伊立替康聯合雷替曲塞二線治療晚期胃癌的臨床觀察

鄧玲慧 劉允剛 張華 鄧建忠 陸文斌 金建華

伊立替康聯合雷替曲塞二線治療晚期胃癌的臨床觀察

鄧玲慧 劉允剛 張華 鄧建忠 陸文斌 金建華

目的分析伊立替康聯合雷替曲塞二線治療晚期胃癌的臨床療效及毒副反應。方法選取44例接受二線治療的晚期胃癌患者為對象，給予靜脈滴注伊立替康和雷替曲塞方案化療，評估近期療效，并觀察化療期間毒副反應發生情況及嚴重程度。結果44例患者中有2例因IV度腹瀉終止第2周期化療，無法評估近期療效。其他42例患者均至少完成2個周期的化療干預，均可進行近期療效評價：CR 1例，PR 7例，SD 18例，PD 16例，臨床總緩解率為19.05%，疾病控制率為61.90%。主要毒副反應包括白細胞、中性粒細胞、血小板減少、惡心嘔吐、厭食無力、骨髓抑制及肝或腎功能損害，且嚴重程度多以1～2級為主。42例患者中位無進展生存時間3.4個月（95%CI：2.7～4.1個月），中位生存時間9.2個月（95%CI：4.6～13.8個月）。結論伊立替康聯合化療二線治療晚期胃癌臨床近遠期療效可觀，毒副反應輕，安全可靠。

晚期胃癌；伊立替康；雷替曲塞；二線治療

近年來，我國胃癌病例每年增長，嚴重影響患者的生活質量與生存質量。胃癌是源自胃黏膜上皮的惡性腫瘤，是威脅患者健康與生命最常見的消化道腫瘤，早中期患者常見腹部壓痛﹑食欲減退或厭食﹑消瘦等，晚期患者可表現為乏力﹑貧血﹑梗阻﹑腹部腫塊﹑嘔血﹑黑便等，而臨床上超過2/3的胃癌患者確診時已為晚期，往往無法進行根治性切除[1]。因此，化療成為治療晚期胃癌的主要方法，目前關于胃癌化療的臨床報道多限于一線治療，而實際臨床中在接受一線化療無效或疾病進展的患者常需進行二線化療。本研究以44例接受二線治療的晚期胃癌患者為研究對象，分析伊立替康聯合雷替曲塞二線治療晚期胃癌的臨床療效和安全性。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2013年1月～2015年12月接受二線治療的晚期胃癌患者44例，胃鏡活檢及組織病理學檢查證實為腺癌，均接受過含紫杉醇﹑氟尿嘧啶﹑多西他賽﹑順鉑等化療藥物的一線治療，且一線方案不含伊立替康和雷替曲塞，血液檢測和患者身體狀況耐受化療治療，均在知情本次化療研究的情況下簽署知情同意書。均已排除合并肝腎功能障礙﹑白細胞血小板明顯異常及其它腫瘤病變，有化療禁忌證及隨訪資料不全。其中男27例（61.36%），女17例（38.64%），年齡30～77歲，平均年齡（60.71±1.46）歲，胃癌類型為進展22例和復發22例，組織學類型為腸型24例和彌漫型20例，其中16例低分化腺癌，23例中分化腺癌﹑3例黏液細胞癌﹑2例印戒細胞癌，21例發生腹腔淋巴結轉移﹑12例發生肝臟轉移﹑8例發生鎖骨上淋巴結轉移﹑2例發生肺轉移﹑2例發生骨轉移﹑2例發生盆腔種植轉移，其中13例患者有兩個及以上轉移灶。本研究取得我院倫理委員會批準。

1.2 方法

兩組化療前均給予地塞米松﹑苯海拉明及5-HT3受體拮抗劑預防過敏和止吐干預；90 min靜脈滴注伊立替康（國藥準字H20040711，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）200 mg/m2，1次/天，15 min內靜脈滴注雷替曲塞（國藥準字H20090325，南京正大天晴制藥有限公司）3 mg/m2，1次/天，21 d為1周期；化療期間給予護肝﹑護胃干預，一旦出現腹瀉，采用易蒙停每2 h口服對癥干預腹瀉癥狀；一旦出現重度骨髓抑制，采用重組人粒細胞集落刺激因子等升血干預。

