胰島素樣生長因子系統與衰老的研究進展

付建芳，任東妮，王 欣，楊宏偉，梁 雁，涂艷陽（第四軍醫大學西京醫院內分泌科，陜西西安700，第四軍醫大學唐都醫院實驗外科，陜西西安7008，哈佛醫學院布列根與婦女醫院神經外科，美國波士頓05，暨南大學附屬第一醫院輸血科，廣東廣州5060）

胰島素樣生長因子系統與衰老的研究進展

付建芳1，任東妮2，王 欣3，楊宏偉3，梁 雁4，涂艷陽2（1第四軍醫大學西京醫院內分泌科，陜西西安710032，2第四軍醫大學唐都醫院實驗外科，陜西西安710038，3哈佛醫學院布列根與婦女醫院神經外科，美國波士頓02115，4暨南大學附屬第一醫院輸血科，廣東廣州510630）

胰島素樣生長因子（IGF）系統是由3個配體（胰島素、IGF-1、IGF-2），3個細胞表面結合受體（Ins R、IGF-1R、IGF-2R），以及胰島素樣生長因子結合蛋白（IGFBPs）和IGFBP蛋白酶組成.IGF系統中各因子通過與受體結合或激活細胞內多種信號級聯反應，在細胞、組織和機體的各個生命進程發揮重要作用，例如衰老、延緩衰老.探究影響衰老的分子機制一直以來都是科學家研究的重要課題.研究發現IGF-1、IGF-1R、IGFBPs在多種細胞中調節衰老和衰老相關的信號通路，而且在機體衰老相關的疾病如心腦血管疾病、骨質疏松及椎骨老化等中發揮重要作用.

胰島素樣生長因子系統；衰老；信號轉導

0 引言

衰老是機體各器官功能普遍的、逐漸降低的過程.在衰老的進程中許多生理因素發揮重要作用，其中的一個因素就是胰島素樣生長因子（Insulin-like growth factor，IGF）系統.研究發現局部抑制胰島素樣生長因子介導的信號轉導會導致無脊椎動物和脊椎動物模式生物壽命的增加，既延緩衰老［1］.通過靶向突變技術，在無脊椎動物的壽命決定基因方面的研究取得了顯著進展，已經闡明抑制胰島素/胰島素樣生長因子-1信號通路能夠顯著增加壽命［2］.在Caenorhabditis elegans的研究中［3－5］，首先發現抑制daf-2（編碼insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R）信號通路能夠增加壽命.在果蠅、酵母和哺乳動物中［6－8］，與daf-2信號通路類似的胰島素樣信號級聯反應可以通過改變IGF-1信號來增加壽命.經過科學家長期探索，已有大量研究結果表明IGF系統在細胞、組織和機體的衰老進程中發揮重要作用.

1 胰島素樣生長因子系統及功能概述

胰島素樣生長因子是一類自然生長激素，在機體的生長和發育中發揮重要作用.IGF家族是由胰島素（Insulin，Ins）和兩個與胰島素類似的因子IGF-1和IGF-2組成.這些因子通過與特定的細胞表面受體（Ins R、IGF-1R、IGF-2R）結合或激活多種細胞內信號級聯反應來調節細胞功能.受6個可以和IGFs結合的可溶的IGF結合蛋白（Insulin-like growth factor binding proteins，IGFBPs）以及IGFBP相關蛋白（IGFBP related proteins，IGFBP-rPs）調節.這些IGFBP-rPs在結構上與IGFBPs相似，但是與IGFs結合力較低.目前很多研究將IGFBP-rPs歸于IGFBPs，例如IGFBP-rP1又稱IGFBP7［9－11］.較早的研究認為IGF系統是由三個配體（Insulin、IGF-1、IGF-2）、三個受體（Ins R、IGF-1R、IGF-2R）、6個IGF結合蛋白（IGFBP1-6）組成.隨著研究的深入，目前的研究認為IGF系統，除了上述的配體和受體，還包括IGFBPs（IGFBP1-6、IGFBP-rP1-10）和IGFBP蛋白酶［11］.

1.1 IGF家族IGF家族第一個被發現的成員就是胰島素，研究表明它在葡萄糖代謝中發揮重要作用，是糖尿病的主要病因.IGF-1和IGF-2之所以稱為胰島素樣（“insulin-like”）生長因子是因為他們能夠刺激細胞和肌肉吸收葡萄糖，而且與胰島素同源性達到50%［12－13］.

循環中的IGFs通過與高親和力的IGFBPs形成復合物防止降解［14］.在組織中，IGFBPs能夠抑制IGFs與相應受體結合，因為IGFBPs與IGFs結合的親和力高于受體與IGFs結合的親和力.在某些情況下，IGFBPs作為一個儲水庫慢慢釋放IGF配體從而加強IGF在產生部位的微環境中作用量.另外，一些IGFBPs可以不依賴IGFs作用于細胞.此處要強調一點，IGFBPs不與胰島素結合，因此也不干擾胰島素與胰島素受體（Ins-Ins R）結合.

