螺內酯對收縮性心力衰竭伴輕度腎功能不全患者的有效性和安全性研究

耿　濤，戴士鵬，張建剛，徐澤升(河北省滄州市中心醫院心內二科，河北 滄州 061000)

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·論著·

螺內酯對收縮性心力衰竭伴輕度腎功能不全患者的有效性和安全性研究

耿濤，戴士鵬，張建剛，徐澤升(河北省滄州市中心醫院心內二科，河北 滄州 061000)

[摘要]目的探討螺內酯對收縮性心力衰竭伴輕度腎功能不全患者的療效和安全性。方法將入選輕度腎功能不全[腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)60~90 mL·min-1·1.73 m-2]的收縮性心力衰竭患者118例隨機分為2組：對照組58例給予常規治療；螺內酯組60例在常規治療的基礎上加用螺內酯20 mg/d。所有患者在治療前及治療后12個月行超聲心動圖檢查評估左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室質量指數(left ventricular mass index,LVMI)、左心室舒張末期容積指數(left ventricular end-diastolic volume index，LVEDVI)、左心室收縮末期容積指數(left ventricular end-systolic volume index，LVESVI)。結果2組治療前LVEF、LVMI、LVEDVI、LVESVI差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后12個月，2組LVEF較治療前明顯升高，螺內酯組高于對照組，2組LVMI、LVEDVI、LVESVI均較治療前明顯降低，螺內酯組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。2組高鉀血癥(血鉀>5.5 mmol/L)、嚴重高鉀血癥(血鉀≥6.0 mmol/L)、低鉀血癥(血鉀<3.5 mmol/L)、GFR降低>25%、乳房發育及乳房疼痛發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。2組中均無因腎功能惡化而需要透析治療的患者。結論伴輕度腎功能不全的收縮性心力衰竭患者在常規治療的基礎上應用螺內酯，可進一步改善患者的心室重構且降低低鉀血癥的發生率，在密切監測下應用是安全的。

[關鍵詞]心力衰竭,收縮性；腎功能不全；螺內酯

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.01.004

心力衰竭(heart failure,HF)進行性惡化的重要原因是激素和神經系統功能過度亢進。因此，在臨床上如何應用藥物調節腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)，減緩HF的進展，是HF治療的關鍵。RALES試驗證實，醛固酮受體拮抗劑能夠降低HF患者(心功能Ⅲ/Ⅳ級)的病死率，從而成為繼血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)和β受體阻滯劑后第3個應積極用于臨床的藥物[1]。隨著EMPHASIS-HF試驗的公布，醛固酮受體拮抗劑治療HF的范圍，進一步擴大到心功能Ⅱ級的患者[2]。盡管HF患者可從醛固酮受體拮抗劑的治療中顯著獲益，但由于臨床醫師對醛固酮受體拮抗劑所導致的不良反應(主要是高鉀血癥和腎功能惡化)的擔心，實際臨床上僅有部分適用醛固酮受體拮抗劑的患者應用了這一藥物，對存在輕度腎功能不全的收縮性HF患者醛固酮受體拮抗劑更是很少應用[3]。本研究探討醛固酮受體拮抗劑——螺內酯在收縮性HF伴輕度腎功能不全患者中應用的療效和安全性，報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2012年12月—2014年12月就診于河北省滄州市中心醫院并診斷為收縮性HF的患者118例。入選標準：①符合美國紐約心臟病學會分級Ⅱ~Ⅳ級，且左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)<40%，左心室擴大[左心室舒張末期容積指數(left ventricular end-diastolic volume index，LVEDVI)>75 mL/m2]，心臟超聲于入選前7 d內完成；②輕度腎功能不全[腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)60~90 mL·min-1·1.73 m-2]。排除標準：①急性冠狀動脈綜合征(包括急性心肌梗死、不穩定性心絞痛)；②原發性肝衰竭患者；③惡性腫瘤及其他威脅生命的疾病(HF除外)患者；④血鉀>5.0 mmol/L者；⑤先天性心臟病患者；⑥原發性瓣膜性心臟病(不是由于左心室收縮性HF造成的伴有臨床癥狀的二尖瓣或主動脈瓣反流)患者。將所有患者被隨機分為螺內酯組和對照組。對照組給予常規治療；螺內酯組在常規治療的基礎上加用螺內酯20 mg/d。2組性別、年齡、體質量、心率、腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)、血鉀、血壓、心功能分級、并發糖尿病患者等差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表12組治療前基線資料比較

