中樞神經系統感染性疾病的腦脊液細胞學分析

張　慶，何紅彥*，馬愛蕊，邵艷新，馮建純，李軍霞

(1.河北省胸科醫院神經內科，河北 石家莊 050041；2.河北省胸科醫院臨床藥學部，河北 石家莊 050041；3.河北省胸科醫院檢驗科，河北 石家莊 050041)

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·論著·

中樞神經系統感染性疾病的腦脊液細胞學分析

張慶1，何紅彥1*，馬愛蕊1，邵艷新2，馮建純3，李軍霞1

(1.河北省胸科醫院神經內科，河北 石家莊 050041；2.河北省胸科醫院臨床藥學部，河北 石家莊 050041；3.河北省胸科醫院檢驗科，河北 石家莊 050041)

目的評價腦脊液細胞學動態監測在中樞神經系統感染性疾病鑒別診斷及療效判斷中的臨床意義。方法對117例中樞神經系統感染性疾病的腦脊液細胞學檢測結果進行回顧性分析。結果117例患者中，結核性腦膜炎70例(59.83%)，病毒性腦膜炎30例(25.64%)，化膿性腦膜炎10例(8.55%)，隱球菌性腦膜炎6例(5.13%)，腦囊蟲病1例(0.85%)。結核性腦膜炎的腦脊液細胞學改變主要以混合細胞學反應為主，隨著病情的好轉，嗜中性粒細胞逐漸減少，但持續時間較長；化膿性腦膜炎主要以嗜中性粒細胞反應為主，抗感染治療后，嗜中性粒細胞在短時間內迅速減少；病毒性腦膜炎主要以淋巴細胞反應為主；隱球菌性腦膜炎通過腦脊液細胞學檢測可直接發現隱球菌，達到病原學診斷；腦囊蟲病可見腦脊液中嗜酸性粒細胞增多，殺蟲治療后嗜酸性粒細胞逐漸減少。結論結核性腦膜炎是最常見的中樞神經系統感染性疾病；通過腦脊液細胞學的動態監測，對中樞神經系統感染性疾病的診斷及判斷預后有重要的指導作用。

中樞神經系統感染；細胞學技術；診斷, 鑒別

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.06.007

中樞神經系統感染是指各種病原微生物，如病毒、細菌、結核分枝桿菌、真菌、寄生蟲等侵犯中樞神經神經系統實質、被膜及血管等引起的急性或慢性感染性疾病，是神經系統常見的疾病之一[1]。因臨床表現缺乏特異性，而且早期獲得病原學結果比較困難，多數依靠臨床特點、頭顱影像學及腦脊液檢測等綜合診斷[2]。特別是腦脊液細胞學檢測，可通過對腦脊液中的細胞進行分類和動態觀察以及直接檢測到特異性病原體來輔助中樞神經系統感染性疾病的診斷及評價臨床治療效果，臨床應用越來越廣泛[3]。現將我院收治的中樞神經系統感染性疾病的腦脊液細胞學檢測結果進行回顧性分析，以探討其在疾病診斷、鑒別診斷及療效判斷中的臨床價值。報告如下。

1　資料與方法

1.1研究對象收集我院2013年10月—2014年10月間117例診斷為中樞神經系統感染住院患者的腦脊液細胞學資料，并進行回顧性分析。其中男性60例，女性57例，年齡17～78歲，平均(35.75±10.35)歲。

1.2診斷標準結核性腦膜炎、病毒性腦膜炎、化膿性腦膜炎及腦囊蟲病的診斷主要采用臨床診斷標準及參考人民衛生出版社第6版《神經病學》[4]，隱球菌性腦膜炎的診斷均經過病原學的確診。

2　結　　果

2.1病種構成117例中樞神經系統感染患者中，結核性腦膜炎70例(59.83%)，病毒性腦膜炎30例(25.64%)，化膿性腦膜炎10例(8.55%)，隱球菌性腦膜炎6例(5.13%)，腦囊蟲病1例(0.85%)。

