高壓氧療法治療急性缺血性腦卒中的臨床療效

皇甫樂(lè)煜

·藥物與臨床·

高壓氧療法治療急性缺血性腦卒中的臨床療效

皇甫樂(lè)煜

目的 觀察高壓氧療法治療急性缺血性腦卒中(AIS)的臨床療效。方法 前瞻性選取2013年1月—2015年1月南陽(yáng)市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診的AIS患者60例，采用投擲硬幣法分為對(duì)照組和治療組，各30例。對(duì)照組患者給予常規(guī)藥物治療，治療組患者給予常規(guī)藥物治療聯(lián)合高壓氧療法；10 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。比較兩組患者治療1、2、3個(gè)療程后臨床療效，治療前及治療1、2、3個(gè)療程后美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分，治療前后血清一氧化氮(NO)、神經(jīng)元特異性烯醇酶(NSE)、內(nèi)皮素1(ET-1)水平；兩組患者均隨訪至2015年6月，比較兩組患者腦卒中復(fù)發(fā)情況、死亡情況及隨訪結(jié)束時(shí)改良Rankin量表(mRS)評(píng)分；觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療1、2、3個(gè)療程后治療組患者臨床療效均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。治療前兩組患者NIHSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1、2、3個(gè)療程后治療組患者NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。治療前兩組患者血清NO、NSE、ET-1水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)療程后治療組患者血清NO水平高于對(duì)照組，血清NSE、ET-1水平低于對(duì)照組(P<0.05)。隨訪期間治療組患者腦卒中復(fù)發(fā)率、病死率及隨訪結(jié)束時(shí)mRS評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。治療期間兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，兩組患者均無(wú)死亡病例。結(jié)論 高壓氧療法治療AIS的臨床療效確切，能有效改善AIS患者神經(jīng)功能及預(yù)后，且安全性較高。

卒中；高壓氧療法；藥物療法；治療結(jié)果

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腦卒中是一組以局灶性神經(jīng)功能缺失為主要特征的急性腦血管疾病，居我國(guó)居民致死原因第二位，其中約80%的腦卒中為急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，近年來(lái)AIS的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]，且約40%的AIS患者會(huì)進(jìn)展為重度殘疾甚至死亡[2]，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生命安全。因此，防治AIS及恢復(fù)卒中后神經(jīng)功能已成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者和專家致力研究的重點(diǎn)問(wèn)題之一[3]。近年來(lái)，隨著臨床對(duì)腦卒中不斷深入研究，越來(lái)越多的學(xué)者意識(shí)到AIS患者“治療時(shí)間窗”的重要性[4]，但即使在發(fā)達(dá)國(guó)家AIS患者在發(fā)病3 h內(nèi)趕到醫(yī)院接受溶栓治療者也僅占18.5%，在我國(guó)更低，故積極尋找改善神經(jīng)功能缺損的有效方案已成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟待攻克的重大難題之一。目前，治療時(shí)間窗內(nèi)阿替普酶靜脈溶栓治療和早期抗血小板治療是國(guó)際公認(rèn)的有效治療方案[5]，但多數(shù)患者不能在治療時(shí)間窗內(nèi)接受溶栓治療。阿司匹林主要抑制白色血栓，而血栓事件是在白色血栓基礎(chǔ)上產(chǎn)生的紅色血栓所致，故兩種治療方案均不能達(dá)到預(yù)期治療效果，無(wú)法滿足臨床治療需求。2013年美國(guó)卒中診療指南指出靜脈用阿加曲班可有效阻止紅色血栓形成[6]，但尚缺乏充足的循證依據(jù)。高壓氧療法用于治療AIS已近40年，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，高壓氧療法治療AIS療效確切且安全性高[7-8]，但臨床研究報(bào)道結(jié)果不一，且高壓氧治療劑量亦存在較大分歧[9]。本研究采用高壓氧療法治療AIS取得較滿意的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入、排除及脫落標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～70歲，性別不限；(2)符合“各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)”中AIS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，且經(jīng)顱腦CT或MRI檢查排除腦出血和腦梗死；(3)首發(fā)急性腦卒中；(4)發(fā)病至就診時(shí)間<24 h；(5)具備高壓氧療法適應(yīng)證；(6)患者依從性良好，嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥；(7)無(wú)凝血功能障礙、出血傾向及出血；(8)對(duì)本研究所用藥物不過(guò)敏。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血者；(2)未經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)存在梗死灶、眩暈者；(3)影像學(xué)檢查提示小梗死灶，但無(wú)相應(yīng)腦功能缺損癥狀和體征者；(4)罹患原發(fā)性或繼發(fā)性癲癇且藥物尚不能完全控制者；(5)罹患精神疾病或智力障礙者；(6)合并心、肝、腎、肺等重要臟器功能不全甚至衰竭者；(7)格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale，GCS)評(píng)分≤7分，為中重度意識(shí)障礙者；(8)近3個(gè)月內(nèi)有重大手術(shù)史、創(chuàng)傷史者；(9)妊娠期及哺乳期婦女。脫落標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者及其家屬?gòu)?qiáng)烈要求終止治療，退出本研究規(guī)定者；(2)治療期間出現(xiàn)缺血性腦卒中出血轉(zhuǎn)化者；(3)治療期間發(fā)生與處理方法有關(guān)或無(wú)關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)或死亡者；(4)依從性極差，不遵守研究規(guī)定者。