1.2 胰島素受體及IGF受體 IGF-1R和IGF-2R是組成IGF系統的主要受體，是兩個在結構和功能上完全不同的跨膜糖蛋白［15－19］.IGF-1R是由兩個相同的ɑ-亞基和兩個相同的β-亞基組成的四聚體［17－18，20］，在結構上與胰島素受體（Insulin receptor，IR）相似.IGFs和Ins可以交叉結合其他因子的受體，雖然親和能力弱于優先結合的配體［21－22］（圖1）.這些受體在功能上認為與IGF-1R相同，但是其生物意義仍然不清楚.IGF-2R是單體［18，23－25］，與IGF-1R和IR在功能上無相關性，受體細胞外區域有三個配體結合區域，一個結合IGF-2，一個結合甘露糖-6-磷酸（mannose-6-phosphate，M6P），另一個結合未激活形式的轉化生長因子（transforming growth factor-，TGF-）［26］.結合IGF-2后的復合物結合TGF-β，可以激活TGF-β［27］.IGF-2R在IGF系統中唯一的作用是捕獲循環的IGF-2，使IGF-2被水解為可溶的片段，促進其降解［28－33］.

受體后信號轉導包括胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）家族蛋白磷酸化以及磷脂酰肌醇-3（phosphatidylinositol-3，PI-3）和絲裂原激活蛋白激酶類的激活［34－35］.激活的IRSs引起細胞內Ras/Raf/Mek/Erk和PI3K信號通路激活，前者主要介導有絲分裂，而PI3K通路通過Akt介導新陳代謝和細胞生長效應（圖1）.

圖1 胰島素與相應胰島素受體結合并激活下游信號通路示意圖

1.3 IGFBPs家族IGFBPs和IGFBP蛋白酶是IGF系統的重要組成部分［11］.根據與IGFs的親和力，IGFBPs分為兩組：IGF高親和力結合蛋白（IGFBP1-6）；IGF低親和力的IGFBP相關蛋白IGFBP-rP1-10.IGFBPs通過與IGFs以及相應受體結合，調節其生物活性，在多種新陳代謝和生長增殖進程中發揮重要作用.IGFBPs分別在多種細胞的生長、分裂、分化、凋亡、衰老等過程中發揮重要作用，有些依賴IGF信號，有些則不依賴.IGFBP蛋白酶屬于蛋白酶家族，對IGFBPs具有特異性，受IGFBPs的調控，最終調節IGFs的生物活性和下游的信號轉導［14，36］.

2 IGF系統及信號轉導與細胞衰老

細胞衰老是指細胞隨時間增長或外界環境壓力下停止增長，是不可逆的細胞周期停滯，與機體的衰老密切相關.大量研究表明增加的IGF信號促進細胞分裂、生存和癌細胞發育，抑制IGF信號被認為能夠增長壽命，延緩衰老.IGF信號調節衰老的分子機制，以及是否IGF調節細胞衰老的研究目前還知之甚少.

2.1 IGF-1與衰老分子機制Tran等［37］研究發現持續IGF-1處理能夠抑制SIRT1脫乙酰酶的生物活性，使得p53乙酰化以及p53穩定性和生物活性增加，進一步導致不成熟細胞衰老.另外，SIRT1的表達或p53的抑制抑制了IGF-1誘導的不成熟細胞的衰老.結果表明p53作為一個鏈接分子介導IGF-1誘導的細胞增殖和不成熟細胞衰老，提示在細胞衰老和成熟中IGF-1-SIRT1-p53是一個可能的分子鏈接信號.

Selman等［38］監測了IRS1或IRS2（是胰島素和IGF-1信號受體的細胞內效應物）缺失的小鼠的壽命，發現雌性Irs1-/-小鼠壽命較長.此外，Irs1-/-小鼠對于一系列年齡敏感性衰老指標包括皮膚、骨骼、免疫和運動功能障礙表現出抵抗效應.

2.2 IGFBPs與衰老最近的研究發現了一個由衰老細胞分泌的分子群，被提議稱為“衰老相關分泌表型”（senescence-associated secretory phenotype，SASP）.這些分泌因子可以調節衰老反應，代表正常的鄰近細胞走向衰老的一種危險信號，能夠增強損傷細胞走向衰老.研究發現IGFBPs家族與SASP密切相關.

