聚乙二醇干擾素聯合恩替卡韋治療15例慢乙肝的療效觀察

祝娟娟 吳嫻 朱霞 劉洋 周明玉

(貴州醫科大學附屬醫院，貴州 貴陽 550004)

聚乙二醇干擾素聯合恩替卡韋治療15例慢乙肝的療效觀察

祝娟娟 吳嫻 朱霞 劉洋 周明玉

(貴州醫科大學附屬醫院，貴州 貴陽 550004)

乙型肝炎； 聯合治療

乙型肝炎是最常見的傳染病之一。聯合治療已被指南建議用于慢乙肝的治療[1]。目前乙型肝炎病毒(HBV)治療主要有干擾素和核苷類似物兩大類。干擾素不僅能抑制HBV DNA，而且可改善肝臟纖維化，現已達共識。T.T.Chang等[2]研究表明，恩替卡韋(ETV)不僅可以抑制HBV復制，還可使患者纖維化評分明顯下降，長期治療可逆轉部分患者肝硬化組織學改變。本研究選取聚乙二醇干擾素α-2a(PEG-IFN)聯合恩替卡韋治療15例慢乙肝患者，觀察到ALT、HBVDNA、E抗原血清轉換均明顯降低。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我院2011年9月至2013年9月門診及住院部HBeAg(+)慢乙肝患者45例，男25例，女20例，年齡25～38歲。所有患者診斷均符合2010版中華醫學會肝病學分會中華醫學會感染病學分會聯合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中的診斷標準[3]，并排除甲、丙、丁、戊型肝炎、免疫缺陷性疾病、自身免疫性肝病、肝癌、酒精性肝病、脂肪肝等疾病。并且入組患者滿足以下條件：(1)HBVDNA>105拷貝/mL。(2)2ULN≤ALT≤10ULN, TB<2ULN。(3)入組患者治療前均未使用任何核苷類似物和干擾素抗病毒。

1.2 方法 45例患者在簽署抗病毒治療知情同意書并了解治療過程中有可能出現不良反應的情況下隨機將患者分為三組：聚乙二醇干擾素α-2a(180 μg/肌內注射 1次/周)聯合恩替卡韋(0.5 mg，口服，1次/d)組15例(聯合治療組)、PEG-IFN(180 μg/肌內注射 1次/周)組15例、ETV(0.5 mg，口服，1次/d)組15例。

1.3 檢測方法 HBV DNA采用熒光定量PCR技術進行檢測；采用i2000系統電化學發光法對乙肝表面抗原(HBeAg)、乙肝e機體(HBeAb)進行定量檢測(上述檢測均有貴州醫科大學附屬醫院肝炎實驗室完成)；ALT采用ADVIA2400多功能生化分析儀檢測(由貴州醫科大學附屬醫院生化實驗室完成)。

1.4 觀察項目 檢測患者治療前ALT、HBeAg滴度、HBV DNA載量作為基線水平，分別記錄藥物治療后12周和24周ALT、HBeAg滴度、HBVDNA載量等指標的變化情況。

1.5 效果判斷 生化學應答：治療后ALT<40 IU/L，即為肝功能恢復正常。HBV DNA完全應答：即治療后HBV DNA< 103copies/mL。HBeAg血清轉換應答：即治療后HBeAg消失，HBeAb出現。

2 結 果

2.1 治療前各項指標基線水平 初始ALT、HBeAg滴度、HBVDNA載量經統計后差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 三組患者治療前各指標基線水平比較(±s)

2.2 治療效果 按重復測量的方法比較三組患者治療12周、24周的ALT復常率、HBVDNA轉陰率，結果發現：聯合治療組的ALT復常率、HBVDNA轉陰率低于兩單獨藥物治療組(P<0.01)，見表2。

表2 三組患者治療ALT復常率、HBV DNA轉陰率結果分析

2.3 三組抗病毒療效比較 三組患者比較發現在治療12周時，聯合治療組的ALT復常率較兩單獨藥物組明顯升高(P<0.05)；24周時差異更為顯著(P<0.01)。PEG-IFN組與ETV組之間無明顯差異； HBV DNA應答：治療12周及24周時，聯合治療組的HBV DNA應答率較兩單獨藥物治療組顯著升高，P<0.05；而兩單獨藥物組間無顯著差異；E抗原血清學應答：經聯合治療12周和24周后，HBeAg血清轉換率較兩單獨藥物組顯著提高，12周P<0.01；24周(P<0.05)，見表3。

表3 三組抗病毒療效比較[n (%)]

2.4 藥物不良反應 部分病例在最初使用干擾素后出現“流感樣癥候群”及輕度白細胞減少，給予對癥治療后可逐漸恢復。三組病例在治療過程中未見尿常規、腎功能及精神異常變化。

