纖維細胞在纖維化疾病中的作用

郭文軒，王　菲(綜述)，常　露，朱振東*(審校)

(1.西安交通大學繼續教育學院2014級臨床醫學班，陜西 西安 710049；2.河北醫科大學臨床學院圖書館，河北 石家莊 050031；3.昆明理工大學研究生學院，云南 昆明 650504;4.云南省第一人民醫院，昆明理工大學附屬醫院干部保健科，云南 昆明 650034)

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·綜述·

纖維細胞在纖維化疾病中的作用

郭文軒1，王菲2(綜述)，常露3,4，朱振東3,4*(審校)

(1.西安交通大學繼續教育學院2014級臨床醫學班，陜西 西安 710049；2.河北醫科大學臨床學院圖書館，河北 石家莊 050031；3.昆明理工大學研究生學院，云南 昆明 650504;4.云南省第一人民醫院，昆明理工大學附屬醫院干部保健科，云南 昆明 650034)

纖維化；成纖維細胞；綜述文獻doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.09.030

纖維化是組織損傷和炎癥造成的一系列反應的最終結果。病理性纖維化會導致永久性瘢痕形成，并損害器官功能。纖維化可發生在多種器官或組織中，如肝臟、腎臟、肺臟、心臟、胰腺、眼球、皮膚、關節等，是許多疾病的發病基礎。纖維細胞擁有成纖維細胞[Ⅰ型膠原蛋白(collagentypeⅠ,ColⅠ)，纖維連接蛋白和波形蛋白的表達]和造血細胞[白細胞分化抗原45(clusterofdifferentiation45,CD45),CD34,主要組織相容性復合體Ⅱ(majorhistocompatibilitycomplexⅡ,MHCⅡ)CD11b,Gr1,Ly6c,CD54,CD80,CD86,CC類趨化因子受體2(CC-chemokinereceptor2,CCR2),CCR1,CCR7和CCR5]的雙重特征，且能夠分泌促進細胞外基質沉積的生長因子。在生理條件下，纖維細胞主要定位于骨髓(包含0.1%的單核細胞)之中，發生纖維損傷后快速增殖，接著從骨髓中進入血液并遷移至受損器官或組織。在纖維化部位，受到刺激的纖維細胞會分化為成纖維細胞或肌成纖維細胞，分泌細胞外基質和膠原纖維，參與皮膚、胰腺、心臟、肺、腎和肝臟等器官纖維化的發病過程[1]。近年來，有關纖維細胞在器官或組織纖維化中的作用越發引起關注。現就相關研究綜述如下。

1　纖維細胞與肺纖維化

1.1肺纖維化肺纖維化疾病是與彌漫性實質性肺疾病相關的一種疾病。肺纖維化疾病發生的原因很多，如吸入無機粉塵而引起的病理學反應、非本質的過敏性肺泡炎或超敏性局限性肺炎、間質性肺疾病、藥物/輻射引起的肺纖維化反應等。但依舊有許多肺纖維化疾病原因、機制不明(如結節病)，需要專家、肺內科醫生、放射線學者和病理學家的共同努力[2]。

特發性肺纖維化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)是常見的彌漫性實質性肺疾病，纖維組織的快速增殖導致進行性加重的嚴重呼吸困難和高病死率。

1.2纖維細胞在肺纖維化中的作用IPF的病理特征是各種原因引起的肺泡上皮細胞損傷和非正常組織修復，進一步導致肺部正常組織結構破壞，代之以異常增生的成纖維細胞及肌成纖維細胞，即形成所謂的成纖維細胞灶，這些細胞分泌大量細胞外基質及合成膠原纖維，最終促使肺纖維化的形成。成纖維細胞灶是IPF的重要病理特征，成纖維細胞灶數量的增加是IPF進展和預后不良的重要因素。

循環纖維細胞由轉化生長因子β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)誘導遷移至肺部受損部位，分化成為肌成纖維細胞，進而促使肺部纖維化的發生。Luo等[3]的研究發現通過阻斷TGF-β信號過度傳導，可以減弱肌成纖維細胞的生成以達到抗纖維化的效果。但值得注意的是，TGF-β雖然在促纖維化方面帶來負面影響，但對其他系統功能(如恰當的免疫反應)有積極作用。在綜合考慮TGF-β的影響后，靶向作用于引起肺纖維化的細胞，發現膠原脯氨酰-4-羥化酶的過度表達是受TGF-β調控的纖維組織增殖的重要機制之一，抑制此酶似乎是阻斷IPF患者膠原過度生成和沉積的一個有前景的治療方法[4]。

