鎮痛藥物在宮頸癌患者治療中的合理應用

劉青 黃立▲ 王硯 趙前思 左小明 何興鴻 李贊 衛曉曉

1.湖北省荊門市中醫醫院藥劑科，湖北荊門448000；2.甘肅省白銀市第一人民醫院藥劑科，甘肅白銀730900

鎮痛藥物在宮頸癌患者治療中的合理應用

劉青1黃立1▲王硯1趙前思1左小明1何興鴻1李贊1衛曉曉2

1.湖北省荊門市中醫醫院藥劑科，湖北荊門448000；2.甘肅省白銀市第一人民醫院藥劑科，甘肅白銀730900

為了探討臨床藥師在宮頸癌患者止痛治療中的作用，本課題組通過參與1例宮頸癌患者阿片類止痛藥物劑量滴定方案的制訂與調整，為患者提供個體化的藥學服務。通過干預患者的止痛藥物治療，患者疼痛得到有效控制，不良反應有效緩解，降低了藥品費用，提高了用藥依從性，從而為深入臨床直接為癌痛患者提供個體化的藥學服務，保證患者的用藥安全，提供有力保障。

癌痛藥物；規范化治療；臨床藥師；合理用藥

疼痛是宮頸癌晚期（Ⅱb或Ⅳ期）患者最常見并且最難以忍受的癥狀之一，70%～90%的癌痛患者未得到有效控制［1］。世界衛生組織確立的癌痛指南雖然已經被廣泛接受［2-3］，但是癌痛的處理遠比“癌痛三階梯治療”建議復雜得多，合理應用麻醉性鎮痛劑可以確切提高止痛療效［4］，而臨床藥師在治療過程中的參與程度對治療結果會產生怎樣的作用，本文就臨床藥師參與湖北省荊門市中醫醫院（以下簡稱“我院”）1例宮頸癌癌痛患者的治療實踐，探討臨床藥師在癌痛規范化治療中的作用。

1 病例資料

患者女，56歲，因“宮頸癌根治術后25 d”于2015年6月25日入住我院。入院前1個月患者因陰道有淡黃色液體流出、無異味，伴左下腹墜痛等不適，于2015年5月30日行宮頸癌根治術。術后第14天行順鉑85 mg+多西他賽85 mg靜脈滴注，化療1個療程?；熀笕杂懈雇?，給予鎮痛治療：鹽酸嗎啡緩釋片30 mg口服，每12小時1次，皮下注射鹽酸嗎啡注射液10mg。入院前疼痛加重1周，且進食后加重，伴惡心、嘔吐。入院查體：體溫36.3℃，脈搏78次/min，呼吸20次/min，血壓100/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），腹壁見一長約15 cm的縱行手術瘢痕。臨床診斷：宮頸癌綜合治療后晚期，多發轉移。疼痛數字評分法（Numerica1rating sca1e，NRS）評分3分。