3 討 論

慢性乙型肝炎已成為全球最為關注的疾病之一，每年導致肝硬化、肝衰竭的發病率日益上升?？挂腋尾《緞t成為慢性乙型肝炎的治療關鍵。國內外乙肝防治指南中均指出長期抑制HBV復制，盡可能減輕肝臟炎癥是慢乙肝治療的重中之重[4]。目前國際上把PEG-IFN、ETV、替諾福韋作為一線抗病毒藥物指導臨床治療。研究發現，PEG-IFN不僅有治療時限，而且E抗原血清轉換、HBV DNA抑制和表面抗原的血清轉換均優于拉米夫定[5]。ETV是目前運用最廣的核苷類似物，能快速抑制HBV DNA，且安全性高。每日口服0.5 mg劑量的恩替卡韋，HBV DNA應答率及ALT復常率明顯優于拉米夫定，更重要的是ETV可降低肝硬化失代償、肝癌的發病風險[6]。因此，聯合兩種抗病毒藥物治療，可從生化學應答、病毒性應答、E抗原血清轉換等方面提高治療效果[7-8]。一項多中心隨機對照研究[9]發現，PEG-IFN聯合FTV可提高HBeAg和HBsAg清除率，另有報道提示：對E抗原陽性的慢乙肝患者采用FTV序貫聯合PEG-IFN可使表面抗原消失，E抗原發生血清轉換[10]。基于上述研究基礎，我們選擇PEG-IFN聯合FTV對HBeAg陽性的慢乙肝初治患者進行12周和24周的臨床觀察。結果發現：治療12周時，聯合治療組患者肝功能恢復情況、E抗原轉換率、HBV DNA載量及肝臟瞬時彈性硬度值均優于PEG-IFN組和FTV組，有統計學意義；24周時的各觀察指標更為顯著，但兩單獨治療組之間并無顯著差異。本研究通過12周和24周兩個時間節點對生化學應答達、病毒學應答、HBeAg血清轉換率及肝纖維復常率等指標進行觀察發現，24周聯合治療組的各項觀察指標均較12周有顯著提高，隨著治療時間的延長，有望獲得更大差異的療效，但是否具有更持續的病毒應答、更高的HBeAg血清轉換，甚至發生HBsAg血清轉換，有待進一步延長療程進行臨床觀察。

[1] 中華醫學會肝病學分會,中華醫學會感染病分會.慢性乙型肝炎防治指南[J].中華肝臟病雜志,2010,19(1):13-24.

[2] Chang TT, Liaw YF, Wu SS, et al. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fiborsis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B[J].Hepatology,2010,52:886-893.

[3] 中華醫學會肝病學分會中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010版)[J].臨床肝膽病雜志,2011,27(1)：113-128.

[4] Marcellin P, Bonino F, Yurdaydin C,et al. Hepatitis B surface antigen levels:association with 5-year response to peginterferon alfa-2a in hepatitis B e-antigen-negative patients[J].Hepatol Int,2013,7:88-97.

[5] Zoutendijk R, Reijnders JG, Zoulim F,et al. Virological response to entecavir is associated with a better clinical outcome in chronic hepatitis B patients with cirrhosis[J].Gut,2013,62:760-765.

[6] Masataka T, Eisuke M, Michio I,et al. Serum HBV RNA and HBeAg are useful markers for the safe discontinuation of nucleotide analogue treatments in chronic hepatitis B patients[J].J. Gastroenterol,2013,48:1188-1204.

[7] Kim SS, Cheong JY, Lee D,et al.Adefovir-based combination therapy with entecavir or lamivudine for patients with entecavir-refractory chronic hepatitis B[J]. J Med Virol,2012,84:18-25.

[8] Wei W, Qinmei W, Jialing Z, et al. A Better Antiviral Efficacy Found in Nucleos(t)ide Analog (NA) Combinations with Interferon Therapy than NA Monotherapy for HBeAg Positive Chronic Hepatitis B: A Meta-Analysis[J]. Int J Environ Res Public Health,2015,12(8):10039-10055.

[9] Sonneveld MJ, Xie Q, Zhang NP,et al.Adding peginterferon alfa-2a to entecavir increases HBsAg decline and HBeAg clearance-first results from a global randomized trial (ARES study)[J].Hepatology,2012,56:199.

[10] Guo JL, Yi QY.Sequential combination therapy with pegylated interferon leads to loss of hepatitis B surface antigen and hepatitis B e antigen (HBeAg) seroconversion in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients receiving long-term Entecavir treatment[J]. Antimicrob Agents Chemother,2015,59(7):4121-4128.

R575

B

1000-744X(2016)01-0076-02

2015-09-05)