利用人體生物標本進行研究的倫理思考——美國受試者保護“通用法則”的修改建議及啟示

劉海濤，熊寧寧

(1輝瑞(中國)研究開發有限公司醫學質量保證部，上海　200032，heidi.liu@ymail.com；2 南京中醫藥大學附屬醫院中藥臨床評價研究室,江蘇　南京　210023)

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利用人體生物標本進行研究的倫理思考
——美國受試者保護“通用法則”的修改建議及啟示

劉海濤1，熊寧寧2

(1輝瑞(中國)研究開發有限公司醫學質量保證部，上海200032，heidi.liu@ymail.com；2 南京中醫藥大學附屬醫院中藥臨床評價研究室,江蘇南京210023)

人體生物標本的利用對推動生物醫學的進展有重大意義，與此同時，強大的電子數據庫信息處理能力給個人信息的保密帶來了挑戰。對于利用人體生物標本的研究，如何在確保遵循倫理原則的基礎上促進研究的順利開展，是美國衛生與人類服務部在修改美國聯邦法規——人體研究受試者保護“通用法則”過程中的重要考慮因素之一。其公布的“建議規則制定通知” 提出：通過泛知情同意，強化對受試者自主權的尊重，幾乎不再有免除知情同意的情況；對于研究風險僅僅涉及隱私保護，將在明確保證執行隱私法等保護措施的前提下，簡化審查程序。圍繞NPRM中提出的有關利用人體生物標本的研究的修改情況進行介紹，對NPRM中關于知情同意、豁免審查和排除審查的相關條款進行整理分析，在此基礎上探討對我國倫理審查工作的啟發和借鑒。

人體生物標本研究；泛知情同意；豁免審查；排除審查

2011年．美國衛生與人類服務部(Department of Health and Human Service, DHHS)啟動了對美國聯邦法規Subpart A of 45 CFR part 46，即人體研究受試者保護“通用法則”(Common Rule)的修訂工作。2015年9月，DHHS整合了修改建議，公布“建議規則制定通知” (Notice of Proposed Rulemaking, NPRM) 。本文對NPRM中提出的有關利用人體生物標本的研究的修改情況進行介紹，對NPRM中關于知情同意、豁免審查和排除審查的相關條款進行整理分析，在此基礎上探討對我國倫理審查工作的啟發和借鑒。

1　現行“通用法則”的規則

現行的“通用法則”中界定的人體研究受試者(human subjects) 指的是存活的個體，研究者通過干預措施 (intervention) 或相互交流 (interaction) 獲得數據和/或具有身份標識的個人信息 (identifiable private information)，對其實施研究[1]。

“通用法則”定義的個人信息包括在某一環境中，個人不希望被他人觀察到或被記錄的行為，或是為了某一特定目的，個人提供的、不希望被公開的信息。根據該定義，健康信息也屬于個人信息。利用具有身份標識的生物標本獲得個人信息進行研究，則提供生物組織標本的個人被視為人體研究受試者。這種情況需要獲得受試者的知情同意，知情告知內容包括[2]：

采集哪些生物標本，以及如何采集；利用生物標本將要進行的研究類型，是否會進行基因研究；信息被泄露后的潛在風險，包括對購買健康保險、勞動雇傭、情感方面、家庭矛盾等的負面影響；潛在的獲益，包括是否會向受試者告知研究結果；保密和隱私保護方面采取的措施。例如，標本是否保留身份標識，或者將采用代碼。如果采用代碼，誰將留存與身份標識的關聯信息，如何保存和保護這些信息以避免泄露？這些生物標本將與誰共享；最終由誰負責對生物標本的匿名化處理？什么時候以及如何進行？研究是否會用于商業目的？如果受試者撤回知情同意，他/她是否能要求銷毀生物標本？生物標本將被儲存多久？

由于存在各種具體情況，知情同意的告知內容和告知流程需要適應具體情況而進行調整。

對于豁免知情同意的情況，“通用法則”規定獲得知情同意不現實或不可能是一個必要條件。豁免知情同意應得到倫理委員會的批準。對于計劃采集的生物標本，獲得知情同意雖然麻煩，但并非“不現實或不可能”。

此外，“通用法則”中界定了利用生物標本進行研究可獲得豁免審查的情況：當研究者使用的是目前已有的生物標本，并且這些生物標本屬于公眾資源，則該項研究可以豁免倫理審查。