Table 1Baseline data of patients in two groups before treatment

組別例數性別(例數)男女年齡(歲)體質量(kg)心率(次/min)GFR(mL·min-1·1.73m-2)血鉀(mmol/L)螺內酯組60402064.7±12.365.7±14.683.4±13.870.33±7.124.18±0.67對照組 58391962.5±13.267.5±13.984.6±14.268.73±7.454.21±0.70χ2/t0.0040.9370.6850.4651.1930.238P0.9470.3510.4940.6420.2350.812

表1　(續)

1.2研究方法①超聲心動圖：所有患者在治療前7 d內和治療后12個月常規檢測超聲心動圖。LVEF、左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)、左心室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume，LVESV)應用Simpon法在四腔心平面進行測量；左心室質量(left ventricular mass,LVM)應用Penn Cubed公式計算；根據身高和體質量計算體表面積，計算LVEDVI、左心室收縮末期容積指數(left ventricular end-systolic volume index，LVESVI)、左心室質量指數(left ventricular mass index,LVMI)。上述測量均取3個不同的心動周期并取其平均值。②治療前及治療后1周、1個月，監測血鉀、腎功能，隨后每3個月監測1次。如臨床和其他藥物的改變可能影響血鉀或腎功能，應在出現變化后72 h監測血鉀和腎功能。統計高鉀血癥(血鉀>5.5 mmol/L)和嚴重高鉀血癥(血鉀≥6.0 mmol/L)，根據血肌酐估算GFR，統計GFR增長>25%和因腎功能惡化需要透析治療的發生率。③觀察患者乳房發育和乳房疼痛發生率。

1.3統計學方法應用SPSS 13.0統計軟件包進行數據分析。計量資料比較分別采用獨立樣本t檢驗和配對t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1治療前HF藥物應用情況2組ACEI、β受體阻滯劑應用比例及劑量比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2　2組治療前心血管藥物治療情況比較

2.2治療前后心室重構指標的變化治療前LVEF、LVMI、LVEDVI、LVESVI差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后12個月，2組LVEF較治療前明顯升高，螺內酯組高于對照組，2組LVMI、LVEDVI、LVESVI均較治療前明顯降低，螺內酯組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表32組治療前后心室重構指標比較

Table 3Changes of ventricular remodeling index before and after treatment in two groups

組別例數LVEF(%)治療前治療后LVMI(g/m2)治療前治療后LVEDVI(mL/m2)治療前治療后LVESVI(mL/m2)治療前治療后螺內酯組6029.1±8.941.5±13.1*185.1±36.7125.4±26.9*120.8±34.995.7±25.6*77.5±27.850.6±18.3*對照組 5828.4±8.435.4±8.3*183.6±38.8141.2±25.8*121.4±35.3103.6±26.4*76.4±28.662.0±19.7*t0.4393.0320.2163.2570.0931.6490.2123.254P0.6610.0030.8290.0020.9260.1020.8330.002

*P<0.05與治療前比較(配對t檢驗)

2.3不良事件2組高鉀血癥(血鉀>5.5 mmol/L)、嚴重高鉀血癥(血鉀≥6.0 mmol/L)、低鉀血癥(血鉀<3.5 mmol/L)、GFR降低>25%、乳房發育及乳房疼痛發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。

各組均沒有因腎功能惡化需要透析治療的患者。

表4　2組間不良事件發生率比較

3討論

醛固酮的功能不僅能夠維持體內水、電解質平衡，還能夠促進組織膠原沉積，導致多個器官纖維化和結構重構。醛固酮的分泌分為2種途徑：①經典的RAAS途徑，主要由腎上腺皮質球狀帶合成分泌；②非RAAS系統途徑，在心血管系統獨立存在的醛固酮形成系統，其腎素mRNA在心血管局部表達。血管緊張素Ⅱ-1型受體在腎臟細胞和心血管系統中的分布不屬同一類型。Satoh等[4]研究發現，血管平滑肌細胞中存在醛固酮受體，并在血管平滑肌細和內皮細胞內找到了CYP11B2基因。