患者為宮頸惡性腫瘤，行宮頸癌根治術及術后化療1個療程后，因腹痛給予鎮痛治療，入院前1周疼痛加重，考慮腫瘤直接侵犯壓迫局部組織，腫瘤轉移累及骨等組織所致?；颊呷朐簳rNRS評分3分，繼續口服鹽酸嗎啡緩釋片、嗎啡注射液皮下注射緩解疼痛。入院第3天患者仍有嘔吐、惡心，出現抑郁、焦慮，右后腰部突出部位周圍麻木樣痛、灼痛等，無腹脹、便秘，NRS評分4分，給予甲氧氯普胺片止吐，10 mg餐前30 min口服，3次/d；舒樂安定片1 mg口服緩解焦慮癥狀，每晚1次；給予乳果糖、莫沙必利口服預防腹脹、便秘等不良反應。調整用藥方案后患者疼痛有所緩解。入院第6天，嘔吐癥狀減輕，NRS評分4分，停用鹽酸嗎啡緩釋片，改鹽酸嗎啡注射液皮下注射10mg，每6小時1次。入院第12天，患者疼痛加重，NRS評分8分，仍伴有抑郁、焦慮，臨床藥師建議停用鹽酸嗎啡緩釋片，改鹽酸羥考酮緩釋片20 mg口服，每12小時1次，停用舒樂安定片，給予卡馬西平片0.1 g口服，3次/d；雙氯芬酸鈉緩釋膠囊50 mg口服輔助止痛，每12小時1次；昂丹司瓊注射液8 mg靜脈滴注用于止吐，1次/d。醫師采納意見，用藥1 h后患者NRS評分3分。入院第15天，患者疼痛再次加重，NRS評分8分，伴明顯的惡心、嘔吐，胸椎核磁提示有骨轉移。臨床藥師建議使用唑來膦酸緩解骨痛，醫師考慮到患者經濟原因，認為可暫時不用，再次調整止痛方案：增加鹽酸羥考酮單次劑量至40 mg，每12小時1次，1 h后NRS評分3分。入院第19天，患者凌晨1點服用鹽酸羥考酮緩釋片40 mg后1 h出現明顯腹痛、腰背部疼痛，伴惡心、嘔吐，吐出胃內容物約100mL，即時給予消旋山莨菪堿注射液10 mg皮下注射解痙治療，患者疼痛有所減輕。2 h后再次出現腹痛難忍，予鹽酸嗎啡注射液10mg皮下注射，疼痛緩解。臨床藥師詢問患者服藥情況后得知，患者未按時服用止痛藥物，囑患者按時服藥。入院第20天，患者疼痛部位及性質較前無明顯變化，NRS評分8分，臨床藥師建議再次調整止痛方案：增加鹽酸羥考酮緩釋片單次劑量至50mg口服，每12小時1次，給藥1 h后NRS評分3分。入院第23天，患者述腹部及腰部仍疼痛不適，惡心、嘔吐癥狀較前緩解，NRS評分5分，給予調整止痛方案：鹽酸羥考酮緩釋片30 mg口服，每8小時1次，1 h后NRS評分3分。入院第24天NRS評分2分，疼痛控制可。下午出現暴發性疼痛1次，給予鹽酸嗎啡片5mg即刻口服，1 h后NRS評分2分，疼痛控制可。入院第26天患者情況良好，疼痛得到控制，予出院。

2 分析與討論

2.1 臨床藥師參與阿片類藥物劑量的確定

2.1.1 患者入院時阿片類藥物劑量的確定患者入院前連續1周服用鹽酸嗎啡緩釋片，日劑量為60 mg/d，入院時NRS評分為3分，提示疼痛控制良好。根據《2010年美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）成人癌痛臨床實踐指南》（以下簡稱“NCCN指南”）以及美國食品藥品監督管理局的規定，服用口服嗎啡60 mg/d或等效劑量其他阿片類藥物持續1周或更長時間的患者為阿片類藥物耐受患者［5］，則該患者為阿片類藥物耐受患者。對于此類患者根據NCCN指南，疼痛評分降至1～3分時，可按照當前有效劑量按需給藥［5］，因此該患者繼續入院時的給藥方案是合理的。另根據癌癥的三階梯疼痛治療方案，對于伴有失眠或焦慮聯用抗焦慮藥，可加用非阿片類鎮痛藥、輔助藥物［5］，則給予舒樂安定緩解患者的焦慮狀態，對疼痛的控制有利。

2.1.2 第1次鎮痛藥物治療方案調整患者入院第6天，嘔吐癥狀減輕，鎮痛效果良好，此時NRS評分為4分，因患者入院后持續惡心、嘔吐，要求減少口服藥物的使用，故停用鹽酸嗎啡緩釋片，增加鹽酸嗎啡注射液的用藥頻次。根據NCCN指南對阿片類藥物耐受患者的疼痛處理規范，該患者的疼痛評分降至4～6分，可重復給予相同的劑量［5］，計算患者使用的阿片類藥物總量相當于口服嗎啡120 mg/d，經過換算重復相同劑量需要增加嗎啡注射液皮下注射頻次為每6小時1次。