2.2結核性腦膜炎70例腦脊液細胞學動態檢測結果急性期，表現為混合細胞學反應60例(85.71%)，表現為典型的嗜中性粒細胞反應7例(10.00%)，表現為以淋巴細胞反應為主的腦脊液細胞學改變3例(4.29%)；抗結核治療4周后，表現為混合細胞學反應67例(95.71%)，表現為淋巴細胞反應3例(4.29%)；治療8周后表現為淋巴細胞反應為主67例(95.71%)，表現為混合細胞學反應3例(4.29%)。

2.3病毒性腦膜炎30例腦脊液細胞學動態檢測結果急性期，表現為以淋巴細胞反應為主的腦脊液細胞學改變28例(93.33%)，表現為混合細胞學反應2例(6.67%)；治療2周后均表現為淋巴細胞反應。

2.4化膿性腦膜炎10例腦脊液細胞學動態檢測結果急性期，均表現為嗜中性粒細胞反應為主；治療2周后表現為混合細胞學反應1例(10.00%)，表現為淋巴細胞反應9例(90.00%)。

2.5隱球菌性腦膜炎6例腦脊液細胞學檢測結果急性期均表現為混合細胞學反應，同時，通過腦脊液細胞學瑞-吉姆薩染色后可直接發現隱球菌，達到病因學診斷。

2.6腦囊蟲病1例腦脊液細胞學檢測結果腦脊液細胞學可見嗜酸性粒細胞增多，比例為30.00%。

3　討　　論

中樞神經系統感染是神經系統的常見病及多發病，我國每年中樞神經系統感染的發病例數超過百萬，是嚴重威脅人類健康的感染性疾病[5]。有學者曾分別對石家莊地區診斷中樞神經系統感染的住院資料進行統計分析，發現在疾病構成比上，以病毒性腦膜炎所占的比例最大，分別為82.33%和63.8%[5-6]。本研究結果顯示，在疾病構成比上結核性腦膜炎所占的比例最大，達到59.83%，其次是病毒性腦膜炎，為25.64%。考慮與我院為結核專科醫院、收治結核病患者較多有關。因此，相關結論并不矛盾。

中樞神經系統處于相對封閉的狀態，一旦被各種病原微生物侵犯時，常引起嚴重的炎癥反應，從而引起腦脊液細胞學的改變。盡管腦膜對各種不同性質的感染呈相同反應，但在不同的感染性疾病中各期具有不同的持續時間和特點[7]。

結核性腦膜炎在發病2～3周多為滲出期改變，以混合細胞學反應為主，即在腦脊液細胞分類中既含有相當比例的嗜中性粒細胞，也含有淋巴細胞，激活淋巴細胞和單核細胞[8-9]。抗結核治療4周后進入增殖期，隨著抗結核治療的進行，病情的逐漸改善，腦脊液中的嗜中性粒細胞不斷退化及減少，但嗜中性粒細胞持續存在，仍表現為混合細胞學反應。混合細胞學反應為結核性腦膜炎最典型的細胞學改變，且持續時間較長[10-12]。抗結核治療1～2個月后進入修復期改變，嗜中性粒細胞逐漸消失，正常的小淋巴細胞和單核細胞逐漸增多，從而表現為淋巴細胞反應，進而二者的細胞比例逐漸正常化。本研究中急性期，60例(85.71%)患者表現為混合細胞學反應，治療4周時仍以混合細胞反應為主，直到8周時才轉變為以淋巴細胞反應為主。部分病例因抗結核藥物應用不當、停藥過早、激素減量過快等原因，會出現嗜中性粒細胞持續存在，往往提示預后不佳及病情反復。本研究治療8周時仍有3例呈現混合細胞反應，其中有1例逐漸發展為腦積水，有1例證實為耐藥結核，有1例在治療過程中因個人原因曾中斷過治療，3例患者均預后差，治療時間長，遺留不同程度的后遺癥。因此，通過腦脊液細胞學的動態變化，可以為臨床醫生評價患者預后及療效提供客觀依據。