慢性收縮性HF患者的醛固酮分泌水平比正常人顯著升高。醛固酮分泌增加可在短時間內對人體起到代償作用，在一定時間內增加患者的心排出量，但醛固酮持續性增高，可引起電解質平衡紊亂和水鈉潴留，在引起左心室肥厚的同時，會促使心肌纖維化的形成[5-6]，導致患者心臟功能進行性惡化。醛固酮受體拮抗劑可阻止收縮性HF患者心室重構、血管的炎性反應、心肌纖維化、減少氧化應激，同時可以提高內皮功能[7-8]。在既往的臨床研究中，人們忽視了醛固酮在HF中的病理生理意義，只是著重于強調血管緊張素轉換酶抑制劑的應用。在HF時，隨著血管緊張素Ⅱ分泌增多，會促進醛固酮合成，此時應用ACEI類藥物，可以降低HF患者的醛固酮水平。但隨著應用ACEI類藥物時間的增長，常會出現所謂的醛固酮“逃逸”現象，即不能持續穩定的降低醛固酮水平。研究發現，即使聯合應用血管緊張素受體拮抗制和ACEI，醛固酮的產生也不能長期有效地抑制，故用糜酶旁路也不能完全解釋這種現象[9]。血清高鉀血癥和低鈉血癥也可以刺激醛固酮的分泌。其他刺激因素還包括糖皮質激素、心鈉素、促腎上腺皮質激素、兒茶酚胺、血漿高密度脂蛋白降低和抗利尿激素等。同時，HF患者常合并肝功能受損，導致醛固酮清除減少，進一步增高血漿中的醛固酮濃度。在正常人群中，肝臟可基本完全清除血漿中的醛固酮，因此在肝靜脈中極少存在。在HF患者體內，由于心排量減低，肝臟灌注降低，從而導致其清除醛固酮的功能性降低。由此可見，由于HF的病理生理機制，以及醛固酮“逃逸現象”，從而使得醛固酮受體拮抗劑在治療HF患者中具有不可替代的作用。

醛固酮受體拮抗劑可減少收縮性HF患者的住院率和病死率[10]。在臨床實踐中由于臨床醫生對螺內酯的不良反應高鉀血癥和腎功能惡化的擔心，對伴有輕度腎功能不全的HF患者很少應用醛固酮受體拮抗劑治療。本研究證實對輕度腎功能不全的收縮性HF患者，加用螺內酯治療可進一步改善患者的心室重構，且不增加不良事件的發生率。

對于收縮性HF患者，應用醛固酮受體拮抗劑可以減少其病死率的機制目前仍不十分清楚。然而醛固酮受體拮抗劑仍廣泛應用于臨床，究其原因是由于醛固酮受體拮抗劑可以改善收縮性HF患者的心室重構，提高其心臟射血分數，從而長期降低此類患者的病死率[11-12]。本研究結果顯示，2組LVEF較治療前明顯升高，螺內酯組高于對照組，2組LVEDVI、LVESVI均較治療前明顯降低，螺內酯組低于對照組。表明應用螺內酯治療并發輕度腎功能不全的收縮性HF患者，可以改善此類患者的心室重構，從而改善其預后。

在臨床中，應用醛固酮拮抗劑常見的不良反應之一是男性乳腺發育。Ezekowitz 等[13]研究顯示4%的男性患者出現了乳腺發育，如果將男性乳腺發育的范圍擴大至乳房壓痛，其發生率更高。本研究結果顯示，螺內酯組乳房發育和乳房疼痛發生率較對照組比較差異無統計學意義。因此，輕度腎功能不全的收縮性HF患者應用螺內酯治療是安全的。

