經皮冠狀動脈介入術中應用低分子肝素與普通肝素的療效比較

李俊超王賀超

（1 北京市監獄管理局清河分局醫院，天津 300481；2 解放軍裝備學院裝備試驗系門診部，北京 102206）

經皮冠狀動脈介入術中應用低分子肝素與普通肝素的療效比較

李俊超1王賀超2

（1 北京市監獄管理局清河分局醫院，天津 300481；2 解放軍裝備學院裝備試驗系門診部，北京 102206）

目的研究在經皮冠狀動脈介入術中，應用低分子肝素抗凝與普通肝素抗凝術后療效及安全性。低分子肝素是否能替代普通肝素發揮其抗凝作用，而不增加出血及缺血事件的風險。方法 全面檢索中國生物醫學文獻數據庫、PubMed等數據庫，篩選符合標準的研究進行薈萃分析。應用Cochrane協作網提供的Revman 5.0軟件進行meta分析，對PCI術中應用低分子肝素及普通肝素的療效指標，包括病死率、再梗發生率、死亡或再梗復合終點發生率、主要出血事件及次要出血事件發生率進行評價。結果 16個試驗包括15666例患者符合入選標準。共有8270例患者應用低分子肝素，7396例患者接受普通肝素。應用Meta分析的方法，比較了低分子肝素與普通肝素在PCI術中應用后終點事件的差別，結果示術后在心肌再梗事件、再梗或死亡復合終點事件方面，低分子肝素優于普通肝素；在主要出血事件方面，二者無統計學差別。結論 低分子肝素可以取代普通肝素應用于PCI術中，可減少缺血事件、心肌梗死或死亡復合終點事件的發生，而不增加主要出血事件。

普通肝素；低分子肝素；經皮冠狀動脈介入治療；meta分析

在非ST段抬高性急性冠狀動脈綜合征中，低分子肝素事件比普通肝素更能減少缺血事件的發生。然而對二者在PCI術中應用對終點事件的影響還在研究中。STEEPLE等[1-3]研究包含了大量病例，但少量的出血事件發生例數不能為低分子肝素與普通肝素療效比較的相關結論提供有力證據。同時，PCI術后有一小部分缺血事件的發生與操作技術有關，這一混雜因素更增加了試驗的不確定性。因此，有必要應用Meta分析的方法對各觀察指標的療效進行比較。目前普通肝素在經皮冠狀動脈介入治療術中的應用達成了共識，但普通肝素在其應用中，在體內分布個體差異大，術中需監測ACT，增加采血部位血腫形成的風險，而低分子肝素具有個體差異小，不需監測，半衰期時間長，抗凝效果呈明顯的劑效關系，抗凝效果具有可預測性等優點，能否替代普通肝素，既達到抗凝的目的，又不增加死亡、再梗死，不增加主要出血事件及次要出血事件的發生。盡管有STEEPLE、SYNERGY等大樣本試驗研究，但陽性發生例數較少，不能僅憑單個隨機對照試驗得出可靠結論。故收集自1995年以來低分子肝素與普通肝素在PCI術中應用研究的相關文獻，應用Cochrane協作網提供的Revman 5.0軟件進行meta分析，對PCI術中應用低分子肝素及普通肝素的療效指標，包括死亡、再梗、再梗或死亡復合終點事件、主要出血事件及次要出血事件進行評價。

1 資料與方法

1.1 研究（檢索）方法。檢索范圍：中國生物醫學文獻數據庫、PubMed數據庫；檢索方法：以肝素、經皮冠狀動脈或經皮冠狀動脈或PCI在中國生物醫學文獻庫檢索，以Heparin、Percutaneous Coronary Intervention（限定Humans，Randomized Controlled Trial，English）在PubMed數據庫檢索。

1.2 資料納入標準：①原始文獻為已公開發表的論文，年限為1995年～2009年；②所選文獻研究方法必須是隨機對照試驗；③研究對象為具有PCI治療適應證，包括無癥狀或僅有輕度心絞痛、中、重度心絞痛、急性心肌梗死患者；④PCI術包括急診PCI、擇期PCI、溶栓后PCI；⑤隨訪時間不少于30 d；⑥各文獻樣本一般資料齊全，基線情況均衡，包括療效判定指標。安全終點事件包括主要出血事件（嚴重出血）。綜合各研究對出血事件的定義，主要出血事件即安全終點事件包括重要臟器的出血（如顱內出血）；大量出血導致的血流動力學異常或血紅蛋白明顯下降超過5 mg/dL。終點事件包括心肌梗死、死亡、再梗或死亡復合終點事件。

1.3 納入文獻特點：共選入研究文獻13篇，研究對象均為需行PCI術的患者，均為隨機對照試驗，納入文獻質量評價采用Jadad量表評分法對各文獻進行質量評估，有兩位評價者獨立評估后交叉核對，對有分歧的通過討論解決。1～3分視為低質量不予入選，4～7分視為高質量，入選。各研究之間在人口統計學因素、發病危險因素、合并用藥情況方面存在差異，但各研究均為隨機對照試驗研究，所以各研究間的混雜因素對Meta分析影響不大。