化膿性腦膜炎的滲出期改變，多在發病3 d內，因毒素刺激及血管滲出等原因，腦脊液白細胞計數明顯增多，多在1 000×106/L或更高，腦脊液嗜中性粒細胞多占到白細胞計數的90%以上，呈現典型的嗜中性粒細胞反應[13]。抗感染治療3 d后，便進入增殖期改變，嗜中性粒細胞明顯減少，以單核吞噬細胞反應為主，繼續對細菌有強大的吞噬作用。抗感染治療10 d后，進入修復期改變，白細胞數逐漸接近正常，嗜中性粒細胞完全消失，以淋巴細胞反應為主。當不活躍的小淋巴細胞和單核細胞逐漸增多，且兩者的比例正常化，則提示修復完全[9]。從動態變化上看，化膿性腦膜炎的嗜中性粒細胞持續時間在10 d左右，較結核性腦膜炎要短。本研究中，所有化膿性腦膜炎患者在急性期均表現為嗜中性粒細胞反應為主，治療2周后，9例腦脊液細胞學轉化為淋巴細胞反應為主，僅有1例再次出現嗜中性粒細胞，持續表現為混合細胞學反應，考慮與患者在治療10 d后自行出院且未規律抗感染治療有關，從而造成了病情的反復及遷延，最終形成慢性化膿性腦膜炎合并腦積水。提示增殖期如果中斷治療或抗生素不足，會出現感染的暴發，再次進入滲出期或慢性期，從而使化膿性腦膜炎的腦脊液細胞學變化規律發生變化。需要強調的是，此時的腦脊液細胞學特點極易與結核性腦膜炎混淆。因此，應仔細詢問病史及治療經過，嚴密觀察病情變化，及時調整抗生素種類及劑量，并進一步明確診斷是否正確。

病毒性腦膜炎發病1～3 d，可出現嗜中性粒細胞比例一過性升高，從而呈現混合細胞學反應或嗜中性粒細胞反應。但發病3 d后，腦脊液中嗜中性細胞明顯減少，呈現淋巴細胞反應，可見淋巴細胞及激活淋巴細胞、單核細胞及激活單核細胞[9-10]。發病1周后，嗜中性粒細胞難以發現。因此，病毒性腦膜炎腦脊液中嗜中性粒細胞持續時間更短。發病2～3周進入修復期，細胞比例隨著病情的康復逐漸正常化。文獻報道，病毒性腦膜炎患者中腦脊液即使出現嗜中性粒細胞也會在短期內完全消失，故受患者就診時機和標本采集時間不同的影響，這一現象往往難以發現[14]。本研究中只有2例發現了嗜中性粒細胞一過性增高，2例患者起病突然，高熱伴意識障礙，發病當天便急診入院，入院后第2天即刻行腰椎穿刺檢查送檢腦脊液檢測，才發現了這一特殊現象。因此，多數病毒性腦膜炎患者是以淋巴細胞反應為主的。

隱球菌性腦膜炎是最常見的中樞神經系統真菌感染，多見于免疫功能低下的患者，因其臨床表現復雜多樣，腦脊液常規檢查和頭顱影像學檢查缺乏特異性，傳統的墨汁染色首次涂片發現隱球菌的陽性率較低，只有66%，極易漏診或誤診[15]。通過腦脊液細胞學常規的瑞-吉姆薩染色，可直接觀察到隱球菌，陽性率達95.8%[16]，從而達到病因學診斷標準。本研究6例隱球菌性腦膜炎患者，有2例首次腰椎穿刺墨汁染色陰性，但細胞學瑞-吉姆薩染色均發現隱球菌，從而得到及時治療。抗真菌治療有效時，腦脊液中隱球菌的數目可逐漸減少，并可見隱球菌吞噬細胞，提示治療有效。