1.2 一般資料 前瞻性選取2013年1月—2015年1月南陽(yáng)市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診的AIS患者60例，采用投擲硬幣法分為對(duì)照組和治療組，各30例。兩組患者性別、年齡、發(fā)病至入院時(shí)間、GCS評(píng)分、合并癥、吸煙史陽(yáng)性率、飲酒史陽(yáng)性率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)，具有可比性。本研究經(jīng)南陽(yáng)市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書并自愿參加本研究。

1.3 治療方法 兩組患者入院后均完善各項(xiàng)臨床檢查，加強(qiáng)有關(guān)AIS相關(guān)健康知識(shí)的系統(tǒng)教育，同時(shí)遵照“中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010”[4]給予常規(guī)藥物治療：抗血小板聚集(阿司匹林100 mg/d口服，奧扎格雷氯化鈉100 ml靜脈滴注，1次/d)、神經(jīng)保護(hù)(尼莫地平30 mg靜脈滴注，3次/d；三磷酸胞苷二鈉80 mg靜脈滴注，1次/d)、穩(wěn)定斑塊(口服阿托伐他汀20 mg，1次/晚)、改善腦部微循環(huán)(馬來(lái)酸桂哌齊特320 mg靜脈滴注，1次/d)、清除自由基(依達(dá)拉奉30 mg靜脈滴注，1次/d)及控制各種危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、心臟瓣膜病等)等，治療期間根據(jù)患者具體癥狀及病情嚴(yán)重程度調(diào)整藥物劑量。對(duì)照組患者輔以常壓純氧吸入，在氧療過(guò)程中充分考慮醫(yī)院所在地理位置大氣壓情況；治療組患者則輔以高壓氧療法，采用純氧，氧氣艙內(nèi)壓力為2 ATA(0.1 MPa)，先升壓治療20 min，穩(wěn)定吸氧60 min/次，中途休息10 min，最后減壓20 min出艙，1次/d，每周治療5～7次；10 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) (1)治療1、2、3個(gè)療程后比較兩組患者臨床療效；(2)比較兩組患者治療前及治療1、2、3個(gè)療程后神經(jīng)功能缺損情況：采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能缺損情況；(3)比較兩組患者治療前后一氧化氮(NO)、神經(jīng)元特異性烯醇酶(NSE)、內(nèi)皮素1(ET-1)水平：采用Green法檢測(cè)血清NO水平，采用雙抗體夾心酶標(biāo)免疫法檢測(cè)血清NSE水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清ET-1水平；(4)比較兩組患者預(yù)后：兩組患者均隨訪至2015年6月，比較兩組患腦卒中復(fù)發(fā)情況、死亡情況、隨訪結(jié)束時(shí)改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)評(píng)分，mRS評(píng)分越高表示患者殘障程度越嚴(yán)重；(5)觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況：兩組患者治療期間均動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血壓、血常規(guī)、血生化指標(biāo)、凝血常規(guī)及心電圖等指標(biāo)，同時(shí)每個(gè)療程結(jié)束后復(fù)查顱腦CT和磁共振成像(MRI)。

