鹽酸頭孢噻呋注射液對奶牛的安全性研究

馮言言, 鄭莉, 林紅, 孟芳, 孔梅*, 吳連勇*, 曹興元

(1.齊魯動物保健品有限公司，濟南 250100；2.中國農業大學動物醫學院，北京 100193)

鹽酸頭孢噻呋注射液對奶牛的安全性研究

馮言言1, 鄭莉1, 林紅1, 孟芳1, 孔梅1*, 吳連勇1*, 曹興元2

(1.齊魯動物保健品有限公司，濟南 250100；2.中國農業大學動物醫學院，北京 100193)

試驗旨在研究鹽酸頭孢噻呋注射液對奶牛的安全性。試驗選擇20頭健康泌乳奶牛，隨機分成4組，即1×(2.2 mg/kg bw)、3×(6.6 mg/kg bw)、5×(11.0 mg/kg bw)推薦劑量組和0.9%生理鹽水對照組，觀察用藥后奶牛的直腸溫度、精神狀態以及乳房局部癥狀等臨床癥狀，并進行血液生理和血清生化指標的測定。結果顯示，鹽酸頭孢噻呋注射液1×、3×、5×推薦劑量組所有試驗動物用藥后均無明顯的不良反應，血液生理和血清生化指標均在正常范圍內，表明鹽酸頭孢噻呋注射液在臨床上用于靶動物奶牛是安全的。

鹽酸頭孢噻呋注射液；奶牛；安全性

頭孢噻呋為動物專用頭孢菌素類抗生素，抗菌譜廣，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有很好的殺菌作用[1]。奶牛產后子宮炎是由大腸桿菌、化膿隱秘桿菌、壞死梭桿菌和黑色素普雷沃氏菌(之前稱為擬桿菌)等細菌感染引起的奶牛全身性疾病，是奶牛產后最常見的疾病之一，常見于新產牛、高產牛，與奶牛胎衣不下、難產、雙胎或死胎等密切相關[2]。頭孢噻呋對引起奶牛產后子宮炎的主要病原菌如金黃色葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌和化膿隱秘桿菌具有良好的殺菌作用，能夠有效治療奶牛產后子宮炎[3]。國外已批準頭孢噻呋的鹽酸鹽及晶體游離酸注射液在臨床上治療奶牛產后子宮炎[4-10]。目前，國內無鹽酸頭孢噻呋注射液對奶牛的靶動物安全性報道，為更好地將鹽酸頭孢噻呋注射液推廣應用到治療奶牛產后子宮炎的臨床病癥中，本研究進行了鹽酸頭孢噻呋注射液對靶動物奶牛的安全性研究，以期為臨床上合理使用該藥物提供依據。

1 材料

1.1 受試藥物 鹽酸頭孢噻呋注射液，規格100 mL：5 g；批號：1401001，由齊魯動物保健品有限公司提供；推薦用藥方法：皮下注射或肌內注射，一次量，每1 kg體重，奶牛2.2 mg(以頭孢噻呋計)，每日1次，連用5 d。

1.2 儀器與器材 全自動生化分析儀：型號7150，日本日立公司；生物顯微鏡：型號XSZ-580A，上海中恒公司；血細胞分析儀：型號KX-21，日本SYSMEX公司；動物用紅外線測溫儀：型號HRQ-S9，鄭州豪潤奇電子科技有限公司。

1.3 試驗動物 從北京市房山區奶牛場的125頭荷斯坦奶牛(胎次：1～3胎)中選擇泌乳期的奶牛20頭，每頭奶牛單欄內飼養，通過耳標識別。入選牛在試驗前適應新環境1周。

2 方法

2.1 動物分組與給藥劑量 20頭奶牛隨機分到鹽酸頭孢噻呋注射液1×推薦劑量組(2.2 mg/kg bw)、3×推薦劑量組(6.6 mg/kg bw)、5×推薦劑量組(11.0 mg/kg bw)和一個空白對照組(0.9%生理鹽水)，每組5頭，頸部皮下注射給藥,每日給藥1次，連續給藥7 d。2.2 臨床癥狀觀察 整個試驗期間，測量試驗奶牛直腸溫度、呼吸頻次和脈搏，并觀察試驗奶牛的精神狀態、行為表現和乳房局部癥狀，分別在給藥后0、3、7、14 d對各組試驗奶牛的精神狀態、行為表現和乳房局部癥狀按評分依據進行評分。奶牛直腸溫度、呼吸頻次和脈搏正常參考值范圍見表1，奶牛精神狀態、行為表現和乳房局部癥狀評分見表2。