1.3 觀察指標

化療近期療效評價依據實體瘤評價標準（RECIST）[2]：完全緩解（CR）：所有靶病灶消失，無新病灶出現，腫瘤標志物正常，且維持時間≥4周；部分緩解（PR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%，且維持時間≥4周；穩定（SD）：靶病灶介于PR和PD之間；進展（PD）：靶病灶最大徑之和增加≥20%或新病灶出現；有效率（RR）為CR+PR，疾病控制率（DCR）為CR+PR+SD。參考美國國立癌癥研究所常見毒性分級（NCI-CTC3.0）標準評價毒副反應，分為0～4級。

1.4 隨訪及生存情況

所有患者隨訪至2016年8月31日，無進展生存時間（PFS）為患者二線化療開始至疾病出現進展或死亡的時間。生存時間（OS）為患者二線化療開始至死亡的時間。

1.5 統計學方法

選用統計學軟件SPSS22.0分析和處理研究數據，計數資料采取率（%）表示，生存分析采用Kaplan-Meier法，P＜0.05，差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

44例患者中有2例因IV度腹瀉終止第2周期化療，無法評估近期療效。其他42例患者均至少完成2個周期的化療干預，共計131個周期，均可進行近期療效評價：CR 1例，PR 7例，SD 18例，PD 16例，臨床總緩解率為19.05%，疾病控制率為61.90%。

2.2 毒副反應

所有患者（包括終止第2周期化療的患者）主要毒副反應包括白細胞﹑中性粒細胞﹑血小板減少﹑惡心嘔吐﹑厭食無力﹑腹瀉及肝或腎功能損害，且嚴重程度多以1～2級為主。見表1。

表1 主要毒副反應分布[n（%）]

2.3 遠期療效

完成化療的42例患者在隨訪截止期內均獲得隨訪，死亡36例，6例仍存活，中位無進展生存時間3.4個月（95%CI 2.7～4.1個月），見圖1；中位生存時間9.2個月（95%CI 4.6～13.8個月），見圖2。

圖1 伊立替康聯合雷替曲塞二線治療42例晚期胃癌PFS曲線

圖2 伊立替康聯合雷替曲塞二線治療42例晚期胃癌OS曲線

3 討論

本研究結果顯示，44例患者中有2例因IV度腹瀉終止第2周期化療，無法評估近期療效。分析可能與伊立替康藥物作用有關，其可能與藥物損傷結直腸及前列腺素的誘導和多種炎癥因子的釋放有關。

張慧卿[3]等的臨床分析認為遲發性腹瀉﹑惡心嘔吐﹑厭食等胃腸道反應均伊立替康常見的化療不良反應，但其程度較輕，且其引發胃腸道反應的具體機制尚不明確。

本研究其他42例患者均至少完成2個周期的化療干預，均可進行近期療效評價：CR 1例，PR 7例，SD 18例，PD 16例，臨床總緩解率為19.05%，疾病控制率為61.90%。與王清波[4]等的臨床實驗伊立替康加雷替曲塞二線化療干預晚期胃癌患者結果接近（總緩解率15.27%，疾病控制率63.6%），且其近期療效總緩解率﹑疾病控制率均高于劉春琳[5]等和劉永鐘[6]等報道的其它二線化療方案干預的近期療效。

此外，本研究對完成化療的42例患者進行后期隨訪，發現死亡36例，6例仍存活，中位無進展生存時間3.4個月（95%CI 2.7-4.1個月），中位生存時間9.2個月（95%CI 4.6～13.8個月），表明胃癌晚期患者在此二線化療方案中在生存情況方面可一定程度獲益。

與5-氟尿嘧啶（5-FU）或氨甲喋呤相比，雷替曲塞作為一種抗代謝類葉酸類似物，是直接和特異性的胸苷酸合酶抑制劑，可在細胞內潴留，長時間發揮作用。其主要通過葉酸鹽轉運載體轉運至細胞內，被代謝為多聚谷氨酰化合物，通過選擇性抑制胸苷酸合酶而發揮抗腫瘤作用，且能長時間維持血藥濃度。

伊立替康以其廣譜的﹑較強的抗腫瘤活性而廣泛應用于臨床腫瘤（可包括胃癌﹑結直腸癌﹑肺癌及卵巢癌等）治療，臨床極少見其嚴重毒副反應的報道。謝曉素[7]等的臨床分析伊立替康聯合雷替曲塞二線治療晚期胃癌近期療效較好，且其毒副反應輕微，患者可耐受。賈曉瓊[8]等的臨床報道也認為替吉奧聯合伊立替康二線治療進展期胃癌療效可觀，毒副反應可耐受。本研究42例可有效評價療效的患者主要毒副反應包括白細胞﹑中性粒細胞﹑血小板減少﹑惡心嘔吐﹑厭食無力﹑腹瀉及肝或腎功能損害，且嚴重程度多以1～2級為主。與上述研究結論一致。本研究例數有限，隨訪期較短，因此相關結論仍需進一步論證。