2.1.3 第2次鎮痛藥物治療方案調整患者入院第12天疼痛加重，NRS評分8分，疼痛評分增高，根據NCCN指南對阿片類藥物耐受患者的疼痛處理規范，此時應增加劑量50%～100%［5］，故在皮下注射鹽酸嗎啡注射液10 mg，每6小時1次的情況下，應加用鹽酸嗎啡緩釋片60mg/d。臨床藥師認為，患者一直存在抑郁、焦慮的癥狀，考慮有神經病理性的疼痛，嗎啡主要作用于阿片μ受體，而羥考酮對阿片κ受體的作用更強，κ受體與內臟傷害感受性疼痛相關，因此羥考酮對內臟傷害感受性疼痛的療效優于其他阿片類藥物［6-7］。并且有文獻指出羥考酮緩釋片成分可使93.6%的患者在服藥后1 h內控制疼痛［8］，顯示出很好的鎮痛效果。因此，臨床藥師建議使用鹽酸羥考酮緩釋片替代鹽酸嗎啡緩釋片，醫師采納此次建議。根據兩者之間的換算關系，鹽酸嗎啡緩釋片：鹽酸羥考酮緩釋片=2：1，確定調整用藥方案為鹽酸嗎啡注射液10mg，每6小時1次，聯用鹽酸羥考酮緩釋片20 mg，每12小時1次。NCCN指南中指出輔助鎮痛藥可用于輔助治療骨痛、神經病理性疼痛、內臟痛，可減少阿片類藥物的全身給藥量，對于阿片類藥物耐藥的神經病理性疼痛尤為重要［5，7］。該患者為阿片類藥物耐受者，且考慮有神經病理性疼痛，因此根據NCCN指南臨床藥師建議加用輔助用藥如抗驚厥藥物卡馬西平0.1 g口服，3次/d，非甾體類抗炎藥雙氯芬酸鈉緩釋膠囊50mg口服，每12小時1次，加強對神經病理性疼痛的鎮痛作用。醫生采納意見，1 h后NRS評分3分，說明該鎮痛方案有效，24 h可按該劑量按需給藥。

2.1.4 第3次鎮痛藥物治療方案調整入院第15天患者疼痛再次加重，NRS評分8分，惡心、嘔吐明顯，胸椎核磁共振檢查提示有骨轉移，臨床藥師建議使用唑來膦酸緩解骨痛。美國臨床腫瘤協會ASCO推薦為治療惡性腫瘤骨轉移疼痛的藥物治療的一線藥物為唑來膦酸。唑來膦酸是一種特異性地作用于骨的雙膦酸化合物，是第三代膦酸鹽，它能抑制因破骨活性增加而導致的骨吸收，其對骨組織的選擇性作用依賴于其對礦化骨的高親和性，抗骨吸收活性是伊班膦酸鈉的44倍，帕米磷酸鈉的850倍，且使用劑量更小，給藥更方便，不良反應少［9］。鑒于唑來膦酸較為昂貴，醫師未采納該意見。因此再次根據NCCN指南對阿片類藥物耐受患者的疼痛處理規范調整藥物劑量，此時疼痛評分≥7分，劑量可增加50%～100%［5］，給予鹽酸羥考酮緩釋片40mg口服，每12小時1次，并給予輔助鎮痛藥物卡馬西平、雙氯芬酸鈉等，增加鎮痛效果，1 h后NRS評分3分，鎮痛有效。

2.1.5 第4次鎮痛藥物治療方案調整入院第20天患者疼痛再次加重，NRS評分升至8分，且前一天出現爆發性疼痛且超過2次。根據NCCN指南每次爆發性疼痛以日劑量的10%處理［5，10-11］，得出應給予鹽酸羥考酮緩釋片50 mg口服，每8小時1次。臨床藥師認為爆發性疼痛指阿片鎮痛治療按時給藥，甚至增加阿片緩釋片的用藥劑量，也不能控制突發性疼痛［12］，鹽酸羥考酮緩釋片單次劑量過大會加重患者的惡心、嘔吐等不良反應，且患者同時在使用卡馬西平、雙氯芬酸等藥物輔助鎮痛，可暫時給予鹽酸羥考酮緩釋片50mg口服，每12小時1次，觀察鎮痛效果后再做劑量調整。醫師采納臨床藥師意見，臨床藥師于給藥后1 h做NRS評分為3分，說明此時鹽酸羥考酮的劑量可控制患者的疼痛，無需繼續加量。

