腎移植術后并發自體尿路上皮惡性腫瘤26例的臨床分析

郝曉軍

(山西省第二人民醫院，山西 太原 030012)

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腎移植術后并發自體尿路上皮惡性腫瘤26例的臨床分析

郝曉軍

(山西省第二人民醫院，山西 太原 030012)

目的：總結腎移植受者泌尿系統尿路上皮腫瘤的發病情況、臨床特征及治療方法。方法：回顧性分析山西省第二人民醫院移植透析中心1 062例腎移植受者發生泌尿系統尿路上皮惡性腫瘤20人26例次的資料(發生率1.88%)。結果：泌尿系統尿路上皮惡性腫瘤26例，原發腎盂癌8例，輸尿管癌8例，膀胱癌10例。隨訪至2015年5月，死亡5例，3例死亡原因為術后遠處多發轉移，放棄手術的死亡2例。生存15例，1例維持血液透析狀態，14例隨訪移植腎功能正常，未發現腫瘤。結論：定期行泌尿系篩查可早期發現腎移植術后泌尿系統尿路上皮惡性腫瘤；宜采取外科手術與免疫抑制劑減量或轉換為西羅莫司相結合的個體化治療方案。

腎移植；尿路上皮腫瘤；泌尿系統；西羅莫司

從20世紀80年代起，山西省的腎移植手術水平飛速發展，接受腎移植手術的患者逐年上升，同時腎移植術后患者的人/腎存活率也有了顯著提高。然而，腎移植術后長期使用免疫抑制劑也增加了患者惡性腫瘤的發生率。在我國腎移植術后新發腫瘤以泌尿系較為多見[1]，故腎移植術后新發泌尿系腫瘤受到國內學者的廣泛關注。本文將對山西省第二人民醫院移植透析中心2001～2012年之間隨訪的腎移植患者新發泌尿系尿路上皮腫瘤的情況進行分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

山西省第二人民醫院移植透析中心2001～2012年共完成腎移植手術1 062例(尸腎移植994例，親屬移植68例)，隨訪過程中發現泌尿系尿路上皮腫瘤患者20人/26例次(發生率1.88%)。其中男5例，女15例，年齡38～80歲，平均(54.3±8.8)歲。首次發病時間為術后9個月～12年，平均5年5個月。移植時年齡>60歲3例，占15℅。原發病為慢性腎小球腎炎尿毒癥的12例，慢性腎盂腎炎2例，馬兜鈴酸腎病4例，雙腎結核1例，多囊腎1例。

1.2 供受者組織配型

a)ABO血型相合或相容；b)淋巴細胞毒交叉配型試驗〈5%；c)HLA配型(采用HLA 6抗原位點配型)錯配數為(3.0±0.4)；d)群體反應性抗體<10%。

1.3 免疫抑制劑方案

術后采用三聯免疫抑制方案，其中5例受者采用環孢素(CsA)+硫唑嘌呤(Aza)+糖皮質激素(Pred)，8例采用CsA+嗎替麥考酚酯(MMF)+Pred，5例采用他克莫司(Tac)+MMF+Pred，2例采用Tac+咪唑立賓(MRZ)+Pred。術前12例采用抗胸腺細胞球蛋白(ATG)或CD25單克隆抗體免疫誘導，其中2例因移植腎急性排斥反應分別行抗淋巴細胞球蛋白(ALG)和抗CD3單克隆抗體(OKT3)治療。

1.4 臨床表現及診斷方法

反復發生鏡下血尿7例，肉眼血尿3例，隨訪時例行B型超聲檢查發現腫瘤4例、發現腎、輸尿管積水9例。反復尿路感染1例，腰部不適1例，貧血1例。所有患者均行尿脫落細胞學檢查、膀胱鏡、B型超聲檢查和64層CT泌尿系重建，9例行磁共振檢查，10例膀胱疾病患者均在膀胱鏡術時進行活檢。11例行尿液FISH檢查。