醛固酮拮抗劑的另一個不良反應是高鉀血癥，呈劑量依賴性。研究顯示應用醛固酮拮抗劑更易發生高鉀血癥[10]。另有試驗證明腎功能不全是HF患者發生高鉀血癥的獨立危險因素[14]。由此可見，腎功能不全與應用螺內酯的患者出現高鉀血癥有關聯。但進一步試驗發現，GFR<60 mL·min-1·1.73 m-2是患者高鉀血癥發生的獨立危險因素，而對于輕度腎功能不全(GFR 60~90 mL·min-1·1.73 m-2)，應用醛固酮受體拮抗劑治療與高鉀血癥的發生并沒有直接相關性[15]。本研究選擇了輕度腎功能不全的患者作為研究對象(GFR 60~90 mL·min-1·1.73 m-2)，螺內酯組高鉀血癥發生率與對照組比較差異無統計學意義。本研究的樣本量較小，如增加樣本量，差異可能會顯現。但本研究2組均沒有嚴重高鉀血癥的發生，2組GFR降低>25%發生率比較差異亦無統計學意義，同時2組均沒有因腎功能惡化而行透析治療的患者。雖然高鉀血癥是醛固酮拮抗劑治療HF時所討論的主要方面，但是低鉀血癥在臨床上同樣重要。Bowling等[16]研究選擇了慢性HF患者7 788例，其中 527例出現低鉀血癥，所有患者隨訪57個月，低鉀血癥患者心血管病死率較血鉀正常者增加了65%，HF病死率增加了82%，全因病死率增加了56%。Alper等[17]研究也證實，HF患者低鉀血癥與病死率增加密切相關。本研究結果證實，螺內酯組低鉀血癥發生率與對照組比較差異無統計學意義。

綜上所述，螺內酯對收縮性HF伴輕度腎功能不全是安全、有效的。但本研究樣本量較小，且是單中心研究，尚有待于多中心、隨機、大樣本研究加以證實。相信隨著研究的進一步進展，醛固酮受體拮抗劑將會更廣泛地應用于臨床之中。

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(本文編輯：趙麗潔)

Efficacy and safety of spironolactone in systolic heart failure patients with mild renal dysfunction

GENG Tao,DAI Shi-peng,ZHANG Jian-gang,XU Ze-sheng

(Second Department of Cardiology，the Central Hospital of Cangzhou City，

Hebei Province，Cangzhou 061000,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of spironolactone in systolic heart failure patients with mild renal dysfunction.MethodsA total of 118 systolic heart failure patients with mild renal dysfunction(glomerular filtration rate[GFR] 60-90 mL·min-1·1.73 m-2) were randomly divided into two groups:control group included 58 cases,given conventional treatment;spironolactone group included 60 cases,treated with spironolactone 20 mg/d on the basis of conventional therapy.All patients were assessed with echocardiography for left ventricular ejection fraction(LVEF), left ventricular mass index(LVMI), left ventricular end diastolic volume index(LVMI) and left ventricular end systolic volume index(LVEDVI) before treatment and 12 months after treatment.ResultsBefore treatment,two groups showed no significant difference in LVEF,LVMI,LVEDVI and LVESVI(P>0.05). In 12 months after treatment,LVEF,LVMI,LVEDVI and LVESVI were ameliorated obviously in two groups(P<0.05). Compared with control group,spironolactone group was ameliorated more significantly(P<0.05). There were no significant increase in hyperkalemia(Kalemia>5.5 mmol/L) in spironolactone group(P>0.05). There were no severe hyperkalemia(Kalemia≥6.0 mmol/L) in two groups.There were significant increase in hypokalemia(Kalemia<3.5 mmol/L) in control group compared with spironolactone group(P<0.05). There were significant increase in gynecomastia or mastodynia in spironolactone group compared with control group(P<0.05). 25% increase in GFR had 2 patients in each group,there were no statistical significance in two groups(P<0.05). There were no patients in two groups requiring dialysis treatment because of worsening renal function.ConclusionSpironolactone in addition to the routine treatment for systolic heart failure patients with mild renal dysfunction can further ameliorate ventricular remodeling,decrease the incidence of hypokalemia.It was safe in rigorous monitor.

[Key words]heart failure,systolic；renal insufficiency；spironolactone

[中圖分類號]R541.6

[文獻標志碼]A

[文章編號]1007-3205(2016)01-0013-05

[作者簡介]耿濤(1983-)，男，河北滄州人，河北省滄州市中心

[收稿日期]2015-05-27；[修回日期]2015-06-10

醫院主治醫師，醫學碩士，從事心血管疾病診治研究。