中藥抗胃癌的現代藥理機制

王志新，鄒　璽，胡守友南京中醫藥大學，江蘇 南京 0046；江蘇省中醫院

中藥抗胃癌的現代藥理機制

王志新1，鄒璽2，胡守友2
1南京中醫藥大學，江蘇 南京 210046；2江蘇省中醫院

化療作為腫瘤的主要治療手段，雖然在近些年對于胃癌的治療做出了巨大的貢獻，但由于其毒副反應明顯，且易形成耐藥性，故而其在臨床上的應用也受到了很大的限制，而中藥的抗腫瘤優勢卻愈加明顯。本文整理、總結近幾年來中藥抗胃癌的文獻，從分子生物層面對中藥抗胃癌的機制進行綜述分析。

中藥；胃癌；影響

惡性腫瘤已經成為人類死亡的第一或第二位原因，而在我國，惡性腫瘤死亡率中胃癌排在第二位。現代治療方法以其直接、快捷的優勢成為治療腫瘤的主要手段，然而其手術和放療的局限性、局部損傷性，化療的嚴重毒副反應性卻大大削弱了現代醫學的優勢，也正因如此，中藥以其多靶點、多效應、毒副作用小的特點而受到了廣泛關注，現將近年來中藥有效成分的抗胃癌機制做一回顧和展望。

1　抑制胃癌細胞的生長與增殖

腫瘤的無限增殖性是腫瘤有別于其他疾病的一大特點，同時也是腫瘤危害的根源之一。劉忠達等［1］研究發現柳葉蠟梅提取物對人胃癌S G C-7901細胞增殖具有明顯的抑制作用。人參皂苷為中藥人參抗腫瘤的主要成分，研究發現，人參皂苷（R g1）對胃癌細胞B G C-823的抑制率可達到92.3%［2］。袁國榮［3］通過人參皂苷（R g3）聯合紫杉醇抗人胃癌B G C-823細胞裸鼠移植瘤，結果顯示聯合組胃癌移植瘤腫瘤細胞增殖指數為43.85+/-9.73，明顯低于單獨用藥組。

中藥可作用于腫瘤細胞生長的不同階段，影響細胞生長所需的D N A、R N A及蛋白質等物質的合成，或作用于細胞的能量代謝，通過阻礙細胞呼吸鏈、或破壞細胞膜來阻礙細胞生長，甚至殺死腫瘤細胞。楊瓊等［4］研究顯示丹參酮ⅡA可顯著降低人胃癌MK N-45細胞的MM P-2 m R N A及蛋白表達，以時間和劑量依賴的方式抑制人胃癌MK N-45細胞的增殖。葛小剛等［5］發現大蒜素能影響P38及C as p ase-3蛋白及基因的表達，對胃癌細胞S G C-7901生長有抑制作用。劉剛等［6］研究證明根皮素能夠促進C D T細胞的增殖，提高C D T細胞的P F P、G raB表達及活化W n t信號通路，從而增強T細胞對S G C-7901細胞的殺傷作用，抑制腫瘤生長。

腫瘤細胞產生、釋放的血管內皮生長因子（V E G F）與內皮細胞的特異性受體結合，通過一系列的信號傳遞途徑，即可引起內皮細胞的增殖、遷移和成型等，肖延風等［7］研究顯示As2O3治療后瘤細胞的V E G F表達受到抑制，砷劑治療可抑制瘤塊生長，治療組的抑瘤率可達50.85%。劉益均等［8］用氧化苦參堿作用于胃癌細胞S G C-7901可降低細胞內的V E G F m R N A轉錄和蛋白表達，進而抑制腫瘤血管生成，遏制腫瘤生長。且有人發現氧化苦參堿對人胃癌 M G C-803細胞系裸鼠移植瘤生長也有顯著的抑制作用［9］。

2　影響細胞周期與誘導細胞凋亡

細胞周期可分為有絲分裂期和間期。細胞間期根據其檢測到的細胞內D N A含量不同，又劃分為休眠期（G0），D N A合成前期（G1），D N A合成期（S），D N A合成后期（G2）。徐佳麗等［10］發現健脾化瘀方可使細胞被阻滯于G2/M期，并可顯著誘導細胞凋亡的產生。重樓復方可以抑制人胃癌細胞株MK N-45增殖及阻滯細胞于G0/G1期，并能誘導細胞凋亡［11］。健脾消癥方能夠阻滯胃癌細胞株 M G C-803周期在G2-M期，且有明顯的誘導細胞凋亡作用，凋亡率可達84.52%［12］。