1.5 手術方法及治療方案

當尿路上皮惡性腫瘤診斷明確后，1例因年齡較大不能耐受手術，1例膀胱腫瘤侵及移植腎患者不愿接受移植腎切除而放棄手術，余24例次均行手術治療。其中開放性半尿路切除術3例，經后腹腔鏡腎臟和輸尿管全長及膀胱袖套樣切除術8例，經尿道膀胱腫瘤電切術(TURBT)13例。術后調整免疫抑制劑用量，輔以膀胱灌注化療24例。膀胱灌注藥物采用絲裂霉素、吡柔比星或者表柔比星等。6例尿路上皮細胞腫瘤復發均手術切除。術后按原免疫抑制劑方案減量維持，切口愈合兩周后更換具有抗腫瘤作用免疫抑制劑西羅莫司。

2 結果

本組病例術后病理回報結果均為尿路上皮癌，具體情況見表1。其中2例同時出現輸尿管、膀胱腫瘤，3例先后兩側輸尿管腫瘤，2例膀胱腫瘤復發,1例先發生輸尿管腫瘤后發生膀胱腫瘤。

表1 泌尿系尿路上皮腫瘤的臨床特征 %

免疫抑制劑使用方面，20例患者術后均改用西羅莫司，術后新發及復發的有6例，為對側輸尿管腫瘤新發及膀胱腫瘤復發。所有確診病例隨訪至2015年5月，死亡5例，3例死亡原因為術后遠處多發轉移，放棄手術的死亡2例。生存15例，1例維持血液透析狀態，14例隨訪移植腎功能正常，未發現腫瘤。

3 討論

近年來，我國腎移植手術水平有了很大提高，但隨著腎移植術后患者人/腎存活率的提高，也出現了各種并發癥的增多，例如嚴重感染、藥物毒性反應、移植腎慢性失功和新發腫瘤等。腎移植術后死亡的患者中，新發惡性腫瘤占15%[2],腎移植術后惡性腫瘤已經成為影響腎移植患者長期存活的重要因素之一，日益受到人們的重視。

國外文獻報道，腎移植術后患者惡性腫瘤以皮膚癌、移植后淋巴增殖性疾病較為多見，總發生率約為4%～18%，平均6%[1,3]。國內腎移植術后惡性腫瘤主要以泌尿系腫瘤較多見，約占40%[4]，且北方地區患者的發病率顯著高于南方[1]，這種差異可能與多種因素相關，包括：免疫抑制劑用量及種類因素、地域或種族因素等，也可能與早期國內廣泛使用馬兜鈴酸藥物有關。目前已有較多報告指出：馬兜鈴酸同腎纖維化和泌尿系腫瘤發生有一定關聯[5]。Lord[6]、Stiborova[7]等認為可能與馬兜鈴酸導致P53基因A到T的突變有關。國內外學者已經證實，馬兜鈴酸有明確的致癌作用，且是以泌尿系統腫瘤為主。在我國的終末期腎病中，馬兜鈐酸腎病占相當的比例，并且非馬兜鈴酸腎病的患者也大多有服用中藥的病史。本組資料中有11例患者有服用中藥病史，其中有3例患者為明確的服用含關木通成分的中藥病史，其余8例患者服用中藥成分不詳。

腎移植術后泌尿系尿路上皮腫瘤常發生在自體泌尿系統，移植腎及移植腎輸尿管發病較少，本組患者中僅有1例患者累及移植腎輸尿管。和普通患者一樣，腎移植術后泌尿系尿路上皮腫瘤常以上尿路積水、無痛性肉眼或鏡下血尿為首發癥狀，其原因可能與原腎失功后尿液分泌減少，對尿路系統的沖刷作用減弱，使代謝產物蓄積并持續刺激尿路上皮細胞有關[8]。此類患者在治療上也遵循早發現、早診斷、早治療的原則，治療方式多以手術治療為主，而由于患者移植腎功能和免疫狀態的影響，盡量不選用全身化療及免疫增強等方式。腎移植術后泌尿系尿路上皮腫瘤可以同時發生于尿路上皮的多個部位，且惡變率及復發率顯著增高，因此術后應加強復查。為減少復發，本組患者腫瘤切除術后均給予免疫抑制劑減量應用或/并將鈣調磷酸酶抑制劑轉換為具有抗腫瘤的作用的西羅莫司。