2.2 阿片類藥物不良反應的處理與監護

NCCN指南中指出，對于既往使用阿片類藥物出現惡心的患者，強烈推薦預防性使用止吐藥物［5］。該患者發病后一直存在惡心的癥狀，入院后給予甲氧氯普胺片對癥治療，但效果欠佳。NCCN指南提出如果使用甲氧氯普胺片惡心無好轉，應按時給止吐藥，考慮加用5-羥色胺拮抗劑［5］，所以建議醫師加用5-羥色胺拮抗劑昂丹司瓊，加強對阿片類藥物不良反應的對抗。便秘是長期服用阿片類藥物最常見且長期存在的不良反應［10-13］，不宜耐受［10］。阿片類藥物其他的不良反應均會隨著時間逐漸減輕，而便秘的不良反應會一直存在，其重點在于預防［14］，臨床藥師提醒醫師預防性給予止瀉藥，可顯著降低阿片類藥物導致便秘的發生率［14］，如乳果糖、麻仁丸、番瀉葉、聚乙二醇等，也可配合胃腸動力藥如多潘立酮、莫沙必利等。該患者入院時即開始預防性給予口服乳果糖、莫沙必利符合NCCN指南推薦。有文獻報道，慢性疼痛患者接受用藥教育后，疼痛評分平均降低0.5分，不良反應的發生降低50%［15］。在整個治療過程中臨床藥師與患者進行多次的溝通交流，囑患者在按時服用鎮痛藥物的同時遵照醫囑服用輔助用藥，以減少不良反應的發生，并囑咐患者維持足夠的液體攝入，多飲水，高膳食纖維飲食，身體狀況允許的情況下適當鍛煉，有效地防止和減輕了便秘的發生，患者的治療依從性有了明顯提高。可見，臨床藥師對癌痛患者及其家屬進行阿片類藥物的用藥教育可推動癌痛的有效治療［16］。

3 小結

慢性癌痛是可以控制的［4］，在癌痛的藥物治療中遵守WHO的三階梯止痛原則，可以確切提高止痛療效。強阿片類藥物止痛時，需分兩個階段：開始止痛治療時，應先選擇使用即釋型阿片類藥物，按時給藥，爭取在較短時間內控制疼痛，該階段多被稱為阿片類藥物的“短效滴定階段”；一旦疼痛控制滿意，每日所需止痛劑量相對穩定時，應及早換用控、緩釋劑型，以方便患者，該階段也稱“長效維持階段”。癌痛病因復雜，病情不斷變化，所以在選擇控、緩釋劑型時，考慮到方便患者的同時應盡量選擇作用時間相對較短的控、緩釋劑型藥物，以便及時調整止痛藥物劑量［17］。

癌性神經病理性疼痛的治療：其治療依據多源于非癌性神經痛的研究結果，各指南明確推薦治療癌性神經病理性疼痛的一線治療藥物包括：阿片類藥物、抗驚厥類藥物、抗抑郁藥物、局部止痛劑（如利多卡因貼劑、辣椒素等）。與非癌性神經痛有所區別的是，多數指南均把阿片類藥物列為癌性神經病理性疼痛的一線治療藥物，主要是考慮到癌性神經病理性疼痛程度多比非癌性神經痛重、可能同時合并其他機制的疼痛等。使用上述非阿片類藥物止痛時，同樣應逐漸調整劑量，以達到最佳止痛效果［17-19］。

數據支持強證據級別推薦［20］：當阿片類藥物治療不能完全控制癌性神經病理性疼痛時，應考慮聯合阿米替林或加巴噴丁聯合治療，雖然容易增加中樞神經系統的不良反應，但可以通過藥物的緩慢滴定來控制。