2　規則的修訂

目前強大的電子計算機功能以及各種新的檢測技術的發展，尤其是在基因研究領域，即便研究數據去除了身份標識信息，在數據庫信息疊加的基礎上，研究者仍有可能鎖定受試者的身份，這意味著不再有絕對的“去除身份標識信息”。此外，對于倫理委員會是否有權代替受試者做出決定(免除知情同意)也存在不同的看法。“通用法則”修改意見中建議不再對生物標本是否有身份標識區別對待，并對生物標本的采集、儲存和利用的知情同意要求，以及倫理審查流程進行了修改，主要體現在以下三方面[3]：

2.1知情同意

提出了“泛知情同意(broad consent)”的概念。針對出于其他目的而采集的生物標本，如臨床診療過程中或某一特定的研究過程中，有計劃保留/儲存這些生物標本用于將來的研究，需要獲得受試者的知情同意，無論留存的生物標本是否保留身份標識信息。

“泛知情同意”的告知內容包括：①籠統地描述哪類研究機構將使用這些生物標本，可能將開展怎樣的研究，以及研究中可能獲知的信息；②告知受試者可能無法獲知使用生物標本研究的具體信息，包括其研究目的；③生物標本及其產生的數據可能被多家研究機構共享。

獲得泛知情同意的做法，使患者事先知道他們的標本有可能被用于研究，并有機會自主做出是否同意的決定。

2.2豁免審查

采集生物標本，計劃保留、儲存這些生物標本并用于將來的研究，滿足以下條件可予以豁免審查：獲得泛知情同意，知情同意書使用DHHS的模板。

利用既往保留、儲存的生物標本進行研究，滿足以下條件可予以豁免審查(exemption)：儲存的生物標本，既往已獲得受試者的泛知情同意，并且研究者沒有計劃將研究結果反饋給受試者。

利用生物標本進行的研究，對受試者造成的潛在風險主要是隱私的泄露。豁免審查是否不利于受試者的保護？NPRM中專門增加了一節內容，闡述“生物標本和具有身份標識的個人信息的保護”。強調研究機構和研究者應采取符合法規要求的保護措施，規范生物標本的采集、儲存、使用和共享。上述豁免審查的重要前提條件是使用DHHS的知情同意書模板，而且NPRM規定倫理委員會應針對如何獲得泛知情同意進行審查，確保受試者是在有充分自主決定能力的情況下獲得知情同意。與此同時，對于研究機構保留和儲存這些生物標本的計劃，個人隱私和數據保密是否符合法規要求，倫理委員會應進行“一次性”審查(one-time review)， 而對此后利用該生物標本開展的具體研究不再進行倫理審查(除非研究者有計劃再次接觸受試者并告知研究結果)。

關于豁免審查的具體實施，有關部門將提供決策工具(decision tool)，幫助確定該研究是否滿足豁免條件，同時要求研究機構倫理委員會，應保留對于該研究符合豁免條件的評估記錄，包括研究名稱、研究者，以及滿足哪項豁免條件。被豁免的研究在實施過程中，倫理委員會不對其進行跟蹤審查。

2.3排除審查

“排除審查”(exclusion)是本次“通用法則”修改建議中提出的新的概念。符合“排除審查”(exclusion)的活動不屬于“通用法則”涵蓋的范圍，無須提交倫理審查。利用生物標本的研究適用于“排除審查”的情況為：使用無身份標識信息的生物標本，并且利用的是該生物標本已知的特性，如新的體外試劑盒測試特定的基因突變，而該生物標本已確認存在基因突變。

上述情況，限于目前已留存的生物標本，一來是該生物標本不存在身份標識，二來是利用已知的生物標本特性進行研究，因此認為不會對受試者帶來風險。不同于豁免審查的是，倫理委員會無須保留“排除審查”的活動的任何文件或記錄。

3　借鑒和思考

美國“通用法則”修改的出發點是圍繞如何更好地保護受試者權益，同時又對倫理審查的有效性和效率再三權衡。

“通用法則”的修改擴大了人類受試者的定義，涵蓋了利用無法識別身份信息的人體生物標本。通過“泛知情同意”，強化受試者知情同意的權利，體現對受試者自主權的尊重，提高了研究的公眾透明度。