綜上所述，伊立替康聯合化療二線治療晚期胃癌臨床近遠期療效可觀，毒副反應輕，可作為晚期胃癌二線治療的推薦方案[9]。

[1]崔勇霞，羅執芬，盧創新，等. 伊立替康聯合替吉奧或5-氟尿嘧啶方案二線治療晚期胃癌的療效觀察[J]. 腫瘤防治研究，2014，41（7）：808-810.

[2]姜鳳娥，孫萍. 伊立替康聯合替吉奧二線治療晚期胃癌的臨床觀察[J]. 現代腫瘤醫學，2014，22（8）：1905-1907.

[3]張慧卿，何波，蘆珊，等. 伊立替康聯合順鉑二線治療晚期胃癌的臨床觀察[J]. 腫瘤防治研究，2012，39（11）：1373-1375.

[4]王清波，馮繼鋒，陸建偉，等. 伊立替康聯合雷替曲塞二線治療晚期胃癌的療效分析[J]. 臨床腫瘤學雜志，2015，20（10）：909-912.

[5]劉春琳，陳海輝. 兩種晚期胃癌二線化療方案的療效及安全性研究[J]. 齊齊哈爾醫學院學報，2016，37（2）：146-148.

[6]劉永鐘，彭杰文，林貴南，等. 替吉奧聯合紫杉醇二線化療方案治療晚期胃癌的療效觀察[J]. 中國全科醫學，2012，15（26）：3062-3064.

[7]謝曉素，顧康生. 伊立替康聯合雷替曲塞方案二線治療晚期胃癌的臨床研究[J]. 安徽醫藥，2014，18（8）：1557-1559.

[8]賈曉瓊，溫珍平，孫秋穎. 替吉奧聯合伊立替康二線治療進展期胃癌療效觀察[J]. 內蒙古醫學雜志，2015，47（12）：1428-1430.

[9]楊雅雯，鄭繼成，陳飛，等.曲妥珠單抗聯合SOX方案對晚期胃癌的治療效果探討[J].中國繼續醫學教育，2015，7（30）：148-149.

Irinotecan Combined With Ray for Clinical Observation of Pemetrexed in Second-Line Treatment of Advanced Gastric Cancer

DENG Linghui LIU Yungang ZHANG Hua DENG Jianzhong LU Wenbin JIN Jianhua Department of Oncology, Wujin Hospital Affiliated of Jiangsu University, Changzhou Jiangsu 213162, China

ObjectiveAnalysis of irinotecan combined with thunder for the clinical efficacy and toxicity of pemetrexed in second-line treatment of advanced gastric cancer.MethodsSelected 44 patients receiving secondline therapy of advanced gastric cancer patients as the object, given an intravenous infusion of irinotecan and raltitrexed chemotherapy, evaluate the curative effect and adverse reactions during chemotherapy and to observe the incidence and severity.Results44 cases of patients with IV degree of diarrhea due to termination of second cycles of chemotherapy, could’t evaluate the short-term efficacy. The other 42 patients completed at least 2 cycles of chemotherapy intervention, can be used for short-term efficacy evaluation: CR in 1 cases, PR in 7 cases, SD in 18 cases, PD in 16 cases, the total clinical response rate was 19.05%, the disease control rate was 61.90%. The main side effects included white blood cells, neutrophils, thrombocytopenia, nausea and vomiting, anorexia, bone marrow suppression and liver or renal function damage, and the severity of the disease was mainly from 1 to 2. The median progression free survival was 9.2 months (range 95%CI 2.7 to 4.1 months) in all of the 42 patients (95%CI 4.6 to 13.8 months).ConclusionShort and long term effect of irinotecan combined with chemotherapy as second-line treatment of advanced gastric cancer is considerable, mild side effects, safe and reliable.

Advanced gastric cancer, Irinotecan, Ray slug, Second-Line Therapy

R735.2

A

1674-9308（2016）34-0162-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2016.34.090

常州市武進區科技項目（WS201505）

江蘇大學附屬武進醫院腫瘤內科，江蘇 常州 213162

金建華，E-mail：jianhuajin666@sina.com