癌性爆發痛的藥物治療目前尚無明確標準，但可以根據癌痛三階梯止痛原則和NCCN指南對基礎疼痛進行規范治療后出現癌性爆發痛，則在基礎上再進行解救治療。阿片類藥物是癌性爆發痛應用最多的解救藥物，尤以口服即釋阿片制劑的使用最為普遍。雖然非阿片類藥物和輔助藥物廣泛應用于爆發痛的解救治療，但其釋放慢、起效時間長、劑量限制，臨床使用受到限制。該患者為宮頸癌綜合治療后晚期，多發轉移。入院前口服鹽酸嗎啡緩釋片疼痛控制差，入院后經過阿片類止痛藥物劑量滴定方案的制訂與調整使用鹽酸羥考酮緩釋片，又經多次爆發痛、4次滴定方案的制訂與調整，疼痛控制良好。回顧整個治療過程，發現癌痛相關知識缺乏是影響癌痛控制的重要因素之一［21］?；颊邔Π┩醇鞍⑵愭偼此帥]有足夠的認識，對疼痛治療存在顧慮，導致其治療的依從性下降，開展患者教育是提高依從性的重要手段［18］。臨床藥師在癌痛管理中最基本、最重要的職責是提供專業化的鎮痛藥建議，參與制訂個體化的鎮痛方案，發現潛在的用藥風險和避免用藥錯誤［22］。實踐表明，由臨床藥師承擔患者教育工作，有利于充分發揮藥師的專業優勢，為患者提供最佳的藥學支持；便于藥師與患者之間建立直接聯系，提高藥學干預的成功率［23］。臨床藥師要充分了解患者的病史、用藥方案、治療效果、不良反應以及依從性等情況，溝通起來才能有的放矢［24］，通過干預患者的止痛藥物治療，對不良反應的處理與監護，患者疼痛得到有效控制，不良反應有效緩解，降低了藥品費用，提高了患者用藥依從性，保證了患者的用藥安全，體現了臨床藥師在治療過程中的價值。

［1］程良道，李隆玉，張冰，等.鞘內注藥用于重度宮頸癌疼痛的臨床觀察［J］.實用臨床醫學，2001，8（5）：470-472.

［2］Stjernsward J.WHO cancer pain re1ief programme［J］. Cancer Surv，1988，7（1）：195-208.

［3］Stjernsward J，Co11eau SM，Ventafridda V.TheWor1d Hea1th Organization Cancer Pain and Pa11iative Care Program. Past，present，and future［J］.JPain Symptom Manage，1996，12（2）：65-72.

［4］賀西征，盧樂萍，尹富敏.癌痛藥物治療現狀的循癥醫學研究［J］.中國臨床康復，2002，6（16）：2446-2447.

［5］Nationa1 Comprehensive Cancer Network.NCCN Guide-1ines Version2.2011 Adu1tCancerPain［OL］.（2011-07-22）［2012-10-05］.http：//guide.med1ive.cn/guide1ine/1838.

［6］NakamuraA，HasegawaM，MinamiK，eta1.Differentia1activetion of the mopioid receptor by oxycodone and morphine in pain-re1ated brain regions in a bone cancer pain mode1［J］.British Journa1of Pharmaco1ogy，2013，168：375-388.

［7］王凱峰，潘宏銘.癌痛藥物治療的新觀念［J］.臨床藥物治療雜志，2012，10（4）：1-4.

［8］Wang YM，Liu ZW，Liu JL，et a1.Efficacy and to1erabi1ity of oxy-codone inmoderate-severe cancer re1ated pain：a meta ana1ysis of randomized contro11ed tria1s［J］.Exp Ther Med，2012，4（2）：249-254.

［9］Henneman ZJ，Nanco11as GH，Ebetino FH，et a1.Bisphosphonate bone affinity as assessed by inhibition of carbonated apatite disso1ution in vitro［J］.JBiomed Mater Res A，2008，85（4）：993-1000.

［10］Anastassopou1osK，ChowW，AckermanS，eta1.Oxycodonere-1atedside effects：impact on degree of bother，adherence， pain re1ief，sat-isfaction，and qua1ity of 1ife［J］.JOpioid Manag，2011，7（3）：203-215.