現行的“通用法則”要求倫理委員會對于每一個涉及可識別身份的生物標本的研究進行審查，評估風險等級以及是否確保受試者個人隱私和信息的保密。但在實際工作中，倫理委員會通常不具備信息保密方面的專業技術知識。因此，“通用法則”的修訂意見中，新增“生物標本和具有身份標識的個人信息的保護”這一章節，予以統一規范，強化了遵守與執行的力度，彌補了倫理審查中可能存在的不一致和不全面。對于研究風險僅僅是隱私保護時，若有明確保證執行隱私保護法或相關保護措施的前提下，已足以保護受試者的隱私，額外的倫理審查對于受試者個人信息的保護方面不會增加更多的保護力度，因此，“通用法則”調整了倫理審查的范圍和流程，采取“排除”和“豁免”的措施，以此減少倫理審查負荷和研究者的負擔。這些舉措體現了“通用法則”修訂的主旨，即在強化受試者保護的同時，同時考慮如何有利于研究的順利開展，并且減少倫理委員會的工作負荷，確保倫理委員會能有更多的時間關注高風險研究的倫理審查。

上海醫藥臨床研究中心《上海重大疾病臨床生物樣本庫倫理管理指南》建議對新收集的樣本可采用“一次總體同意”的模式，強調受試者隱私、相關數據的保密[4]。在我國倫理審查實踐工作中，倫理委員會常常要求知情同意書中明確告知未來研究的目的和具體內容。利用既往保留、儲存的生物標本進行研究，即通常所說的生物標本的二次利用，必須提交倫理審查批準后方可實施，并由倫理委員會審查決定是否可豁免知情同意。在目前我國缺乏完善的保護個人隱私和信息的法律法規的情況下，倫理審查是一個重要的保護受試者的措施。但是，保護措施是否落實并有效，值得進一步探討。

綜上所述，我國如何更好地規范利用生物標本的研究，如何促進研究的健康發展，以及如何提高倫理委員會的審查效力和效率，“泛知情同意”“豁免審查”和“排除審查”等概念和舉措能拓寬我們的思路，對發展我國研究倫理相關的法律法規與指南具有借鑒意義。

[1]Department of Health and Human Service (the United States) .Subpart A of 45 CFR part 46[EB/OL].(2009-07-14)[2016-06-25].http://www.hhs.gov/ohrp/humansubjects/guidance/45cfr46.html.

[2]Cynthia McGuire Dunn, Gary L. Chadwick. Protecting Study Volunteers in Research, a manual for investigator sites[Z].the United Sates, Thomson Centerwatch, 2004.

[3]Department of Health and Human Service (the United States), A Notice of Public Rulemaking [EB/OL]. (2015-09-08)[2016-05-08].https://www.gpo.gov/fdsys/pkg/FR-2015-09-08/pdf/2015-21756.pdf.

[4]上海醫藥臨床研究中心獨立倫理委員會.上海重大疾病臨床生物樣本庫倫理管理指南[J].醫學與哲學，2014,35(3A):84-86.

〔修回日期2016-09-03〕

〔編輯吉鵬程〕

Ethical Consideration on the Researches Using Human Biological Specimen--Revision Suggestion and Enlightenment of "Common Rule" for Subject Protection in the United States

LIUHaitao1,XIONGNingning2

(1MedicalQualityAssuranceDepartmentofPfizer(China)ResearchandDevelopmentCompanyLimited,Shanghai200032,China,E-mail:heidi.liu@ymail.com; 2OfficeofClinicalEvaluationofTraditionalChineseMedicine,theAffiliatedHospitalofNanjingTraditionalChineseMedicalUniversity,Nanjing210023,China)

The use of human biological specimen has great significance to the development of biomedicine. Meanwhile, the powerful electronic data set with sophisticated analytic techniques creates challenge to the protection of private information. As for the research with human biological specimen, how to facilitate the research conduct on the basis of ethical principles is one of the key considerations when the US Department of Health and Human Service initiated the revision of Code of Federal Regulations (CFR)-the "Common Rule" for subject protection. The Notice of Proposed Rulemaking (NPRM) proposed: Respect for autonomy will be enforced by broad consent to enforce and waiver of consent intend to be rare;If the research risks only involve privacy protection, review process will be simplified under the premise of ensuring the implementation of privacy laws and other protective measures. The paper introduced the revisions related to the researches using human biological specimen in NPRM, analyzed the terms of broad consent, exemption and exclusion, and explored the elicitation to ethical review practice in China.

Research on Human Biological Specimen; Broad Consent; Exemption Review; Exclusion Review

10.12026/j.issn.1001-8565.2016.05.36

R-052

A

1001-8565(2016)05-0849-03

2016-08-03〕