1.5 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 基本痊愈：治療后患者癥狀和體征基本恢復(fù)正常，NIHSS評(píng)分減少91%～100%；顯效：治療后患者癥狀和體征恢復(fù)60%以上，NIHSS評(píng)分減少46%～90%；好轉(zhuǎn)：治療后患者癥狀和體征恢復(fù)20%以上，NIHSS評(píng)分減少18%～45%；無(wú)效：治療后患者癥狀和體征恢復(fù)不足20%甚至出現(xiàn)加重，NIHSS評(píng)分減少≤17%。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療1、2、3個(gè)療程后治療組患者臨床療效均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

2.2 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分比較 治療前兩組患者NIHSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1、2、3個(gè)療程后治療組患者NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表3)。

Table 3 Comparison of NIHSS score between the two groups before and after treatment

組別例數(shù)治療前治療1個(gè)療程后治療2個(gè)療程后治療3個(gè)療程后對(duì)照組3012.78±3.7410.48±3.229.75±3.287.58±3.05治療組3012.56±3.68 8.12±3.14 5.64±3.123.88±3.09t值0.2302.8744.9734.667P值0.8190.0060.0000.000

2.3 兩組患者治療前后血清NO、NSE、ET-1水平比較 治療前兩組患者血清NO、NSE、ET-1水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組患者血清NO水平高于對(duì)照組，血清NSE、ET-1水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表4)。

2.4 兩組患者預(yù)后比較 隨訪期間治療組患者腦卒中復(fù)發(fā)率、病死率及隨訪結(jié)束時(shí)mRS評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表5)。

表1 兩組患者一般資料比較

注：GCS=格拉斯哥昏迷量表；a為t值

表2 兩組患治療后不同時(shí)間點(diǎn)臨床療效比較(例)

表4 兩組患者治療前后血清NO、NSE、ET-1水平比較

注：NO=一氧化氮，NSE=神經(jīng)元特異性烯醇酶，ET-1=內(nèi)皮素1

表5 兩組患者預(yù)后比較

注：mRS=改良Rankin量表；a為t值

2.5 不良反應(yīng) 治療期間兩組患者血壓、血常規(guī)、血生化指標(biāo)、凝血常規(guī)均維持在參考范圍，均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，兩組患者均無(wú)死亡病例。

3 討論

目前，AIS的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，其最常見(jiàn)的病因?yàn)楦哐獕骸⑻悄虿　⒀惓！?dòng)脈粥樣硬化、腫瘤等，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、粥樣硬化斑塊破裂、血小板黏附和聚集、斑塊內(nèi)新生血管破裂、血栓形成等均可導(dǎo)致動(dòng)脈狹窄甚至閉塞，腦組織部分或不完全缺血缺氧，一旦完全缺血超過(guò)5 min則可導(dǎo)致神經(jīng)元不可逆性損傷[11]。嚴(yán)重缺血缺氧的腦組織在極短時(shí)間內(nèi)會(huì)出現(xiàn)能量耗竭，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，最終導(dǎo)致神經(jīng)元壞死和凋亡，出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能缺失或缺陷[12]。臨床研究顯示，腦血流量減少程度和再灌注恢復(fù)時(shí)間與AIS病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且隨著缺血進(jìn)展及栓塞動(dòng)脈閉塞，腦血流量呈進(jìn)行性下降，有效再灌注恢復(fù)時(shí)間約為4.5 h[13]，故臨床治療時(shí)間窗為發(fā)病后3.0～4.5 h，治療越早就越能盡可能地減少因缺血造成的腦損傷，從而提高腦細(xì)胞功能并改善患者預(yù)后[14]。