［11］于世英.從NCCN癌痛指南更新看癌痛管理新思路［N］.中國醫學論壇報，2013-05-16.

［12］CaraceniA，HanksG，Kaasa S，eta1.Useofopioid ana1gesics in the treatment of cancer pain：evidence-based recommendations from the EAPC［J］.LancetOnco1，2012，13（2）：e58-e68.

［13］林曉泉，陳倩超.癌癥患者使用阿片類止痛藥致不良反應98例統計分析及對策［J］.中國醫院藥學雜志，2009，29（24）：2143-2144.

［14］Ishihara M，Ikesue H，Matsunaga H，et a1.A mu1ti-institutiona1study ana1yzing effect of prophy1actic medication for prevention of opioid-induced gastrointestina1dysfunction［J］.C1in JPain，2012，28（5）：373-381.

［15］Bennett MI，Bagna11AM，Raine G，et a1.Educationa1 interventions by pharmacists to patients with chronic pain：systematic review and meta-ana1ysis［J］.C1inica1Journa1 of Pain，2011，27（7）：623-630.

［16］孔薇，秦侃.臨床藥師參與1例癌痛患者治療的實踐與體會［J］.安微醫藥，2015，19（4）：793-796.

［17］RobertS，Anghe1escu DL，Costantino B，eta1.Adu1t cancer pain［J］.Journa1of theNationa1ComprehensiveCancerNetwork Jnccn，2007，5（8）：726-751.

［18］Dworkin RH，O'Connor AB，Backonja M，et a1.Pharmaco1ogic management of neuropathic pain：evidence-based recommendations［J］.Pain，2007，132（3）：237-251.

［19］Austra1ian Pain Society.Evidence-based recommendations forthepharmaco1ogica1managementofneuropathicpain［S］. 2008.

［20］李小梅，李博.癌痛的阿片類藥物治療：EAPC基于循證醫學證據的推薦［J］.中國腫瘤臨床，2012，39（21）：1578-1587.

［21］楊玲.健康教育對癌癥患者疼痛的影響［J］.中國現代醫生，2010，48（5）：96.

［22］賀靜.系統化健康教育在腫瘤癌痛患者中的應用［J］.吉林醫學，2014，35（30）：6775.

［23］劉宇，邱峰，朱深銀，等.臨床藥師參與癌痛管理的實踐及作用［J］.中國藥房，2015，26（29）：4156-4157.

［24］劉斌.臨床藥師參與創建“癌痛規范化治療示范病房”的實踐與體會［J］.中國疼痛醫學雜志，2015，21（5）：395-396.

Reasonable app lication of analgesic drugs in patientsw ith cervical cancer

LIUQing1HUANG LI1▲WANG Yan1ZHAOQiansi1ZUO Xiaoming1HE Xinghong1LIZan1WEIXiaoxiao2
1.Department of Pharmacy，Jingmen Traditiona1Chinese Medicine Hospita1，Hubei Province，Jingmen 448000，China；
2.Department of Pharmacy，the First Peop1e's Hospita1of Baiyin City，Gansu Province，Baiyin 730900，China

In order to investigate the c1inica1 pharmacists in the treatment of cervica1 cancer，individua1ized pharmaceutica1care for patients been carried out in 1 case of cervica1cancer patientswith opioid ana1gesic drug dose titration so1ution design and adjusted.Through the c1inica1pharmacists by intervening in the patient's pain medication，the pain has been effective1y contro11ed，the adverse reactions have re1ieved，the drug expense has reduced，themedication comp1iance has increased.The research has provided individua1ized pharmaceutica1care，ensured the drug safety and provided a strong guarantee of cancer patients.

Ana1gesic drugs；Standardized treatment；C1inica1pharmacists；Reasonab1e administration

R979.1

A

1673-7210（2016）07（a）-0064-04

2016-04-01本文編輯：任念）

（本欄目主編：王庚）

湖北省荊門市科技引導性項目（YDKY2015021）。

▲通訊作者