表1 對納入原始文獻進行統計描述

2 結 果

2.1 對納入原始文獻進行統計描述，見表1。

2.2 采用Q統計量檢驗法，異質性檢驗有統計學意義，進一步計算I2指數，若I2＞50%表明存在較明顯的異質性，放棄Meta-分析，只做一般的統計描述。各效應量異質性檢驗結果：死亡事件（I2=0%，P=0.62）、死亡與再梗死合并終點事件（I2=0%，P=0.65）、再梗死事件（I2=24%，P=0.22）異質性檢驗無統計學意義，應用固定效應模型的Peto法進行Meta-分析；主要出血事件發生率（I2=58%，P=0.01）異質性檢驗有統計學意義時，選用隨機效應模型進行Meta-分析。

2.3 合并效應量估計與統計推斷，見圖1～圖4。

圖1對主要出血事件的影響

圖2 對死亡事件的影響

2.4 敏感性分析：本研究中低分子肝素組與普通肝素組，術后死亡發生、再梗發生、死亡或再梗復合終點事件、主要出血事件效應量的模型采用固定效應模型與隨機效應模型結果無明顯差別，上述各項指標敏感性較好。

圖3 對再梗死事件的影響

圖4 對死亡或再梗死事件的影響

2.5 選擇合并效應量估計模型與方法對各研究效應量進行Meta-分析：異質性無統計學意義選用固定效應模型，異質性有統計學意義，選用隨機效應模型。

3 結 論

在PCI術中靜脈應用低分子肝素及普通肝素，術后在心肌再梗事件及再梗或死亡復合終點事件方面，低分子肝素優于普通肝素；在主要出血事件方面無統計學差別。

4 討 論

本文共入選13項隨機對照試驗研究，涉及15666例患者，通過Meta分析證明在PCI術中，靜脈應用低分子肝素與普通肝素相比，在減少再梗的發生方面有統計學意義。在出血事件方面，二者比較無統計學差異。這一結果的得出來自對包括STEEPLE試驗及SYNERGY試驗的大規模研究的薈萃分析。

Mitrovska[14]等研究發現應用低分子肝素可以減少非ST段抬高性急性冠狀動脈綜合征患者缺血事件的發生。在心絞痛再發生、心肌梗死、心力衰竭、腦血管事件、死亡發生方面，低分子肝素優于普通肝素。冠狀動脈旁路手術，二者相當。需PCI者，普通肝素組明顯優于低分子肝素組。而STEEPLE[1]研究發現與普通肝素相比，伊諾肝素比普通肝素更好達到抗凝治療的靶目標，且能減少主要出血事件的風險。SYNERGY[2]研究發現對于高危非ST段抬高ACS患者的治療，依諾肝素不優于但也不劣于普通肝素。依諾肝素是普通肝素安全而有效的替代藥物，其應用的方便性與略升高的大出血發生率相互抵消。各研究結果、結論不一，且不能根據二者在ACS內科治療中的效果來推測二者在PCI中的療效。上述重要試驗的研究結果不一，更顯示出對低分子肝素和普通肝素在PCI中應用效果進行薈萃分析的必要性。

盡管技術方法不斷改進，在PCI術中出血仍然是一常見的、高花費的并發癥，導致住院時間延長，影響近期及遠期病死率。在近幾年發表的隨機對照研究實驗中[15-17]，接受PCI擇期或初次手術治療的患者中，出血的發生率在3%～10%。非ST段抬高性心肌梗死患者行擇期PCI術，嚴重出血發生率與住院病死率獨立相關，然而Yusuf[18]等研究發現減少術中出血就能減少遠期病死率與發病率。而且，相當一部分發生主要出血者需要輸血，被證實可作為影響急性冠狀動脈綜合征患者PCI術后遠期病死率的獨立危險因素。因此，研究證實低分子肝素與普通肝素相比不增加出血事件的發生，這一發現同樣有其重要臨床意義，在PCI術中決定合適的抗凝方法時要考慮該因素。

本文Meta分析有其局限性。和其他Meta分析一樣，研究實驗之間存在異質性。異質性來源于試驗設計、研究人群、低分子肝素的種類、用藥劑量、對終點事件的定義、研究終止時間及隨訪時間。如用于Meta分析的不同研究所選用的低分子肝素種類不同，同一種低分子肝素在不同實驗中所用的劑量也不盡相同。因此，本文中入選的各項研究都是隨機對照試驗研究，并且選入的樣本量有嚴格的限制條件。

綜上，本文Meta分析證實PCI術中應用低分子肝素與普通肝素比較，能減少再梗、再梗與死亡復合終點事件的發生，有統計學意義。對于預防出血事件發生，低分子肝素與普通肝素相當，并不增加出血事件的發生。因此，低分子肝素可以取代普通肝素應用于PCI術中。

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1671-8194（2016）36-0071-03

*通訊作者：E-mail： wanghechao007@msn.cn