SANCHEZ等[15]研究認(rèn)為高壓氧療法可保持缺血邊緣組織活力、降低“半暗帶”線粒體功能障礙及無(wú)氧代謝，阻止急性腦卒中患者腦組織發(fā)生炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。高壓氧療法具有其他任何神經(jīng)保護(hù)劑均不具有的多重神經(jīng)保護(hù)功能，其可使氧快速通過(guò)血-腦脊液屏障而達(dá)到受損腦組織，緩解腦細(xì)胞缺氧狀況，進(jìn)而改善腦組織生化代謝、細(xì)胞因子生成及血流動(dòng)力學(xué)，且療效較為理想[16]。高壓氧療法通過(guò)提高血液內(nèi)溶解氧含量而保護(hù)血-腦脊液屏障的完整性，快速糾正腦細(xì)胞缺氧狀況，改善微循環(huán)，緩解腦水腫，打破缺氧所致的腦水腫-顱內(nèi)高壓-缺氧惡性循環(huán)；同時(shí)，改善缺氧造成的谷氨酸-葡萄糖-丙酮酸失衡，進(jìn)而改善腦細(xì)胞有氧代謝，通過(guò)超氧化物歧化酶的再調(diào)節(jié)作用而提高Bcl-2基因表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮抗炎和抗腦細(xì)胞凋亡等作用[17-18]；另外，高壓氧療法還可增加缺血神經(jīng)元供氧，加速受損神經(jīng)元內(nèi)環(huán)境恢復(fù)，加快局部毛細(xì)血管再生和修復(fù)，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬功能，增加組織微循環(huán)灌注單位時(shí)間的獲氧量，促使腦卒中后區(qū)域性顱腦功能重建[19-20]。但長(zhǎng)期實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，高壓氧療法治療AIS的臨床效果不一，影響因素較多，其中高壓氧治療劑量是重要影響因素之一，要發(fā)揮療效則需一定維持劑量和濃度[21]。目前關(guān)于AIS最佳高壓氧治療劑量尚未達(dá)成共識(shí)，存在較大分歧。ROGATSKY等[22]和譚杰文等[23]報(bào)道高壓氧治療劑量需達(dá)到一定UMD方能發(fā)揮療效，在一定范圍內(nèi)臨床療效與高壓氧治療劑量呈正相關(guān)，最佳劑量為30～32 UMD。CHEN等[24]報(bào)道高壓氧療法治療AIS患者最佳壓力為1.5～2.0 ATA，超過(guò)2.0 ATA則會(huì)增加氧中毒發(fā)生率，且每次治療時(shí)間控制在60 min內(nèi)，治療總次數(shù)可少于10次，且可根據(jù)患者病情適當(dāng)延長(zhǎng)治療總次數(shù)，故本研究設(shè)定氧氣艙內(nèi)壓力為2.0 ATA。

目前，臨床上用于評(píng)估神經(jīng)功能缺損程度的量表較多，其中NIHSS因高效、可信度高且內(nèi)容全面而在臨床應(yīng)用最廣泛，本研究將NIHSS作為評(píng)估神經(jīng)功能缺損程度的臨床工具，結(jié)果顯示，治療1、2、3個(gè)療程后治療組患者NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，與蔡玉芬等[25]研究結(jié)果一致。大量臨床研究證實(shí)，NO、NSE、ET-1可作為評(píng)估腦神經(jīng)功能的客觀指標(biāo)[26-28]。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)療程后治療組患者血清NO水平高于對(duì)照組，血清NSE、ET-1水平低于對(duì)照組，與王鵬等[29]研究結(jié)果相一致。mRS作為功能殘障程度的評(píng)估量表，可反映康復(fù)較好的卒中患者功能殘障程度，具有極強(qiáng)的可靠性，另外其可通過(guò)非見(jiàn)面正式隨訪方式對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，在臨床中應(yīng)用廣泛[30]。本研究結(jié)果顯示，隨訪期間治療組患者腦卒中復(fù)發(fā)率、病死率及隨訪結(jié)束時(shí)mRS評(píng)分均低于對(duì)照組；且治療期間兩組患者血壓、血常規(guī)、血生化指標(biāo)、凝血常規(guī)均維持在參考范圍，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無(wú)一例患者死亡，提示高壓氧療法可有效改善AIS患者預(yù)后，且安全性較高。

綜上所述，高壓氧療法治療AIS的臨床療效確切，能有效改善患者神經(jīng)功能及預(yù)后，且安全性較高，可作為AIS患者輔助治療方案之一。

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(本文編輯：謝武英)

473000河南省南陽(yáng)市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

R 743

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.12.031

2016-08-23；

2016-12-13)