2.2.1 IGFBP2 在外周循環中，IGFBP2含量僅次于IGFBP3的結合蛋白［14］.IGF-1是IGFBP2合成的刺激物，而生長激素（growth hormone，GH）則是一個抑制物［39］.IGFBP2對于健康的影響的研究有些爭議.一方面研究認為低濃度血清IGFBP2與高程度的肥胖和胰島素抵抗密切相關［40］.另一方面，在老年人中，低濃度血清IGFBP2提示好的身體機能，高IGFBP2濃度則提示大的傷殘、較差的身體機能、較弱的肌肉強度和較低的骨密度，以及較小的瘦肉和脂肪量［41］.α-2-巨球蛋白（Alpha-2-macroglobulin，α2M）是唯一一個在循環中與IGFBP2結合的蛋白.最近的的研究發現α2M和IGFBP2可以形成復合物，但這種現象的生理功能還不清楚［42］.

2.2.2 IBFBP3 Kim等［43］采用cDNA微陣列技術發現在衰老的人真皮成纖維細胞IGFBP3含量增加.在衰老的人臍靜脈內皮細胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）中，IGFBP3在mRNA和蛋白水平均增高.在年輕的HUVECs中，下調IGFBP3的表達則能夠補救P53過表達誘導的生長停滯.在年輕細胞中，上調IGFBP3或持續采用IGFBP3則能夠加速細胞衰老.另外，IGFBP3在大鼠的肝臟和血清中是隨年齡增長而增加的，能量限制能夠降低IGFBP3的蛋白水平.表明IGFBP3在HUVECs細胞的衰老和體內的衰老中具有重要作用.Elzi等［44］在人乳腺癌細胞中發現IGFBP3的衰老誘導活性受組織型纖溶酶原激活物介導的蛋白水解作用抑制，而這一作用能夠被另一個衰老的分泌中介血纖維蛋白溶酶原激活物抑制因子（plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1）抵消.表明IGFBP3是PAI-1誘導的衰老的重要的下游靶點.

2.2.3 IGFBP5 Kim等［45］的另外一個研究發現敲低IGFBP5能夠引起一系列衰老相關的表型，如細胞形態、細胞增生、衰老相關的β-半乳糖苷酶（senescence-associated β-galactosidase，SA-β-gal））染色.敲低P53能夠改善在年輕細胞中上調IGFBP5誘導的的細胞早衰.另外，動脈粥樣硬化的動脈內膜斑塊在具有較強的P53陽性染色.表明通過P53依賴的通路IGFBP5在調節細胞衰老和衰老相關的血管疾病中具有重要作用.Kojima等［46］研究認為STAT3-IGFBP5軸是IL-6/gp130誘導的人纖維母細胞早衰的機制中重要部分.

2.2.4 IGFBP4和IGFBP7 Severino等［47］研究認為IGFBP4和IGFBP7在年輕的間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）中引發衰老的重要組成部分.在年輕的MSC中同時添加rIGFBP4/7能加快細胞衰老并誘發凋亡.

Wajapeyee等［48］應用全基因組RNA干擾篩選并鑒定了17個基因，這些基因是活化的BRAF原癌基因（BRAFV600E）抑制原發性黑色素細胞和黑色素瘤細胞的增殖所必須的，其中一個基因編碼一種分泌蛋白就是IFGBP7.IGFBP7在BRAFV600E介導的細胞衰老和凋亡中發揮重要作用.BRAFV600E在原代細胞的表達引起IGFBP7的合成和分泌，通過自分泌或旁分泌通路抑制然BRAF-MEK-ERK信號并誘導細胞衰老和凋亡.而Scurr等［49］的研究則認為在人生黑色素細胞和纖維母細胞中BRAF信號不能誘導IGFBP7的表達，也不能誘導IGFBP7的靶蛋白BNIP3L、SMARCB1和PEA15的表達，并且發現在22種黑色素瘤細胞系、90個黑素瘤和46個良性痣中，BRAF突變作用與IGFBP7蛋白的表達無關.此外，采用慢病毒沉默IGFBP7實驗發現BRAF誘導的生黑色素細胞和纖維母細胞衰老不依賴IGFBP7.因此認為分泌蛋白IGFBP7在BRAFV600E誘導的生黑色素細胞衰老是非必要的.文章一經發表，Wajapeyee等［50］又進行了一些數據補充，并對Scurr等的研究進行反駁，認為在黑素瘤中BRAFV600E轉錄誘導IGFBP7的表達；BRAFV600E介導的衰老中IGFBP7是必須的；含有BRAFV600E的原代黑素瘤IGFBP7的常常缺失.綜上所述，在黑素瘤中IGFBP7是一個腫瘤抑制蛋白.