2　纖維細胞與肝纖維化

2.1肝纖維化肝纖維化是許多慢性肝疾病的基礎，其誘因很多，如化學藥品(酒精性肝病和慢性藥物中毒)、代謝紊亂(非酒精性脂肪性肝炎、肝豆狀核變性和血色素沉著病)、傳染性疾病(病毒性肝炎和血吸蟲病)和自身免疫(原發性膽汁性硬化病和自身免疫性肝炎)等[5]。若沒有得到有效的控制，肝纖維化可能引起肝硬化、肝細胞癌、肝臟衰竭、門脈高壓等多種并發癥，嚴重威脅人們的健康和生命安全。

2.2纖維細胞在肝纖維化中的作用肌成纖維細胞(myofibroblasts,MFs)，在正常肝臟中是不存在的，在臨床和實驗性肝纖維化中，是細胞外基質的主要來源。肝臟肌成纖維細胞是一類異源性細胞群，主要由活化的肝星狀細胞(activatedhepaticstellatecells,aHSCs)、肝成纖維細胞(activatedportalfibroblasts,aPFs)和骨髓來源的循環纖維細胞(circulatingfibrocytes,CF)組成。其中aHSCs和aPFs對于形成肝臟常駐MFs的貢獻是已被證實的，而纖維細胞在肝纖維化的發病機制中的作用一直備受爭議：纖維細胞是作為肝臟MFs的重要來源還是主要介導慢性肝損傷反應中其與相鄰細胞之間的信號傳遞[6]。

Xu等[7]研究發現，雖然纖維細胞在由膽汁淤積或中毒引起的肝損傷并導致肝纖維化過程中，并不是ColⅠ沉積的主要來源，所占比例不如肝纖維化過程中其他產生膠原蛋白的細胞(如aHSCs或MFs多，但是在遺傳缺陷引起的肝纖維化小鼠實驗中結果卻不是這樣。在另一個由多藥耐藥基因(Mdr2-/-，Abcd4-/-小鼠)的遺傳信息導致硬化性膽管炎的膽汁淤積肝臟疾病模型中，骨髓來源的纖維細胞、肝門成纖維細胞和肝星狀細胞被證明參與了Abcd4-/-小鼠的肝纖維化。Abcd4-/-缺乏導致大量纖維細胞遷移至肝臟，這表明在這些小鼠的肝纖維化過程中纖維細胞可能占據重要比例，發揮著重要作用。

3　纖維細胞與心肌纖維化

3.1心肌纖維化心肌纖維化的特征是心肌層上細胞外基質的網狀沉積，在許多心臟病理生理條件下，造成心臟收縮和心臟舒張機能障礙。引發心肌纖維化的原因很多，高血壓或主動脈瓣狹窄引起的壓力超負荷可以造成大范圍心肌纖維化，瓣膜反流性病變引起的容量過度負荷也能引起心肌纖維化。心肌纖維化過程中有多種細胞參與，如單核細胞/巨噬細胞、淋巴細胞、肥大細胞、血管細胞和心肌細胞等，而功能活躍的肌成纖維細胞被認為是心肌纖維化過程中主要效應細胞[8]。

在缺血性心肌病、血管重建術后內皮增生和動脈粥樣硬化中發現纖維細胞是與不利的心室重塑相關的重要因子。纖維化在心臟瓣膜黏液瘤和移植血管病變中同樣很重要。

3.2纖維細胞在心肌纖維化中的作用Kong等[9]首先采用免疫組織化學方法比較了黏液瘤樣變性脫落的二尖瓣與尸體解剖得來的正常二尖瓣，發現黏液瘤樣變性的二尖瓣可同時表達波形蛋白和α平滑肌肌動蛋白(α-smoothmuscleactin,α-SMA)，并且具有活化的肌成纖維細胞的特征。此外，研究者還將黏液瘤樣變性的二尖瓣和正常心臟瓣膜上的基質細胞進行比較，發現前者上的基質細胞不僅出現數量上的增長，同時出現增生，檢測發現CD34+，細胞形狀上有多級突起，與纖維細胞一致。這些數據表明，纖維細胞在心臟瓣膜黏液瘤中發揮了重要作用，纖維細胞可能通過分化成功能活躍的肌成纖維細胞，刺激黏液瘤變性的二尖瓣上的基質細胞增殖，促使纖維化的發生。