表1 奶牛直腸溫度、呼吸頻次和脈搏正常參考值范圍

表2 奶牛精神狀態、行為表現和乳房局部癥狀評分

2.3 血液生理指標測定 在給藥后0、3、7 d對各組奶牛頸靜脈采血10～15 mL，進行血液生理指標測定。檢測參數包括血紅蛋白(HGB)、紅細胞數(RBC)、平均紅細胞體積(MCV)、紅細胞平均血紅蛋白含量(MCH)、白細胞(WBC)、血小板計數(PLT)和淋巴細胞(LYM#)等。2.4 血清生化指標測定 在給藥后0、3、7 d對各組奶牛頸靜脈采血10～15 mL，進行血清生化指標測定。檢測參數包括丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、血尿素氮(BUN)、膽固醇(CHOL)、總膽紅素(TBIL)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、直接膽紅素(DBIL)、堿性磷酸酶(ALKP)、肌酐(CREA)、膽堿酯酶(CHE )和葡萄糖(GLU)等。

2.5 安全性判定及數據處理 觀察記錄鹽酸頭孢噻呋注射液各劑量組和空白對照組試驗奶牛用藥前后的臨床癥狀，記錄各試驗組奶牛的血液生理指標和血清生化指標數值，使用SPSS20.0統計軟件計算各指標的平均值與標準差，考察所測數值是否在奶牛正常參考值范圍內，綜合評價泌乳期奶牛使用不同劑量鹽酸頭孢噻呋注射液的安全性。

3 結果與分析

3.1 臨床癥狀觀察 試驗期間試驗動物均未出現意外死亡。試驗期間奶牛的直腸溫度、呼吸頻次和脈搏均在正常范圍內。給藥后0、3、7、14 d記錄各組試驗動物的精神狀態、行為表現以及乳房局部癥狀，結果顯示，鹽酸頭孢噻呋注射液各劑量組和對照組奶牛的精神狀態、行為表現以及乳房局部癥狀評分均為0，各試驗組奶牛精神狀態較好，行為、采食正常，乳房局部無紅、腫、熱、痛現象，表明鹽酸頭孢噻呋注射液對奶牛的臨床癥狀無影響。

3.2 血液生理指標測定 血液生理指標是評判藥物對靶動物有無危害性的重要依據之一，其中血紅蛋白(HGB)、紅細胞數(RBC)等用來評判動物是否貧血，白細胞(WBC)主要反映機體的免疫和防御功能，血小板計數(PLT)主要作為藥物性過敏反應疾病的輔助診斷指標。試驗結果顯示，鹽酸頭孢噻呋注射液各試驗組以及空白對照組奶牛血液學指標如HGB、RBC、WBC、PLT等均在奶牛正常生理指標范圍內(表3～表6)，未出現異常生理指標，因此認為，鹽酸頭孢噻呋注射液在臨床使用中安全，不會對奶牛產生治療外的影響。

表3 空白對照組給藥后0、3、7 d血液學指標值

表4 1×劑量組給藥后0、3、7 d血液學指標值

表5 3×劑量組給藥后0、3、7 d血液學指標值

表6 5×劑量組給藥后0、3、7 d血液學指標值

3.3 血清生化指標測定 血清生化指標是判斷動物機體的生理成分、代謝狀況以及主要器官的功能狀態是否正常的重要手段。丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALKP)等是衡量肝功能最常用的指標。血尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)是衡量腎功能是否正常的重要指標，總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)可反映肝臟中蛋白質代謝情況。試驗結果顯示，鹽酸頭孢噻呋注射液各試驗組與空白對照組血清生化指標如ALT、AST、BUN、TP等均在正常范圍內(表7～表10)，這表明鹽酸頭孢噻呋注射液對奶牛的肝、腎等器官功能無影響，臨床上可安全用于治療奶牛相關疾病。

表7 空白對照組奶牛在給藥后0、3、7 d血清生化指標值±s)