細胞的主要死亡形式有壞死和凋亡。而對于腫瘤最有價值的研究即細胞凋亡，凋亡途徑包括死亡受體途徑、線粒體途徑及內質網應激途徑，內在的機制復雜。現在的研究多在蛋白或基因層面，如通過作用cas p ase家族及Bc l-2家族而誘導腫瘤細胞凋亡。馮程程等［13］研究顯示桂皮醛能下調凋亡相關基因Bc l-2、Bc l-x L、Su r v i v in，上調凋亡相關基因Ba x、Ba k；下調凋亡相關蛋白 Bc l-2、P rocas p ase-3，上調凋亡相關蛋白 Ba x，從而誘導胃癌B G C-823細胞凋亡。姜黃素作用S G C-7901細胞48小時后C as p ase-3、8、9的活性明顯增強，從而抑制人胃癌S G C-7901細胞的生長并誘導其凋亡［14］，并且它能夠降低Bc l-2 m R N A及Bc l-2蛋白表達，增加Ba x m R N A及Ba x蛋白表達，誘導胃癌細胞B G C-823凋亡，且與F O LF O X組療效優于各自單獨組，差異有統計學意義（P＜0.01）［15］。劉培民等［16］采用血清藥理學方法，用含復方阿膠漿血清對S G C-7901細胞體外培養，發現含復方阿膠漿血清可顯著降低凋亡抑制基因 Bc l-2表達，具有誘導腫瘤細胞凋亡的作用。

P i m-3是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶P i m家族中的成員，具有抑制細胞凋亡的作用，有研究顯示人參皂苷R g3不同濃度處理MK N-28細胞后，P i m-3表達和p Bad（S er112）表達均隨人參皂苷R g3濃度的增加而逐漸降低，從而誘導MK N-28細胞凋亡［17］。

3　影響細胞的侵襲轉移

腫瘤細胞的游走、黏附和侵襲能力賦予了惡性腫瘤的侵襲、轉移等生物學特點，因此對于腫瘤的侵襲、轉移的控制也是腫瘤治療的重要方面。

黏附分子是介導細胞與細胞之間或細胞與基質間相互接觸、結合的一類分子，其由細胞產生，是分布于細胞表面的糖蛋白，C D44即是腫瘤細胞的黏附分子，其高表達會促進多種腫瘤的侵襲轉移，代志軍等［18］研究證明復方苦參注射液可以抑制胃癌S G C-7901細胞生長，抑制C D44V6蛋白的表達，降低細胞黏附、侵襲與運動能力。上皮鈣黏蛋白（E-cad h er in，E-cad）也是其中之一，消痰散結方（半夏、膽南星、茯苓等）能逆轉E-cad基因的甲基化并上調E-cad m R N A，抑制胃癌裸鼠原位移植瘤的生長及轉移［19］。

腫瘤的生長和擴散與血管生成密切相關，S h a n k ar等［20］實驗表明，姜黃素可以通過抑制V E G F的表達、降低MM P-9的活性、促進血管生成抑制因子T SP的表達等多種途徑來抑制腫瘤血管生成。毛茛有效部位D1能通過抑制血管生成擬態相關基因 S e m a 4D、V E-C ad h er-in、MM P2和 I n te g r in β5的表達來抑制人胃癌細胞M G C-803細胞黏附、細胞遷移和血管生成擬態［21］。

近年來有人研究復方烏梅散能抑制人胃癌細胞株M G C-803的黏附能力，濃度從2 g/L開始，即可明顯抑制胃癌細胞的遷徙，作用24小時后的最大細胞侵襲抑制率可達76%［22］。劉包欣子等［23］研究發現常春藤皂苷元50m g/L作用胃癌 M G C-803細胞24小時后，各治療組濃度侵襲細胞數均明顯低于對照組（P＜0.01），對M G C-803細胞的侵襲抑制率可達到84%。

4　逆轉腫瘤多藥耐藥性

腫瘤多藥耐藥（M D R）是治療惡性腫瘤的一大障礙，其內在機制包括：1）腫瘤干細胞的介導；2）細胞D N A修復機制激活；3）細胞凋亡通路阻斷；4）細胞內解毒系統活化；5）表面藥泵蛋白介導；6）腫瘤微環境的影響等。其中細胞表面藥泵蛋白高表達介導的M D R以及細胞凋亡通路阻斷是目前研究較深入的機制。

針對其復雜的多藥耐藥機制，中藥則以多作用靶點為其優勢，在逆轉D MR中逐漸顯示出不可或缺的地位，如槐定堿（S RI）為中藥苦豆子的提取物，鄧皖利等［24］研究發現槐定堿干預 S G C7901/DD P細胞48小時后，能夠抑制耐藥細胞增殖，使其凋亡率增加。多藥耐藥蛋白（P-g p）是m dr l基因產物，在腫瘤多藥耐藥中起著重要作用。川芎嗪聯合班貞1號及5-氟尿嘧啶（5-F U）可上調 Ba x基因、下調Bc l-2基因表達，誘導人胃癌S G C7901/A D R細胞凋亡，從而逆轉S G C7901/A D R細胞的耐藥性［25］。