4　纖維細胞與腎臟纖維化

4.1腎臟纖維化腎臟纖維化是指腎臟的固有細胞在創傷、免疫反應、炎癥和血液循環障礙等致病因子的作用下受損，膠原蛋白大量沉積并逐步取代正常的腎臟結構，引起小管間質纖維化和腎小球硬化，最終導致腎臟功能部分或完全喪失的過程。

各種慢性腎臟疾病走向終末期腎病的共同通路便是腎臟纖維化[10]，目前的研究暗示腎臟纖維化的機制可能與與腎小管上皮間充質轉化、慢性缺氧、血管活性物質和細胞因子的參與、炎癥細胞的浸潤等密切相關。此外也有研究顯示，纖維細胞在腎臟纖維化過程中發揮了重要作用[11]。

4.2纖維細胞在腎纖維化中的作用Reich等[12]認為有2種可能導致纖維細胞積聚在腎臟受傷組織，從而促成腎臟纖維化。一種是腎臟組織損傷導致大量白細胞匯集，包括單核細胞和T細胞，接著分化成纖維細胞；另一種是表達ColⅠ的與前者有區別的纖維細胞轉移至病變腎臟。于是進行了2項實驗，結果顯示：第一，對小鼠實行單側輸尿管梗阻后，梗阻的腎臟中纖維細胞數量迅速上升，單核細胞向纖維細胞轉化需要10d的時間，而在梗阻的腎臟中3d就發現了纖維細胞的存在；第二，用抗(纖維細胞標記物)CCR2的抗體MC-21治療的小鼠，其外周血、腎臟和脾中的單核細胞明顯耗盡，然而纖維細胞在腎臟和脾臟中的數量卻沒有減少，或者降低腎臟纖維化的程度。這些發現暗示纖維細胞作為產生膠原蛋白的細胞從外周血中遷移至腎臟，而非滲透腎臟的單核細胞轉化而成，聚集在腎臟受傷組織，促使腎臟纖維化的發生與發展。

5　纖維細胞與皮膚纖維化

5.1皮膚纖維化皮膚纖維化是指皮膚組織受到持續性損傷之后，結締組織增多，實質細胞減少，皮膚結構被破壞、功能減退的過程。許多纖維化疾病或纖維化狀態(如創傷愈合)均有肥大細胞數目及其脫顆粒增加。伴有肥大細胞數目增加的皮膚纖維化疾病有硬皮病、毒油綜合征、皮膚纖維瘤、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕等。

硬皮病包含系統性硬化癥和局限性硬皮病兩類，是一種病因不明的自身免疫性風濕性疾病，其特征是結締組織的病理性重塑。硬皮病常被認為是一種典型的纖維化疾病，但它除了具有器官纖維化的普遍病理特征——瘢痕和纖維化外，還具有血管病變和萎縮性病變的特征[13]。硬皮病最明顯的表現是皮膚的病變，但研究發現硬皮病患者的許多臟器都有可能受到影響。

5.2纖維細胞在皮膚纖維化中的作用由于纖維細胞具有促纖維化的特性，能夠刺激真皮成纖維細胞的增殖和膠原的產生，因此可以創造有利于組織纖維化發展的局部條件。成纖維細胞是硬皮病患者發生纖維化的關鍵因素。在正常個體中成纖維細胞可被周圍的細胞外基質保護而免受應激損傷，但發生結締組織疾病時，受損的成纖維細胞不再受到保護，從而導致成纖維細胞和細胞外基質連在一起。當組織受損時，成纖維細胞遷移至損傷部位，在免疫細胞和血細胞釋放的生長因子刺激下，分化成與創傷修復相關的MFs[14]。

Stawski等[15]發現在血管緊張素Ⅱ誘導的真皮纖維化小鼠模型中，真皮下的小血管和真皮上硬化的膠原蛋白中CD45/成纖維細胞特異蛋白1(fibroblast-specificprotein1,FSP1)雙陽性細胞的數量有所增加；此外，FSP1、單核細胞趨化蛋白1(monocytechemoattractantprotein-1,MCP1)和基質細胞衍生因子1(stromalcell-derivedfactor-1,SDF1)的mRNA表達顯著上升。這些結果暗示由血管緊張素Ⅱ引導的循環纖維細胞參與了真皮纖維化的發生與發展進程。