綜上所述，自體泌尿系統尿路上皮惡性腫瘤是腎移植術后的一個重要并發癥，腎移植術后患者應當建立長效的復查機制，關注移植腎功能的同時，要警惕惡性腫瘤并發癥的發生，而定期行泌尿系篩查可早期發現腎移植術后泌尿系統尿路上皮惡性腫瘤。對于發現腎移植術后新發腫瘤的患者應及早治療，首選根治性手術切除，近年來以后腹腔鏡手術及經尿道電切鏡手術逐步取代了開放手術。其次，此類患者應當制定個體化的免疫抑制方案，減少術后患者腫瘤復發的可能。總之，移植醫師應提高認識，才不會漏診和延誤治療時機。

[1] 彭明強,楊志豪,方自林.國內公開報道的腎移植后并發惡性腫瘤病例的總結分析[J].中華器官移植雜志,2005,26:269-271.

[2] Briggs JD.Causes of Death after Renal Transplantation[J].Nephrol Dial Transplant,2001,16 (18): 1545-1549.

[3] Kapoo A,Malignancy in kidney Transplant Recipients[J].Drugs,2008,68(1):11-19.

[4] Ma YW,Wang DW,Shi SH,et al.The Clinical Research of Malignant Tumor after Renal Transplantation[J].Journal of Practical Medical Techniques,2008,18(8):793-794.

[5] Vanherweghem JL, Depierreux M, Tielemans C, et al. Rapidly Progressive Interstitial Renal Fibrosis in Young Women: association with slimming regimen including Chinese herbs[J].Lancet，2005,341:387.

[6] Lord GM,Hollstein M,Arlt VM.et al.Adducts and P53 Mutations in a Patient with Aristolochic Acid Associated Nephropathy[J].Am J Kidney Dis,2004,43:1-7.

[7] Stibomva M,Hajek M,Frei E,et a1.Carcinogenic and Nephrotoxic Alkaloids Aristolochic Acids upon Activation by NADPH:cytochrome P450 reductase form adducts found in DNA of patients with Chinese herbs nephropathy[J].Gen Physiol Biophys,2001,20:375-392．

[8] 苗 蕓,于立新,鄧文峰,等.腎移植受者新發泌尿及男性生殖系統惡性腫瘤的生存分析[J].中華泌尿外科雜志,2010,31(3):175-178．

本文編輯：王 霞

Clinical Analysis of Autologous Urinary Epithelial Malignant Tumors Following Kidney Transplant of 26 Cases Recipients

HAO Xiaojun

(TheSecondPeople'sHospitalofShanxiProvince，Taiyuan030012，Shanxi，China)

Objective: To analyze the incidence, epidemiographic features and treatment options of urological malignant tumor in kidney transplant recipients.Methods:The aretrospective study was performed on 26 data of 20 patients with urological malignancy in 1062 renal allograft recipients during Januray 2001 to December 2012.(the incidence:1.88). Followed till May 2015, five cases died, three of which died of postoperative multiple transfer in the distance and two of which had given up the operation. Fifteen cases survived, including one maintaining hemodialysis and 14 maintaining normal renal allograft function without any tumor.Results:8 cases of pelviccarcinomas, 8 cases of native ureteral carcinomas and 10 cases of bladder cancers were included in 26 patients diagnosed as urological malignancy. Conclusions:Urological epithelial malignant tumor is an important complication after renal transplant. Regularly urinary screening can help to find urological malignant tumor at early stage. Surgery and immunosuppression reduction or conversion from CNI to SRL should be individualized to achieve maximum benefits for patients.

kidney transplant；malignancies；urologic；SRL

郝曉軍，男，主治醫師，從事泌尿外科腎移植臨床與研究工作

R737.1

A

1671-0126(2016)06-0004-03