腦囊蟲病是我國寄生蟲感染中最常見的類型，以北方農村多見，近年來，因國家對肉類食品衛生食品檢疫的加強，衛生條件的改善，人們生活水平的提高，發病率明顯降低。腦囊蟲病患者因腦脊液受到抗原的刺激，可見到激活的淋巴細胞，同時可見到一定比例的嗜酸性粒細胞，多在4%～10%，有些可達到60%以上[3]。嗜酸性粒細胞的出現對機體控制

變態反應及殺死蟲體有重要的作用。本研究只有1例腦囊蟲病患者，其腦脊液細胞學特點是發現30.00%嗜酸性粒細胞，給予殺蟲治療后，可見嗜酸性粒細胞逐漸減少。

總之，腦脊液細胞學檢測在中樞神經系統感染性疾病的診斷、鑒別診斷及療效判定上具有非常重要的意義，但同時也有一定的局限性。一些疾病在腦脊液細胞學的表現上有重疊，在一定程度上影響了診斷的特異性。另外，腦脊液細胞學結果易受就診時間長短及個體免疫功能的影響。因此，診斷時應綜合考慮以上因素，仔細詢問病史及診治經過，同時注意動態監測，從而彌補該項檢查的局限性。

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(本文編輯：趙麗潔)

Cerebrospinal fluid cytology analysis of infectious diseases of the central nervous system

ZHANG Qing1, HE Hong-yan1*, MA Ai-rui1,SHAO Yan-xin2, FENG Jian-chun3, LI Jun-xia1

(1.Department of Neurology, the Chest Hospital of Hebei Province, Shijiazhuang 050041,China;2.Department of Clinical Pharmacy, the Chest Hospital of Hebei Province, Shijiazhuang 050041, China;3.Department of Clinical Laboratory, the Chest Hospital of Hebei Province, Shijiazhuang 050041, China)

ObjectiveTo evaluate the clinical significance of dynamic monitoring of cerebrospinal fluid cytology in the differential diagnosis and therapeutic effect of central nervous system infectious diseases. MethodsThe results of the cerebrospinal fluid cytology in 117 cases of infectious diseases of central nervous system were analyzed retrospectively. ResultsAmong the 117 patients, tuberculous meningitis(TBM) was found in 70 cases(59.83%), viral meningitis(encephalitis) was found in 30 cases(25.64%), purulent meningitis(PM) was found in 10 cases(8.55%), cryptococcal meningitis(CM) was found in 6 cases(5.13%), and cerebral cysticercosis was found in 1 case(0.85%). The cases in TBM group showed a mixed-cell response in cerebrospinal fluid.With the improvement of the condition, neutrophils was gradually decreased, but the duration was longer. Purulent meningitis was mainly dominated by neutrophils. After anti-infection treatment, neutrophils declined sharply in a short period of time. Viral meningitis were mainly in lymphocyte reaction. Cryptococcus neoformans could be directly found in cryptococcal meningitis by cerebrospinal fluid cytology,which can achieve the etiological diagnosis. Eosinophile cells were increased in cerebrospinal fluid in patients with cerebral cysticercosis. Eosinophilia was decreased gradually after insecticide treatment. ConclusionTBM was the most common infectious disease of central nervous system in our hospital. The dynamic monitoring of cerebrospinal fluid cytology had an important role on the diagnosis and guiding the prognosis in patients with infectious diseases of central nervous system.

central nervous system infections; cytological techniques; diagnosis, differential

2016-03-03；

2016-03-29

河北省科學技術研究與發展計劃(152777198)；河北省醫學科學研究重點課題(ZD20140425)

張慶(1969-)，男，河北石家莊人，河北省胸科醫院副主任醫師，醫學碩士，從事神經內科疾病診治研究。

。E-mail:hehongyan2004@sina.com

R515.2

A

1007-3205(2016)06-0644-04