5　調節機體免疫機能

中醫認為正氣存內，邪不可干，兩虛相得，乃客其形，機體免疫功能低下是惡性腫瘤發生發展的重要因素之一，中藥的生物反應調節劑作用（BRM）能活化巨噬細胞，促使B細胞產生抗體，提高D C、LAK細胞的活性，誘導產生I N F、IL-2，調節T細胞亞群，從而抑制胃癌細胞。李晴晴等［26］用健脾益氣方胃癌術后患者，結果顯示，術后第8天，觀察組C D4+、C D4+/C D8+明顯高于對照組，說明健脾益氣中藥聯合腸內營養可以有效改善胃癌患者術后的細胞免疫功能。有研究表明黃芪甲苷可刺激樹突狀細胞的抗原提呈能力，促進T胞增殖，增強機體免疫應答，提高抗腫瘤作用［27］。現代藥理研究表明，八珍湯可以提高機體細胞及體液免疫功能和非特異性免疫功能。王宏星等［28］研究在術后常規腸內營養治療的同時，輔助應用八珍湯加減，結果顯示：術后第10天，測得腸內營養組和綜合組（腸內營養+八珍湯）TRF、GH、P A、ALB和I g A、I g G、C D4+、C D4+/C D8+均較腸外營養組提高，差異有統計學意義（P＜0.05）。且綜合組指標又較腸內營養組提高（P＜0.05）。有人研究三葉青+人參作用于荷MF C胃癌小鼠14天，可以顯著降低荷瘤鼠脾臟及外周血Tre g比例及血清中C O X-2、P G E2含量，延緩腫瘤進展，逆轉腫瘤免疫逃逸［29］。

細胞因子作為細胞免疫的主導，參與疾病的發生發展過程，如細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（T N F）、表皮生長因子（E G F）、轉化生長因子（T G F）、基質金屬蛋白酶（MM P）等。于慶生等［30］運用中藥芪黃煎劑對大鼠胃癌術后期的免疫功能調控進行研究，發現術后1周，實驗組大鼠其抗炎細胞因子（IL-2、IL-4、IL-10）的水平均高于對照組，同時降低促炎細胞因子的水平，提高機體的免疫力。

6　抑制端粒酶活性

端粒酶可以維持細胞染色體活性，使細胞具有無限增值性，因此有人認為端粒酶的活性與腫瘤的關系密切。梅村江等［31］發現As2O3能夠抑制抑制人胃癌B G C-823細胞的端粒酶活性，也有人發現欖香烯作用人胃癌S G C-7901細胞后，h T E RT表達下降，從而抑制胃癌細胞的端粒酶活性，起到抗腫瘤的目的［32］。

7　展望

中醫治療胃癌講究辨證論治，望聞問切，四診合參，理法方藥一線貫穿，基于胃癌的病因病機則多從痰、瘀、毒、虛論治［33］，而本文則整理了中藥在現代藥理及臨床的研究結果，即中藥可以通過多種途徑，多種機制來抑制胃癌生長，甚至阻礙細胞周期，誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤侵襲轉移，逆轉腫瘤耐藥，中藥還可以通過抑制端粒酶活性及提高機體免疫功能來抗胃癌。

將中醫的“治未病”思想融入胃癌的診治中，可防止疾病的發生、發展、傳變及后遺。中藥復方胃痞消能通過抑制N F-κB信號通路的異常激活，下調N F-κB p65蛋白表達，可以抑制異形細胞的增殖、侵襲、遷移，有防治胃癌前病變的作用［34］。隨著現代科學技術的發展與應用，對于中藥抗癌的現代藥理作用機制研究愈加明，研究深度和廣度也不斷拓展，近期發現中藥的抗腫瘤方向：如對胃泌素［35］、磷酸化P E A-15蛋白［36］等的研究，以及中藥在免疫治療，尤其在過繼免疫治療中的作用研究等。中藥的低毒高效以及其現代藥理研究使得中藥將在胃癌的診治中占有越來越重要的地位。

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M odern Pharm acologicalM echanism of Herbs Fighting againstGastric Cancer

WANG Zhixin1，ZOU Xi2，HU Shouyou2
1 Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210046，China；2 Jiangsu Province Hospital of TCM

Chemotherapy，as themain therapeuticmeasure of tumor，hadmadegreatcontributions to the therapy of gastric cancer in recent years，but it showed notably toxic and side effects，and easily produced drug resistance，hence，its application in clinic was severely restricted，while herbs displayed obvious anti-tumor advantages，the papers aboutherbs fighting againstgastric cancerwere collected and concluded in recentyears，and themechanism ofherbs fighting againstgastric cancerwas reviewed from molecularbiologicalaspect.

herbs；gastric cancer；the influence

R735.2

A

1004-6852（2016）04-0137-04

2015-10-08

王志新（1988—），男，碩士研究生。研究方向：腫瘤內科的中西醫結合治療。