6　纖維細胞與腸纖維化

6.1腸纖維化腸纖維化是由過量細胞外基質沉積引起的，它是克羅恩病(Crohndisease,CD)并發癥中常見但很嚴重的一種。腸纖維化常常導致腸梗阻、瘺管等嚴重的并發癥，這些可能需要進行外科手術。CD的病理生理特征是在腸壁內發生持續活躍的炎癥反應，接著演變成嚴重的纖維化。超過三分之一的CD患者會發展成為腸狹窄，最終不得不接受外科手術，而70%患者術后仍會復發腸狹窄[16-17]。

6.2纖維細胞在腸纖維化中的作用骨髓來源的CF遷移外滲至腸損傷部位，分化為成纖維細胞/MFs，并參與細胞外基質的生成。這種模式下纖維細胞的遷移和分化可能促進了CD發生纖維性腸狹窄。研究發現，在誘導大鼠大腸炎1周后，CD45+ColⅠ+纖維細胞出現在結腸黏膜下層[18]。CF在受損組織處的募集是在α-SMA+MFs出現之前發生的，提示纖維細胞在結腸炎癥部位堆積，分化為MFs并促進切口愈合。在CD中纖維細胞的反應可能被擴大，從而導致細胞外基質沉積的失控和成纖維細胞/MFs的過度產生，最終促使纖維性腸狹窄的形成。

許多介導纖維細胞產生或分化的介質都與CD中纖維化過程相關。TGF-β1通過激活Smad-2/3通路促進纖維細胞分化為MFs。CXCL-12/CXCR-4可在炎癥組織募集纖維細胞，且趨化性細胞因子配體12(chemotaxiscytokineligand-12,CXCL-12)和趨化性細胞因子受體4(chemotaxiscytokinereceptor-4,CXCR-4)在發生炎癥的腸黏膜中表達上調。促纖維化因子結締組織生長因子(connectivetissuegrowthfactor,CTGF)在CD和活躍的纖維細胞中過度表達，白細胞介素4(interleukin4,IL-4)和白細胞介素13(interleukin13,IL-13)都能促進纖維細胞分化，且最新證據表明IL-13通路在CD纖維化過程中可能被激活，這些將導致細胞外基質降解的減少和膠原蛋白沉積的加重。而抗纖維化因子干擾素γ(interferon-gamma,IFN-γ)可抑制纖維細胞分化，在CD纖維化腸壁組織中表達缺失。Toll樣受體2(toll-likereceptor2,TLR-2)激動劑可抑制纖維細胞分化，TLR-2激活可有效維持結腸的緊密連接以應對壓力引起的損傷。因此，許多調節纖維細胞功能的細胞因子、趨化因子和生長因子與CD纖維化過程密切相關[19-20]。由此可以推測，通過調控這些因子可調節CD腸纖維化過程。

綜上所述，纖維細胞參與了各種器官或組織纖維化的發病過程，并發揮了重要作用。但纖維化疾病明確的發病機制和抗纖維化治療方法尚待進一步探討。目前研究較多的是通過阻斷某一信號通路的運行或者某一關鍵作用因子而阻斷纖維化的進程，而這些信號通路(如CXCL12/CXCR4和CCL21/CCR7等)和作用因子(細胞因子、趨化因子和生長因子)都在纖維細胞參與的纖維化發病過程中發揮了作用，但機制尚不明確，這也給研究纖維細胞在纖維化疾病發病機制中的確切作用帶來很多困難。但相關研究越來越多，越來越細，相信在不久的將來，纖維化疾病的發病機制必將明確，更多更有效的抗纖維化治療方法也將不斷被發現。

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(本文編輯：趙麗潔)

2015-08-07；

2015-09-02

云南省應用基礎研究面上項目(2014FB152);云南省科技廳-昆明醫科大學聯合專項(2012FB088)

郭文軒(1992-)，男，陜西西安人，西安交通大學繼續教育學院2014級臨床醫學專業本科生，從事臨床醫學基礎研究。

R364.24

A

1007-3205(2016)09-1105-04