3 IGF系統與組織、器官機體衰老

3.1 IGF1與心血管疾病及血管衰老心血管系統疾病包括：心臟衰竭、心肌梗賽、中風、血管性癡呆、高血壓及其并發癥、主動脈瘤、外周動脈疾病等，是引起老年人發病和死亡的重要因素.年齡相關的心臟和組織血液供應障礙是人類機體衰老重要原因［51］.血管衰老是通過氧化、炎癥、細胞衰老和表觀遺傳修飾，內皮細胞（endothelial cells，ECs）和血管平滑肌細胞功能發生改變，導致動脈粥樣硬化等疾病概率增加的過程.年齡相關的IGF-1減少與心血管系統衰老的分子、細胞和功能方面的變化密切相關.

最近的一些研究發現循環中的IGF-1與心血管疾病呈負相關性［52－55］.例如，Troncoso等［56］和Vasan等［57］研究發現老年人IGF-1水平低則會有較高的缺血性中風和充血性心力衰竭風險，而且急性心肌梗死恢復期預后較差［58］.在大多觀察性研究中，發現成人GH缺損，循環中IGF-1水平降低，增加了動脈粥樣硬化等心腦血管疾病風險［59］.Laughlin等［60］用將近10年時間對1185名患者進行監測，并推斷循環的IGF-1水平能夠預測缺血性心臟疾病.

GH/IGF-1 axis對心血管系統的影響被認為是衰老進程中微脈血管的保護和心臟保護的潛在機制.Granata等［61］的研究認為IGF-1通過具有抗炎和修復機制從而產生抗動脈粥樣硬化效應.Higashi等［62］研究報道IGF-1通過下調谷胱甘肽過氧化物酶1的表達增強內皮細胞（endothelial cells，ECs）抗氧化活性和活性.

3.2 IGF-1缺陷與骨質疏松和椎骨老化 衰老常伴隨著骨結構和功能的下降，顯著增加了老年患者骨質疏松以及骨折的風險.衰老相關的骨健康方面的改變是骨形成到骨吸收的改變的結果［63］.一些信號激素包括IGF-1、類固醇激素，對于骨健康和成骨細胞活性非常重要.在成骨細胞中敲除IGF-1R導致成年期骨體積和骨密度減少［64－65］類似的，特異性刪除肝臟中IGF-1產物導致成年期股骨長度［66］和骨密度［67］降低.雖然這些研究清楚地強調了IGF-1對正常的骨發育的重要性，但是循環的IGF-1的減少效應對于年齡相關的椎骨結構和功能上的改變仍不清楚.

有趣地是，高的IGF水平不總意味著增加的骨健康.例如早期敲除循環中IGF-1的一個重要的穩定蛋白-酸不穩定性亞單位（acid-labile subunit，ALS），能夠減少60%～75%的IGF-1水平，但是在老年雄鼠中則降低股骨皮質厚度［68］，表明早期或長期IGF-1缺失促進長骨骼老化.與此相反，最近的一項研究發現在成年期循環的IGF-1減少導致在衰老進程中股骨皮質和松質骨厚度減小［69］.因此，不同的結果表明IGF-1缺失的結果可能依賴于誘導缺失時生命的階段.最新的一項研究發現，在雄鼠中循環的IGF-1降低在任何年齡階段都不能減小椎骨骨質流失.有趣的是，在雌鼠中早期缺失IGF-1導致椎骨體積分數增加67%，而且增加相應的密度.表明IGF-1調節椎骨老化是通過一個性別特異性和時間依賴性的機制［70］.另外，大量臨床研究表明降低循環中IGF-1水平增加骨質疏松的風險［71－72］.

4 展望

IGF系統中各成員如IGF-1，IGFBPs與衰老相關的分子、信號通路、疾病有著密切的聯系.IGF-1和IGFBPs可以與衰老相關分子如p53、GH、PAI-1等作用共同介導細胞衰老.這些分子參與多種信號轉導通路，如胰島素/IGF-1信號、Ras/Raf/Mek/Erk和PI3K信號通路，mTOR信號通路等共同導致細胞或機體的衰老.目前這些研究在不同細胞、不同組織機體中還存在許多爭議，而這些衰老相關分子和通路還不完整.因此IGF系統對于衰老的影響的分子機制還不完善，有待于進一步研究.另外，IGFBPs中IGFBP2、IGFBP3、IGFBP4、IGFBP5、IGFBP7等在多種細胞中被證實具有調節細胞衰老的作用，推測，IGFBPs可能作為衰老的生物指標.

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R392.6

A

2095-6894（2016）12-01-06

2016－09－26；接受日期：2016－10－12

國家自然科學基金資助項目（81670736，81572983）；陜西省國際科技合作與交流計劃項目（2016KW－002）

付建芳.副主任醫師.Tel：029-84771305 E-mail：jianff＠fmmu.edu.cn

涂艷陽.博士，副教授，副主任醫師.Tel：029-84777469

E-mail：tu.fmmu＠gmail.com