表8 1×劑量組奶牛在給藥后0、3、7 d血清生化指標值

表9 3×劑量組奶牛在給藥后0、3、7 d血清生化指標值

表10 5×劑量組奶牛在給藥后0、3、7 d血清生化指標值

4 討論與小結

鹽酸頭孢噻呋注射液的安全性研究可為該制劑在臨床上的使用提供科學依據。美國食品藥品監督管理局(FDA)報道了碩騰動物保健品有限公司開發的原研品鹽酸頭孢噻呋注射液在靶動物牛上使用的安全性[12-13]。同本研究所考察的安全性項目一致，主要觀察試驗動物的臨床癥狀、血液學和血清生化等指標。研究人員對試驗牛皮下或肌內注射鹽酸頭孢噻呋注射液后，臨床觀察中未發現與毒性或疾病相關的臨床癥狀，血液學檢查結果顯示所有的血液學參數均在正常的生理范圍內，血清生化結果顯示，僅部分高劑量組(11.0 mg/kg bw)動物的肌酸磷酸激酶升高，可能與注射給藥導致的注射部位肌肉損傷有關，其他指標均在正常范圍內。本研究中，鹽酸頭孢噻呋注射液對試驗奶牛的臨床癥狀、乳房局部癥狀以及血液生理和血清生化指標均無影響，同FDA報道的基本一致，這說明國內仿制藥鹽酸頭孢噻呋注射液安全性高，無副作用。

目前，國內未見有報道鹽酸頭孢噻呋注射液在奶牛上使用的安全性研究，僅有鹽酸頭孢噻呋注射液在豬上使用的安全性資料。郭桂芳等[14]研究了肌內注射鹽酸頭孢噻呋注射液對豬的安全性，對試驗豬連續2次肌內注射給藥，進行臨床癥狀、血液生理生化指標對比分析，與給藥前相比，所有試驗動物給藥后采食和行動正常，呼吸和排泄也未見異常，注射部位未見腫塊等現象，臨床表現均正常。同郭桂芳等的研究內容相似，本研究考察了鹽酸頭孢噻呋注射液對靶動物牛的安全性，試驗內容也包括臨床觀察、血液學指標和血清生化指標測定。兩個研究中，鹽酸頭孢噻呋注射液對靶動物豬和牛的臨床癥狀、血液學和血清生化指標均正常，可見，鹽酸頭孢噻呋注射液在靶動物豬、牛中使用安全性較高，臨床上可用來治療豬、牛的相關疾病。

本研究中，1×、 3×和5×推薦劑量組奶牛分別給予2.2 mg/kg bw、6.6 mg/kg bw和11.0 mg/kg bw劑量的鹽酸頭孢噻呋注射液，每日1次，連用7 d，所有試驗組奶牛的臨床癥狀、乳房局部癥狀、血液生理指標和血清生化指標均未受到影響，可見鹽酸頭孢噻呋注射液臨床應用于奶牛是安全的，不影響奶牛的正常生理功能，不會對奶牛產生治療外的影響。

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[12]http://www.fda.gov/downloads/AnimalVeterinary/Products/ApprovedAnimalDrugProducts/FOIADrugSummaries/ucm059122.pdf.

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(編輯：侯向輝)

Study on Safety of Ceftiofur Hydrochloride Sterile Suspension in Dairy Cows

FENG Yan-yan1, ZHENG Li1, LIN Hong1, MENG Fang1, KONG Mei1*, WU Lian-yong1*,CAO Xing-yuan2

(1.QiluAnimalHealthProductsCoLtd,Jinan250100，China; 2.CollegeofVeterinaryMedicine,ChineseAgriculturalUniversity,Beijing100193，China)

The aim of the experiment was to evaluate the safety of ceftiofur hydrochloride sterile suspension on dairy cows. Twenty healthy dairy cows were selected in this experiment and divided into 4 groups randomly. Each group was given 0.9% saline, recommended dosage (2.2 mg/kg bw), 3 times of recommended dosage(6.6 mg/kg bw) and 5 times of recommended dosage(11.0 mg/kg bw). During the experiment, rectal temperature, mental attitude, local reaction of the udder, hematology and serum chemistries of the dairy cows were undertaken. The results showed that there was no significant adverse effect on the dairy cows in the three ceftiofur hydrochloride sterile suspension dosage groups. Both the hematology parameters and serum chemistries parameters were within normal limits. In conclusion, ceftiofur hydrochloride sterile suspension was safe to dairy cows.

ceftiofur hydrochloride sterile suspension; dairy cows; safety

馮言言，獸醫師，從事新獸藥開發研究。

2016-08-15

A

1002-1280 (2016) 12-0034-06

S859.796