥反應(yīng)。2013年，Brian等研究發(fā)現(xiàn)，纖維細(xì)胞受免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)，對(duì)淋巴細(xì)胞缺陷小鼠接種CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Tregs）可抑制CXCLl2對(duì)循環(huán)纖維細(xì)胞的趨化作用，減少肺部纖維細(xì)胞聚集。上皮間質(zhì)化石一個(gè)復(fù)雜的過程，在纖維化過程中，組織中約30% ～40%的新增的成纖維細(xì)胞來源于原位上皮細(xì)胞的上皮間質(zhì)化，上皮間質(zhì)化是一個(gè)極其復(fù)雜的轉(zhuǎn)化過程，在胚胎形成、發(fā)育、器官纖維化等生理病理中發(fā)揮重要作用，其在纖維化過程中較胚胎發(fā)育更加嚴(yán)格可逆，是進(jìn)行組織修復(fù)的反應(yīng)，受復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)、多系統(tǒng)功能調(diào)控。

2.2細(xì)胞因子與胸膜纖維化

胸膜纖維化與多種細(xì)胞因子有關(guān)，包括PMN、上皮細(xì)胞、FB、間質(zhì)巨噬細(xì)胞等都參與纖維化，其分泌的多種細(xì)胞因子，形成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。

TGF-β是一種多功能細(xì)胞因子，幾乎所有類型的細(xì)胞都能分泌無活性TGF-β，對(duì)兔胸腔注入TGF-β1可引起良好的胸膜固定效果，胸液中的TGF-β1水平與胸膜厚度、成纖維細(xì)胞數(shù)目有關(guān)［4］。

VEGF即血管通透因子，在腫瘤轉(zhuǎn)移、惡性胸腔積液形成中發(fā)揮重要作用，進(jìn)而導(dǎo)致胸膜纖維化。胸水VEGF可作為鑒別良惡性胸腔積液指標(biāo)［5］。

PDGF是一種重要的有絲分裂、細(xì)胞誘導(dǎo)劑，胸膜成纖維化動(dòng)物模型證實(shí)，胸膜可被分泌PDGF-C巨噬細(xì)胞浸潤［6］。

2.3尿激酶型纖維酶原激活劑-纖溶酶系統(tǒng)與胸膜纖維化

纖溶酶原是一種在人體中廣泛存在的酶原，可作用于多種底物。纖溶酶活化受到活化/抑制系統(tǒng)調(diào)節(jié)。正常組織內(nèi)纖溶酶原活化過程受到系統(tǒng)嚴(yán)格限制，以避免過度活化纖溶酶損傷正常組織、細(xì)胞。尿激酶型纖溶酶原激活劑、組織型纖溶酶原激活劑功能存在一定的差別，參與調(diào)節(jié)纖維蛋白水解。纖溶酶可調(diào)節(jié)纖維蛋白、纖連蛋白功能，參與單核細(xì)胞、粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等細(xì)胞生物學(xué)活動(dòng)。尿激酶基因缺失可加速小鼠年齡老化。纖溶酶還可激活bFGF、TGF-β，在整個(gè)細(xì)胞基質(zhì)降解過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。尿激酶被廣泛用于引流治療，其可降解纖維蛋白，清除壞死組織細(xì)胞，保證通暢引流。理論上胸膜腔內(nèi)纖維蛋白溶解治療可取代外科手術(shù)，目前已有采用自體富血小板纖維蛋白修復(fù)治療胸膜疾病的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究［7］。

2.4整合素與胸膜纖維化

整合素是連接細(xì)胞外環(huán)境與細(xì)胞內(nèi)骨架支架的重要結(jié)構(gòu)。目前關(guān)于整合素胸膜纖維化作用相關(guān)研究較少，推測(cè)其可能調(diào)節(jié)細(xì)胞功能，高表達(dá)整合素可促細(xì)胞外機(jī)制與細(xì)胞粘附沉淀，加速粘連［8］。

2.5細(xì)胞外基質(zhì)與胸膜纖維化

細(xì)胞外機(jī)制是個(gè)體發(fā)育過程中由細(xì)胞合成并分泌于細(xì)胞外的生物大分子構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)物質(zhì)，廣泛分布在細(xì)胞之間或細(xì)胞表面，細(xì)胞通過ECM連接在一起，形成相應(yīng)的組織或器官。主要成分包括蛋白多糖、糖蛋白、層粘連蛋白、膠原蛋白等，各自起到不同的作，參與胸膜纖維化。如纖維連接蛋白升高提示纖維化水平上升，在結(jié)核性肺炎早期，胸膜內(nèi)纖維連接蛋白表現(xiàn)為明顯的上升，在疾病后期，肺內(nèi)膠原蛋白沉積明顯增多，形成較穩(wěn)定的纖維化階段，胸膜內(nèi)纖維連接蛋白明顯下降。FN上升反映結(jié)締組織再形成過程。在石棉肺模型動(dòng)物試驗(yàn)中，在最早發(fā)生纖維化的區(qū)域鄰近病變區(qū)域，纖維連接蛋白含量明顯增多。

2.6信號(hào)傳導(dǎo)通路與胸膜纖維化

TGF-β1是公認(rèn)的胸膜纖維化因子，介導(dǎo)Smads信號(hào)通路在細(xì)胞分化、增殖、損傷后修復(fù)與調(diào)節(jié)ECM合成等方面發(fā)揮重要作用。Smad7是TGF-β1信號(hào)傳導(dǎo)途經(jīng)中的抑制性調(diào)控蛋白，可與TGF-βRI結(jié)合，阻止Smad2、Smad3磷酸化，終止TGF-β1信號(hào)傳導(dǎo)。

絲裂原活化蛋白酶（MAPK）是信號(hào)從細(xì)胞表面?zhèn)鲗?dǎo)至細(xì)胞內(nèi)的傳遞者，近年來研究顯示，胸膜纖維化與ERK、P38等信號(hào)通路激活有關(guān)。ERK1/2可調(diào)控多種炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子表達(dá)，在成纖維細(xì)胞增生和ECM沉積中發(fā)揮重要作用。

3　小結(jié)

胸膜纖維化是胸膜細(xì)胞在IL-α、ILβ、血管生長(zhǎng)因子、TGF-α、TGF-β1、TNF-α等細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)作用下，受尿激酶型纖維酶原激活劑-纖溶酶系統(tǒng)等多系統(tǒng)功能、整合素與細(xì)胞外基質(zhì)作用，TGF-β1/Smads、絲裂原活化蛋白酶（MAPK）信號(hào)通路、Wnt/β-catenin信號(hào)通路等參與介導(dǎo)的多途徑、多因素病變。

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【中圖分類號(hào)】R561

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1674-9316（2016）08-0176-02

doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2016.08.120

作者單位:哈爾濱市兒童醫(yī)院病理科，黑龍江 哈爾濱 150001

Research Progress of Pleural Fibrosis Mechanism

WANG Huan Pathology Department of Children's Hospital of Harbin，Harbin Heilongjiang 150001，China

【Abstract】